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BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS
Una compressa rivestita con film contiene: 10 mg di benazepril cloridrato e 12,5 mg di idroclorotiazide
Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 139,5 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film
BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS si presenta in forma di compresse rivestite con film, ovali, di colore rosa con un diametro 11 x 5,5 mm e tacca su entrambi i lati e marchio "BH”.
Ipertensione essenziale, nel caso sia indicato un trattamento con un preparato combinato
La combinazione fissa BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS non é indicata per iniziare la terapia oppure per titolare il dosaggio, bensì per sostituire la combinazione libera di 10 mg di benazepril cloridrato e 12,5 mg di idroclorotiazide per la terapia di mantenimento.
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Di regola il trattamento dell’ipertensione deve essere iniziato con una dose bassa del singolo principio attivo da incrementare lentamente.
La combinazione fissa BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS contenente 10 mg di benazepril cloridrato e 12,5 mg di idroclorotiazide deve essere usata solo dopo precedente trattamento con benazepril cloridrato e idroclorotiazide somministrati singolarmente, se le dosi di mantenimento dei singoli principi attivi corrispondono a quelle della combinazione fissa e quindi si è potuta ottenere una normalizzazione della pressione sanguigna.
In caso di mancata risposta alla terapia non bisogna aumentare il dosaggio di questo farmaco combinato. In questo caso si deve continuare il trattamento, ad esempio somministrando i singoli componenti in un rapporto posologico adatto.
Data la possibilità che si verifichi un eccessivo calo pressorio in seguito all’aumento del dosaggio di benazepril cloridrato - soprattutto in pazienti con deplezione idrosalina (causata ad es. da vomito/diarrea, una precedente terapia con diuretici), oppure grave ipertensione - è necessario che questi pazienti siano monitorati per almeno 6 ore.
È opportuno correggere qualsiasi deplezione idrosalina prima di iniziare il trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.
La dose deve essere adattata alle esigenze del singolo paziente.
La dose abituale in pazienti per i quali è indicata la terapia di associazione è pari a una compressa rivestita con film di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS al giorno.
Se questa combinazione non comporta un adeguato abbassamento della pressione arteriosa è possibile la somministrazione giornaliera di due compresse rivestite con film di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS dopo graduale incremento del dosaggio dei singoli componenti benazepril cloridrato e idroclorotiazide.
In casi isolati di ipertensione refrattaria al trattamento potrebbe essere giustificato considerare la somministrazione di due compresse rivestite con film di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS due volte al giorno, al mattino ed alla sera.
Gli incrementi dei singoli dosaggi devono avvenire ad intervalli di non meno di 3 o 4 settimane.
Posologia in pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina 30-60 ml/min oppure concentrazione sierica della creatinina >1,2 <1,8 mg/dl) e nei pazienti anziani (con più di 65 anni)
In questi pazienti è richiesta particolare attenzione (titolazione dei singoli componenti).
Modo e durata della somministrazione
BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS può essere assunto indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera indicata deve essere assunta al mattino con molto liquido.
Le compresse rivestite con film non devono essere suddivise.
La durata del trattamento è decisa dal medico curante.
BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS non deve essere usato in caso di:
- ipersensibilità al benazepril cloridrato, ai tiazidici o ai sulfonamidi (tenere presente la possibilità di reazioni incrociate) o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- anamnesi di edema angioneurotico o di altri tipi di angioedema (ad es. causato da una precedente terapia con ACE-inibitori)
- grave danno renale (creatinina sierica oltre 1,8 mg/dl oppure clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)
- dialisi
- stenosi dell’arteria renale (bilaterale o di un singolo rene)
- trapianto renale
- stenosi delle valvole aortica o mitrale emodinamicamente rilevante o cardiomiopatia ipertrofica
- insufficienza cardiaca non compensata
- iperaldosteronismo primario
- disturbo epatico primario o insufficienza epatica
- squilibrio elettrolitico clinicamente rilevante (ipercalcemia, iposodiemia, ipopotassiemia)
- bambini
- gravidanza
- allattamento
Durante il trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS bisogna evitare l’impiego, per dialisi o emofiltrazione, di membrane ad alto flusso costituite da copolimero di acrilonitrile e sodio-2-metallilsolfonato (ad es AN69).
In caso di dialisi o emofiltrazione di emergenza è quindi necessario passare ad una terapia alternativa per il trattamento dell’ipertensione o dell’insufficienza cardiaca - che non sia un ACE-inibitore - oppure occorre usare un’altro tipo di membrana per dialisi.
Durante l’LDL (lipoproteina a bassa densità) - aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi pericolose per la vita in caso di utilizzo concomitante di un ACE-inibitore.
Durante il trattamento di desensibilizzazione dal veleno di insetti (ad es dalle punture di api e vespe) in pazienti trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore è possibile l’insorgenza di reazioni anafilattiche (ad es calo pressorio, dispnea, vomito, reazioni cutanee allergiche) che talvolta possono essere pericolose per la vita.
Se la LDL-aferesi o il trattamento desensibilizzante dal veleno di insetti sono necessari, l’ACE-inibitore deve essere temporaneamente sostituito con altri farmaci per il trattamento dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, tenendo sotto controllo costante i parametri clinici e di laboratorio rilevanti, in caso di:
- proteinuria clinicamente rilevante (più di 1 g/die)
- compromissione della reazione immunitaria o collagenopatia (ad es. lupus eritematoso, sclerodermia)
- concomitante trattamento sistemico con farmaci che sopprimono la risposta immunitaria (ad es corticosteroidi, agenti citostatici, antimetaboliti), allopurinolo, procainamide o litio
- gotta
- ipovolemia
- sclerosi cerebrale
- sclerosi coronarica
- diabete mellito manifesto o latente
- ridotta funzionalità epatica
La funzione renale deve essere controllata prima di far uso di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS
Soprattutto all’inizio del trattamento BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS deve essere usato sotto attento monitoraggio della pressione arteriosa e/o dei tipici parametri di laboratorio nei pazienti:
- con deplezione idrosalina
- con compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica fino a 1,8 mg/dl oppure clearance della creatinina 30-60 ml/min)
- con grave ipertensione
- con più di 65 anni.
Differenze etniche
Come con altri ACE-inibitori ed antagonisti dell’Angiotensina II, il benazepril cloridrato sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera che nei pazienti non di razza nera, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.
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Le seguenti interazioni tra BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS o altri ACE-inibitori o idroclorotiazide sono state descritte in seguito all’uso concomitante di:
Sale: indebolimento dell’efficacia antiipertensiva di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.
Antiipertensivi, nitrati, vasodilatatori, barbiturici, fenotiazine, antidepressivi triciclici: aumento dell’effetto antiipertensivo di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.
Analgesici, antiinfiammatori (ed es acido acetilsalicilico, indometacina): possibile indebolimento dell’efficacia antiipertensiva e diuretica di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS. Soprattutto in caso di ipovolemia è possibile l’insorgenza di un’insufficienza renale acuta.
Salicilati ad alte dosi: l’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico sul SNC dei salicilati.
Potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, amiloride, triamterene) ed altri farmaci che tendono ad aumentare le concentrazioni sieriche di potassio (ad es. eparina): l’ACE-inibitore contenuto nel farmaco causa un’esacerbazione dell’aumento delle concentrazioni di potassio sierico.
Farmaci influenzati da alterazioni del potassio sierico
Si raccomanda il regolare monitoraggio del potassio sierico e dell’ECG quando BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS 20 mg/25 mg viene impiegato contemporaneamente a farmaci i cui parametri farmacocinetici e farmacodinamici vengono influenzati da alterazioni del potassio sierico (ad es glicosidi digitalici, farmaci antiaritmici) o ad altri farmaci, come i seguenti (inclusi alcuni antiaritmici), che inducono torsioni di punta e dove l’ipokaliemia è un fattore predisponente.
Farmaci antiarritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
Farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v., alofantrina, chetanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.)
Farmaci simpatomimetici (per es. noradrenalina, adrenalina)
L’effetto può essere ridotto.
Tetracicline
La somministrazione contemporanea di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio d’innalzamento dei livelli di urea, indotto da tetraciclina. Questa interazione probabilmente non riguarda la doxiciclina.
Litio: aumento delle concentrazioni sieriche di litio (monitorare regolarmente!).
Alcool: potenziamento dell’ipotensione ortostatica e dell’effetto dell’alcool.
Glicosidi digitalici: ipopotassiemia e/o ipomagnesiemia possono determinare un potenziamento degli effetti terapeutici e di quelli collaterali dei glicosidi digitalici.
Antidiabetici orali (per es sulfoniluree/biguanidi), insulina: l’idroclorotiazide riduce l’effetto mentre il benazepril cloroidrato potenzia l’effetto ipoglicemico.
Diuretici kaliuretici (ad es. furosemide), glucocorticoidi, ACTH, carbenoxolone, amfotericina B, penicillina G, salicilati o in caso di abuso di lassativi: l’idroclorotiazide causa un aumento delle perdite di potassio e/o magnesio.
Allopurinolo, agenti citostatici, immunosoppressori, corticoidi sistemici, procainamide: riduzione della conta dei leucociti nel sangue, leucopenia.
Agenti citostatici (ad es ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato): l’idroclorotiazide determina un aumento della tossicità midollare ossea (in particolare granulocitopenia).
Ipnotici, narcotici, anestetici: aumentato calo pressorio (l’anestesista deve essere informato del trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS).
Colestiramina o colestipolo: diminuito assorbimento di idroclorotiazide.
Miorilassanti curarici: l’idroclorotiazide potenzia e prolunga l’effetto miorilassante (l’anestesista deve essere informato del trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS).
Metildopa: casi isolati di emolisi a causa della formazione di anticorpi contro il principio attivo idroclorotiazide.
Allopurinolo o amantadina: aumento delle reazioni di ipersensibilità o del rischio di effetti avversi.
Farmaci uricosurici: l’idroclorotiazide ne attenua l’effetto.
Diazossido: potenziamento dell’effetto iperglicemico.
Vitamina D, sali di calcio: aumento del calcio sierico.
Ciclosporina: possibile aumento del rischio di iperuricemia.
Farmaci anticolinergici (ad es atropina, biperidene): aumento della biodisponibilità dell’idroclorotiazide.
Gravidanza
Non vi è esperienza nell’impiego di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS in donne in gravidanza.
BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Quando si pianifica una gravidanza o la stessa è confermata occorre passare ad una terapia alternativa non appena possibile.
L’esposizione limitata al primo trimestre di gravidanza può essere associata all’aumento del rischio di malformazioni congenite a carico del sistema cardiovascolare e del sistema nervoso centrale.
È noto che una prolungata esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità umana (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella chiusura della fontanella) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia (vedere anche paragrafo 5.3).
L’idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico ed il flusso ematico utero-placentare. Può essere inoltre associato a trombocitopenia neonatale, ipoglicemia reattiva e ipopotassiemia.
Nel caso in cui si sia verificata un’esposizione a BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS a partire dal secondo trimestre di gravidanza è consigliabile un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati devono essere tenuti sotto attento controllo per individuare segni di ipertensione, oliguria e iperpotassiemia/ipopotassiemia.
Allattamento
Il benazepril, i suoi metaboliti e l’idroclorotiazide vengono escreti nel latte materno. A causa della possibile insorgenza di gravi reazioni avverse nell’infante allattato al seno BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS 10 mg/12,5 mg è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Se la terapia è necessaria si deve sospendere l’allattamento.
Il trattamento con questo farmaco richiede un regolare monitoraggio medico. A causa delle diverse reazioni al farmaco è possibile che i riflessi vengano alterati in modo tale da compromettere la capacità di guidare o di operare su macchinari oppure di lavorare in condizioni non sicure. Questo vale in particolar modo all’inizio del trattamento, quando la dose è aumentata e quando si modifica la terapia, oltre che in associazione all’alcool.
La valutazione degli effetti collaterali si basa sui seguenti dati di frequenza:
| Molto comune | ≥10% |
| Comune | ≥1% - <10% |
| Non comune | ≥0,1 - <1% |
| Raro | ≥0,01 - <0,1% |
| Molto raro | <0,01% (incluse le segnalazioni isolate) |
I seguenti effetti collaterali sono stati osservati durante il trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS o con altri ACE-inibitori o con idroclorotiazide.
Patologie cardiache e vascolari
Frequentemente, soprattutto all’inizio del trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS ed anche in pazienti con deplezione idrosalina (ad es. in seguito ad episodi di vomito, diarrea, pretrattamento con un diuretico), grave ipertensione ed anche in fase di incremento della dose di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS si può verificare un eccessivo abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione, ortostasi) con sintomi come capogiri, senso di debolezza, disturbi alla vista ed, in casi meno frequenti, perdita di coscienza (sincope).
In seguito al trattamento con idroclorotiazide possono spesso manifestarsi alterazioni elettrocardiografiche ed aritmie cardiache come conseguenza dell’ipopotassiemia.
I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati in casi isolati per gli ACE-Inibitori in associazione con un potenziamento del calo pressorio: tachicardia, palpitazioni, aritmie cardiache, angina pectoris, infarto del miocardio, TIA, accidente cerebrovascolare.
Patologie renali e urinarie
Frequentemente è possibile l’insorgenza o il peggioramento di disfunzione renale, in casi isolati è stata segnalata insufficienza renale acuta.
Occasionalmente è stata osservata proteinuria, talvolta accompagnata da un peggioramento della funzione renale.
Durante il trattamento con idroclorotiazide sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale non-batterica con conseguente insufficienza renale acuta.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Sono state segnalate frequentemente tosse secca, occasionalmente dispnea, sinusite, rinite ed in casi isolati broncospasmo, glossite e secchezza delle fauci.
In casi isolati è stato osservato edema polmonare ad insorgenza improvvisa con sintomi di shock. Si presume che possa verificarsi una reazione allergica all’idroclorotiazide.
In casi isolati si è verificato edema angioneurotico indotto da ACE-inibitori con coinvolgimento di laringe, gola e/o lingua (vedere paragrafo 4.9 Sovradosaggio).
Patologie gastrointestinali ed epatobiliari
Sono stato segnalati frequentemente nausea, sintomi epigastrici e disturbi al sistema digerente e occasionalmente casi di vomito, diarrea, stipsi, perdita di appetito, pancreatite e - particolarmente in caso di colelitiasi pre-esistente - colecisti acuta.
Durante il trattamento con ACE-inibitori, è stata occasionalmente osservata una sindrome che si manifesta inizialmente con ittero colestatico per progredire fino alla necrosi epatica (talvolta con esito fatale). L’associazione non è nota. Sono stati descritti casi isolati di disfunzione epatica, epatite e (sub)ileo durante il trattamento con ACE-Inibitori.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sono state segnalate frequentemente reazioni cutanee allergiche come rash, prurito, vampate, occasionalmente orticaria, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson e Lupus eritematoso cutaneo come pure necrolisi epidermale tossica (casi isolati in corso di trattamento con idroclorotiazide) o edema angioneurotico con coinvolgimento di labbra, viso e/o estremità. L’incidenza di edema angioneurotico è maggiore nei pazienti di razza nera di origina africana piuttosto che nei pazienti non di razza nera. In casi isolati sono stati segnalate gravi reazioni cutanee come eritema multiforme.
Le alterazioni cutanee possono essere accompagnate da febbre, mialgia, artralgia/artrite, vasculite, eosinofilia, leucocitosi e/o titoli ANA elevati e un aumento della VES. Durante il trattamento con ACE-Inibitori sono stati osservati casi isolati di reazioni anafilattoidi, alterazioni cutanee psoriasiformi, fotosensibilitä, diaforesi, alopecia, onicolisi ed esacerbazione della sindrome di Raynaud.
Dopo somministrazione di alte dosi di idroclorotiazide è occasionalmente possibile l’insorgenza di trombosi ed embolia a causa di concentrazioni ematiche - soprattutto in pazienti anziani o in presenza di disturbi venosi.
In corso di trattamento con idroclorotiazide è occasionalmente possibile una riduzione del liquido lacrimale.
Patologie del sistema nervoso
Sono state segnalate frequentemente cefalea, stanchezza, sonnolenza, debolezza, apatia e occasionalmente depressione, sensazione di testa leggera, nervosismo, impotenza, parestesie, disturbi dell’equilibrio, confusione, alterazioni dell’umore, stati di ansia, tinnito, visione offuscata e alterazioni del senso del gusto oppure perdita transitoria del senso del gusto.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Sono stati segnalati occasionalmente spasmi muscolari, debolezza dei muscoli scheletrici, mialgia - a causa dell’ipopotassiemia - paresi.
Esami diagnostici
Sono state osservate frequentemente riduzioni delle concentrazioni di emoglobina, ematocrito e della conta leucocitaria o piastrinica.
Sono state segnalate occasionalmente anemia (inclusa anemia aplastica), trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, eosinofilia ed in casi isolati agranulocitosi o pancitopenia, soprattutto in pazienti con compromissione della funzione renale, collagenopatie o trattati contemporaneamente con allopurinolo, procainamide o con certi farmaci che sopprimono la risposta immunitaria.
In casi isolati sono state segnalate emolisi/anemia emolitica anche in associazione con carenza di G-6-PDH, sebbene non sia stato possibile dimostrare una relazione causale con l`ACE-inibitore.
L’idroclorotiazide può occasionalmente causare ipopotassiemia, ipocloremia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, glicosuria e alcalosi metabolica. Sono stati osservati aumenti di glucosio, colesterolo, trigliceridi, acido urico e amilasi sierica.
É comunemente possibile un aumento delle concentrazioni sieriche di urea, creatinina e potassio e la diminuzione delle concentrazione di sodio in siero, soprattutto in pazienti con disfunzione renale.
È stato osservato un aumento del potassio sierico nei pazienti con diabete mellito.
Si può osservare aumento dell’eliminazione delle proteine nell’urina.
In casi isolati può verificarsi aumento della bilirubina e delle concentrazioni degli enzimi epatici.
Attenzione
I parametri di laboratorio sopra indicati devono essere monitorati regolarmente prima e durante il trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS. In particolare all’inizio del trattamento e nei gruppi ad elevato rischio (pazienti con alterazioni della funzionalità renale, pazienti affetti da malattie del collagene, anziani), in trattamento con farmaci immunosoppressori, citostatici o con allopurinolo, procainamide, glicosidi cardiaci, glucocorticoidi o lassativi, sono raccomandati controlli, a brevi intervalli, degli elettroliti sierici, della creatininemia, della glicemia e del quadro ematico.
Se si manifesta ittero oppure gli enzimi epatici aumentano considerevolmente, è necessario interrompere il trattamento con ACE-Inibitori ed i pazienti devono essere tenuti sotto controllo medico.
Se si sospetta una grave reazione cutanea occorre contattare immediatamente il medico curante e sospendere, se necessario, il trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS.
Se durante il trattamento con BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS dovessero insorgere sintomi quali febbre, ingrossamento dei linfonodi e/o mal di gola, deve essere controllato immediatamente il quadro leucocitario.
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Sintomi del sovradosaggio
A seconda della gravità del sovradosaggio possono manifestarsi i seguenti sintomi: diuresi persistente, alterazioni del bilancio elettrolitico, grave ipotensione, obnubilamento della coscienza (che può progredire fino al coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale, ileo paralitico.
Gestione terapeutica del sovradosaggio
In caso di edema angioneurotico con rischio per la vita che coinvolge lingua, glottide e/o faringe, si raccomanda di adottare il seguente trattamento di emergenza: Immediata somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 mg di adrenalina oppure somministrazione endovenosa lenta di 0,1 mg di adrenalina (attenersi alle istruzioni per la diluizione!) con ECG e monitoraggio della pressione arteriosa e successiva somministrazione di un glucocorticoide sistemico.
Si consiglia inoltre la somministrazione endovenosa di antiistaminici e di antagonisti dei recettori H2.
Oltre all’uso di adrenalina si prenda in considerazione la somministrazione di un inattivatore C1 se sussiste una nota carenza dello stesso.
In caso di sovradosaggio o avvelenamento le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dal tempo di somministrazione come dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Oltre ad adottare le misure generali per l’eliminazione del benazepril cloridrato e dell’idroclorotiazide (per es. lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e di sodio solfato entro 30 minuti dall’assunzione di BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS), bisogna monitorare e correggere i parametri vitali in condizioni di terapia intensiva.
L’idroclorotiazide ed il benazepril cloridrato non sono dializzabili in modo clinicamente rilevante.
In caso di ipotensione, si provveda innanzi tutto ad integrare sali e liquidi. Se la pressione non sale si somministrino catecolamine per via endovenosa. Si prenda anche in considerazione la somministrazione di angiotensina II.
Per trattare una bradicardia refrattaria dovrebbe essere utilizzato un pacemaker.
Si tengano strettamente sotto controllo l’acqua, gli elettroliti e l’equilibrio acido-base, la glicemia e le sostanze escrete dai reni. In caso di ipopotassiemia, è necessaria una sostituzione di potassio.
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitore e diuretico
Codice ATC: C09BA07
Meccanismo di azione
Benazepril cloridrato
Il benazepril cloridrato viene idrolizzato nel fegato in benazeprilato, un inibitore dell’enzima che converte l’angiotensina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II.
Un’inibizione dell’ACE provoca una riduzione nella formazione della sostanza vasocostrittrice angiotensina II nei tessuti e nel plasma che conduce ad una ridotta secrezione di aldosterone e quindi ad un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. La soppressione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica.
Poiché l’ACE metabolizza anche la bradichinina, un peptide vasoattivo, l’inibizione dell’ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche un’attivazione delle prostaglandine). È possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell’effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori e che sia responsabile di alcuni effetti collaterali.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è una benzotiadizina. I tiazidici agiscono direttamente sui reni aumentando l’escrezione di cloruro di sodio e dell’acqua corrispondente.
Il principale sito d’azione con rilevanza clinica è la prima parte del tubulo distale. Qui essi inibiscono il co-trasporto NaCl elettricamente neutro nella membrana luminale. L’escrezione di potassio e magnesio viene aumentata, quella del calcio diminuita. L’idroclorotiazide causa una lieve escrezione di bicarbonato e l’escrezione di cloruro eccede quella del sodio.
Durante il trattamento con idroclorotiazide può svilupparsi un’acidosi metabolica. L’idroclorotiazide viene escreto attivamente nel tubulo prossimale. L’effetto diuretico rimane intatto in presenza di acidosi metabolica o di alcalosi metabolica.
Come possibile meccanismo dell’azione antiipertensiva dell’idroclorotiazide sono stati considerati un’alterazione dell’equilibrio del sodio, una riduzione dell’acqua extracellulare e del volume di plasma, una variazione della resistenza dei vasi sanguigni renali ed una ridotta risposta a noradrenalina ed angiotensina II.
Effetti farmacodinamici
BENAZEPRIL e IDROCLOROTIAZIDE ACTAVIS esplica un effetto sia antiipertensivo che diuretico.
Il benazepril cloridrato e l’idroclorotiazide vengono usati da soli o in associazione per il trattamento dell’ipertensione. Gli effetti antiipertensivi dei due componenti sono approssimativamente additivi, il benazepril cloridrato può ridurre la perdita di potassio indotta dall’idroclorotiazide.
Benazepril cloridrato
In pazienti con ipertensione il benazepril cloridrato causa un abbassamento della pressione arteriosa, sia in posizione sdraiata che in piedi, senza alcun aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nell’ambito di studi emodinamici il benazepril cloridrato ha causato una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma non si sono verificate modificazioni clinicamente rilevanti nel flusso plasmatico renale o nella velocità di filtrazione glomerulare.
Nella maggioranza dei pazienti, dopo somministrazione orale di benazepril cloridrato, l’inizio dell’azione antiipertensiva avviene dopo 1 ora ca. e la massima riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta entro 2‑4 ore.
Il massimo effetto antiipertensivo dopo somministrazione di una dose di benazepril cloridrato era solitamente evidente dopo 3-4 settimane.
Somministrando la dose giornaliera consigliata l’effetto antiipertensivo si mantiene anche durante il trattamento a lungo termine. La sospensione improvvisa di benazepril cloridrato non determina un rapido ed eccessivo aumento della pressione sanguigna (ipertensione da rimbalzo).
Idroclorotiazide
L’escrezione idro-elettrolitica indotta dall’idroclorotiazide si instaura dopo 2 ore, raggiunge il suo massimo effetto dopo 3-6 ore e si mantiene per 6-12 ore.
L’effetto antiipertensivo si manifesta solo dopo 3-4 giorni e si mantiene fino a 1 settimana dopo la conclusione del trattamento.
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Benazepril cloridrato
Il benazepril cloridrato è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ed il picco di concentrazione plasmatica del farmaco immodificato viene raggiunto dopo 0,5 ore. Il quantitativo assorbito - determinato per mezzo dell’escrezione urinaria di benazepril cloridrato e dei suoi metaboliti - è equivalente almeno al 37% della dose somministrata. La concomitante assunzione di cibo rallenta l’assorbimento di benazepril cloridrato ma non influisce in alcun modo sulla quantità di farmaco assorbita. Il benazepril cloridrato può essere assunto indipendentemente dai pasti. Vi è una rapida biotrasformazione nel metabolita farmacologicamente attivo benazeprilato, che raggiunge la sua massima concentrazione in plasma dopo 1,5 ore. L’AUC del benazeprilato è 10 volte superiore a quella del benazepril cloridrato. Dopo una singola dose orale di benazepril cloridrato, la cinetica plasmatica è caratterizzata da una rapida eliminazione della sostanza immodificata (completa dopo 4 ore) e dall’eliminazione bifasica del metabolita benazeprilato. La fase terminale di eliminazione del benazeprilato dopo 24 ore probabilmente riflette lo stretto legame del preparato all’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). La cinetica non si modifica durante somministrazione ripetuta di dosi (5-20 mg/die). Non si sono osservati fenomeni di accumulo significativi durante la terapia a lungo termine dopo somministrazione di una dose giornaliera. L’emivita effettiva del benazeprilato, necessaria per l’ottenimento delle concentrazioni dello stato stazionario della sostanza attiva nel plasma, è di 10-11 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 2-3 giorni. Dopo somministrazione orale di benazepril cloridrato solo tracce di farmaco immodificato vengono escrete con le urine mentre il 20% ca. della dose viene escreta come benazeprilato. Altri due metaboliti sono coniugati acilglicuronici del benazepril cloridrato e del benazeprilato. A dosi comprese tra 5 e 20 mg l’AUC e il picco di concentrazione plasmatica del benazepril cloridrato e del benazeprilato sono pressocchè proporzionali al livello della dose somministrata. Gli studi hanno dimostrato che dopo somministrazione di dosi comprese tra 2 e 80 mg si sono verificate modificazioni minime ma significative di questa proporzionalità posologica. Ciò può essere imputabile alla saturazione del legame del benazeprilato con l’enzima di conversione dell’angiotensina. Il benazepril cloridrato ed il benazeprilato sono legati alle proteine plasmatiche fino a circa 95%. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, lo stato stazionario determinato attraverso le concentrazioni plasmatiche di benazeprilato mostra una correlazione con l’entità della dose giornaliera. Non si verifica una differenza sostanziale nella cinetica del benazepril cloridrato e del benazeprilato negli anziani e nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min) e nei pazienti con sindrome nefrosica. In questi pazienti non è necessario un aggiustamento posologico. La cinetica del benazeprilato è sostanzialmente influenzata in caso compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) con eliminazione più lenta ed accumulo relativamente significativo, che rendono necessaria una riduzione della dose. Benazepril cloridrato e benazeprilato sono eliminati dal plasma anche in pazienti con insufficienza renale terminale, con cinetica simile a quella osservata in pazienti con grave insufficienza renale.
Il benazeprilato non è dializzabile in quantità clinicamente significative. La disponibilità del benazepril cloridrato non è influenzata dai seguenti farmaci somministrati contemporaneamente: idroclorotiazide, furosemide, clortalidone, digossina, propranololo, atenololo, nifedipina, naprossene o cimetidina. D’altro canto la somministrazione contemporanea di benazepril cloridrato non modifica sostanzialmente la biodisponibilità di questi farmaci (la cinetica della cimetidina non è stata studiata).
Idroclorotiazide
Il 60-75% dell’idroclorotiazide viene assorbito dopo somministrazione orale.
Le massime concentrazioni plasmatiche dell’idroclorotiazide pari a 70 ng/ml si ottengono dopo 1,5-4 ore dalla somministrazione orale di 12,5 mg di idroclorotiazide, le concentrazioni pari a 142 ng/ml dopo 2-5 ore dalla somministrazione orale di 25 mg di idroclorotiazide e le concentrazioni pari a 260 ng/ml 2-4 ore dalla somministrazione orale di 50 mg di idroclorotiazide. Il legame dell’idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è pari a 65%; il volume di distribuzione relativo corrisponde a 0,5-1,1 l/kg.
L’idroclorotiazide viene escreto per via renale quasi completamente immodificato (più del 95%); dopo una singola dose orale 50-70% della dose viene escreta nelle 24 ore e dopo soli 60 minuti se ne riscontra delle quantità nelle urine.
L’emivita di eliminazione è di 6-8 ore.
In caso di insufficienza renale l’escrezione si riduce e l’emivita si prolunga. La clearance renale dell’idroclorotiazide mostra quindi di essere in stretta correlazione con la clearance della creatinina.
In caso di cirrosi epatica non sono state riscontrate modificazioni significative nella farmacocinetica dell’idroclorotiazide.
Biodisponibilità
La biodisponibilità assoluta del benazeprilato dopo somministrazione orale di benazepril cloridrato è pari a circa 28%.
La biodisponibilità dell’idroclorotiazide è pari a circa 60% dopo somministrazione orale.
La biodisponibilità del benazeprilato e dell’idroclortiazide non viene influenzata dalla somministrazione concomitante di benazepril cloridrato e idroclorotiazide.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli umani sulla base degli studi convenzionali di farmacologia generale, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico. Non sono stati condotti studi relativamente alla tossicità riproduttiva con la combinazione benazepril e idroclorotiazide. Studi condotti sugli animali con ognuno dei due composti hanno evidenzianto embriotossicità (benazepril) ma non teratogenicità in tre specie (benazepril, idroclorotiazide) Altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina hanno mostrato indurre effetti indesiderati sulla fase più tardiva dello sviluppo fetale, che determinano morte fetale e difetti congeniti, con maggior interessamento delle ossa del cranio. Sono stati anche riportati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Queste anomalie dello sviluppo si pensa possano essere in parte dovute all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte dovuti all’ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno nella placenta fetale e apporto di ossigeno/nutrienti al feto.
Negli animali l’idroclorotiazide oltrepassa la placenta.
Nucleo della compressa:
- lattosio monoidrato
- amido pregelatinizzato
- croscarmellosio sodico
- olio di ricino idrogenato
Rivestimento della compressa:
- ipromellosio
- titanio diossido (E171)
- macrogol 8000
- talco
- ossido di ferro rosso (E172)
Non pertinente.
2 anni.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Confezioni blister Al/Al
Contenitore in PP con tappo in LDPE
10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 e 100 compresse rivestite con film
Nessuna istruzione particolare.
Actavis Group PTC ehf - Reykjavíkurvegur 76-78 - 220 Hafnarfjörður (Islanda)
AIC n. 038255333/M
Determinazione N. 1079 del 26/03/2009 - Supplemento della GU n. 47 del 10/04/2009
Aprile 2009