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BICALUTAMIDE CRINOS
1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di bicalutamide.
Eccipiente: 1 compressa contiene 60 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film biconvesse, arrotondate, di colore bianco.
Carcinoma della prostata in stadio avanzato
Trattamento del carcinoma della prostata in stadio avanzato in associazione a terapia con analoghi dell’ormone di liberazione dell'ormone luteinizzante (LHRH) oppure a castrazione chirurgica (dose giornaliera 50 mg di bicalutamide).
Carcinoma della prostata localmente avanzato
La bicalutamide (alla dose giornaliera di 150 mg) è indicata sia da sola sia come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato in cui il rischio di progressione della malattia è alto (vedere paragrafo 5.1).
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Adulti di sesso maschile, compresi gli anziani
Carcinoma della prostata in stadio avanzato
Una compressa da 50 mg una volta al giorno.
Via di somministrazione: per via orale. Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.
Il trattamento con bicalutamide deve essere iniziato almeno 3 giorni prima di avviare il trattamento con un analogo LHRH oppure contemporaneamente alla castrazione chirurgica.
Carcinoma della prostata localmente avanzato
Tre compresse da 50 mg (150 mg) una volta al giorno.
Via di somministrazione: per via orale. Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.
Devono essere presi 150 mg di bicalutamide continuativamente per almeno 2 anni oppure fino alla comparsa di segni di progressione della malattia.
Bambini ed adolescenti
La bicalutamide non è indicata nei bambini e negli adolescenti.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio. Non vi è esperienza con l’uso di bicalutamide nei pazienti la cui funzione renale è gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica
Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve. Si potrebbe verificare un aumentato accumulo di farmaco nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.4).
- Donne
- Bambini
- Ipersensibilità alla bicalutamide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
- Anamnesi di tossicità epatica associate all’assunzione di bicalutamide.
La somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride e bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Il trattamento deve essere avviato sotto la diretta supervisione di uno specialista e in seguito i pazienti devono essere regolarmente monitorati.
La bicalutamide viene metabolizzata nel fegato. I dati clinici indicano che la sua eliminazione può risultare rallentata nei soggetti con insufficienza epatica grave; si potrebbe pertanto verificare un aumentato accumulo di farmaco. La somministrazione di bicalutamide nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave deve pertanto avvenire con cautela.
In seguito all'uso di bicalutamide sono stati raramente osservati gravi danni epatici (vedere paragrafo 4.8). In caso di alterazioni gravi la terapia con bicalutamide deve essere interrotta.
Al fine di individuare possibili alterazioni epatiche bisogna garantire controlli periodici della funzionalità epatica. Ci si attende che la maggior parte delle alterazioni si manifesti entro i primi 6 mesi della terapia a base di bicalutamide.
Poiché non vi è esperienza con l’uso di bicalutamide nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), il farmaco deve essere somministrato a questi pazienti solo con cautela.
Nei pazienti cardiopatici è raccomandato un controllo periodico della funzionalità cardiaca.
Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Non sono state dimostrate interazioni farmacologiche o farmacocinetiche tra bicalutamide e analoghi LHRH.
Negli studi in vitro è stato dimostrato che l’enantiomero R della bicalutamide è un inibitore del CYP3A4 ed ha minori effetti inibitori sull’ attività di CYP2C9, 2C19 e 2D6.
Sebbene gli studi in vitro abbiano indicato la possibilità che la bicalutamide inibisca il citocromo 3A4, una serie di studi clinici dimostrano che l’entità di questa inibizione non è probabilmente clinicamente significativa per la maggior parte dei farmaci che vengono metabolizzati dal citocromo P450.
Invece, per i farmaci con un indice terapeutico ristretto metabolizzati nel fegato, l’inibizione del CYP3A4 ad opera della bicalutamide potrebbe essere rilevante. Di conseguenza l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato.
È necessaria cautela durante la somministrazione concomitante di bicalutamide e composti come la ciclosporina e i bloccanti dei canali del calcio. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di questi farmaci soprattutto se l'effetto farmacologico viene potenziato o se si sviluppano effetti indesiderati. Per quanto riguarda la ciclosporina si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e delle condizioni cliniche all'inizio o al termine della terapia con bicalutamide.
È necessaria cautela quando la bicalutamide viene somministrata a pazienti che ricevono farmaci che inibiscono i processi di ossidazione nel fegato, ad es. cimetidina e ketoconazolo. Ne può conseguire un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide e teoricamente un potenziamento degli effetti indesiderati.
Negli studi in vitro è stato dimostrato che la bicalutamide è in grado di spostare il warfarin, anticoagulante cumarinico, dal legame con le proteine. Pertanto, qualora il trattamento con bicalutamide venga iniziato in pazienti che stanno già assumendo anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di controllare attentamente il tempo di protrombina.
La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e non deve essere somministrata a donne in stato di gravidanza oppure a madri che allattano.
Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari. Si tenga tuttavia presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano questi sintomi devono essere prudenti.
Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), sconosciuto (non si possono valutare in base ai dati disponibili).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea
Raro: vomito
Patologie renali e urinarie
Non comune: ematuria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito, pelle secca
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: vampate di calore³, astenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità, incluso edema angioneurotico e orticaria
Patologie epatobiliari
Comune: alterazioni epatiche (innalzamento dei livelli di transaminasi, bilirubinemia, epatomegalia, colestasi ed ittero)¹
Raro: grave compromissione epatica, insufficienza epatica ²
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: tensione mammaria³, ginecomastia³
Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione
¹ Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e per lo più transitorie, risolvendosi o migliorando nel corso del trattamento o dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.4).
² Insufficienza epatica si è manifestata molto raramente in pazienti trattati con bicalutamide, non è stata tuttavia stabilita in modo certo una relazione causale. Si eseguano periodicamente test di funzionalità epatica (vedere anche paragrafo 4.4).
³ Può essere ridotta in caso di castrazione concomitante.
Nell’ambito di studi clinici sono state inoltre riportate le seguenti esperienze negative durante il trattamento con bicalutamide con/senza un analogo LHRH:
Patologie cardiache
Molto raro: insufficienza cardiaca, angina, disturbi della conduzione, tra cui prolungamenti degli intervalli PR e QT, aritmie e alterazioni aspecifiche dell’ECG
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia
Molto raro: trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiri, sonnolenza
Non comune: insonnia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi
Non comune: secchezza delle fauci, disturbi gastrointestinali, dispepsia, flatulenza
Patologie renali e urinarie
Non comune: nicturia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, eruzione maculopapulosa, sudorazione, irsutismo, alopecia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: diabete mellito, aumento di peso corporeo
Non comune: anoressia, iperglicemia, perdita di peso
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: edema (viso, estremità, tronco), dolori generalizzati, dolore alle pelvi, brividi
Non comune: dolore addominale, dolore al torace, cefalea, dolore alla schiena, dolore al collo
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: diminuzione della libido, disfunzione erettile, impotenza
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Poiché la bicalutamide appartiene ai composti anilidi, sussiste il rischio teorico che si sviluppi metaemoglobinemia. In seguito a sovradosaggio negli animali è stata osservata metaemoglobinemia. È quindi possibile che un paziente con un’intossicazione acuta diventi cianotico. Non c’è antidoto, e il trattamento deve essere sintomatico.
La dialisi non è utile poiché la bicalutamide è altamente legata alle proteine e non viene recuperata immodificata nelle urine. Sono indicate misure di supporto generali, incluso il monitoraggio frequente dei segni vitali del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali e farmaci correlati, antiandrogeni
Codice ATC: L02BB03.
La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, specifico per i recettori degli androgeni, privo di altra attività endocrina.
Esso induce la regressione dei tumori prostatici bloccando l’attività androgena a livello recettoriale. Clinicamente l’interruzione della bicalutamide può determinare in alcuni pazienti una sindrome da sospensione.
La bicalutamide è un racemo, la cui attività antiandrogena è quasi esclusivamente dovuta all'enantiomero (R).
La bicalutamide 150 mg è stata studiata come trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 or NX, M0) o localmente avanzato (T1–T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico in un’analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali la bicalutamide è stata somministrata come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia (principalmente esterna). A 7,4 anni di follow up mediano, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo hanno mostrato una progressione obiettiva della malattia.
Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.
Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow up mediano di 7,4 anni con il 22,9% di mortalità (HR = 0,99; IC 95% 0,91-1,09). Tuttavia sono stati evidenziati miglioramenti in analisi esplorative per sottogruppi.
I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito:
Tabella 1: Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
| Popolazione analizzata | Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo | Tasso di rischio (IC 95%) |
| Vigile attesa | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (da 0,49 a 0,73) |
| Radioterapia | 66/161 (41,0) | 86/144 (59,7) | 0,56 (da 0,40 a 0,78) |
| Prostatectomia radicale | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (da 0,61 a 0,91) |
Tabella 2: Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
| Popolazione analizzata | Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo | Tasso di rischio (IC 95%) |
| Vigile attesa | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (da 0,66 a 1,01) |
| Radioterapia | 49/161 (30,4) | 61/144 (42,4) | 0,65 (da 0,44 a 0,95) |
| Prostatectomia radicale | 137/870 (15,7) | 122/849 (14,4) | 1,09 (da 0,85 a 1,39) |
Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non vi è stata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR = 1,16; IC 95% 0,99-1,37). In base a ciò il profilo rischio-beneficio per l’uso della bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.
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La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c'è evidenza di alcun effetto, clinicamente rilevante, del cibo sulla biodisponibilità.
L'enantiomero (S) viene rapidamente eliminato rispetto all'enantiomero (R); quest'ultimo ha un'emivita plasmatica di eliminazione di circa 1 settimana.
In seguito alla somministrazione a lungo termine di bicalutamide, le concentrazioni plasmatiche massime dell'enantiomero (R) sono circa 10 volte rispetto ai livelli misurati dopo la somministrazione di una dose singola di 50 mg di bicalutamide.
Uno schema posologico di 50 mg bicalutamide/die determinerà una concentrazione dell'enantiomero (R) allo stato stazionario di 9 μg/ml e, conseguentemente alla sua lunga emivita, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo circa 1 mese di terapia.
I parametri farmacocinetici dell'enantiomero (R) non sono influenzati dall'età, dall'insufficienza renale o dall'insufficienza epatica lieve o moderata. Nei soggetti con insufficienza epatica grave è stato riscontrato che l'enantiomero (R) viene eliminato più lentamente dal plasma.
La bicalutamide è altamente legata alle proteine plasmatiche (racemo 96%, enantiomero (R) > 99,6%) e viene quasi completamente metabolizzato (mediante ossidazione e glicuronicazione). I suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare circa in ugual misura.
In uno studio clinico, la concentrazione media dell’enantiomero (R) nel liquido seminale di uomini in trattamento con bicalutamide (150 mg/die) era 4,9 μg/mL. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasmessa alla donna durante il rapporto sessuale è bassa (circa 0,3 μg/kg). Ciò si colloca al di sotto della soglia oltre la quale sono possibili alterazioni nella progenie degli animali da laboratorio.
La bicalutamide è un antagonista dei recettori per gli androgeni negli animali da laboratorio e nell’uomo.
La principale azione farmacologica secondaria è l’induzione nel fegato delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450. Non è stata osservata induzione enzimatica nell’uomo. Le alterazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente correlate all’azione farmacologica primaria e secondaria della bicalutamide. Queste comprendono l’involuzione dei tessuti androgeno-dipendenti; adenomi follicolari alla tiroide, iperplasie epatiche e alle cellule di Leydig come pure neoplasie o cancro; disordini della differenziazione sessuale nella progenie maschile; compromissione reversibile della fertilità nei maschi. Gli studi di genotossicità non hanno rilevato alcun potenziale mutageno della bicalutamide. Tutti gli eventi avversi osservati nell’ambito degli studi animali non vengono considerati rilevanti ai fini del trattamento di pazienti con carcinoma della prostata in stadio avanzato.
Nucleo:
Lattosio monoidrato
Sodio carbossimetilamido (Tipo A)
Povidone K30
Magnesio stearato
Rivestimento:
Titanio diossido (E171)
Ipromellosa
Macrogol 400
Non pertinente.
60 mesi
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 o 100 compresse in blister (PVC/alluminio o PVC/PVDC/alluminio)
Nessuna precauzione particolare.
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 7 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399073/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 14 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399085/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 15 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399097/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 28 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399010/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 30 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399022/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399109/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 56 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399111/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 60 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399123/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 84 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399135/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 90 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399147/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 100 cpr (blister PVC/Al) AIC n. 038399034/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 7 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399150/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 14 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399162/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 15 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399174/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 28 cpr (blister PVC/PVDC//Al) AIC n. 038399046/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 30 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399059/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 50 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399186/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 56 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399198/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 60 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399200/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 84 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399212/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 90 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399224/M
Bicalutamide Crinos 50 mg compresse rivestite con film, 100 cpr (blister PVC/PVDC/Al) AIC n. 038399061/M
7 Agosto 2008
Luglio 2008