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BICALUTAMIDE MYLAN GENERICS ITALIA 150 mg
Una compressa contiene 150 mg di bicalutamide.
Eccipienti: una compressa contiene 181 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, di colore bianco, contrassegnata da BCM 150 su un lato.
BICALUTAMIDE MYLAN GENERICS ITALIA 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1.).
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Maschi adulti, compresi i pazienti anziani
Una compressa da 150 mg una volta al giorno, sempre alla stesso orario (solitamente mattino o sera).
Bambini e adolescenti
La bicalutamide non è indicata nei bambini o negli adolescenti.
Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.
La durata minima del trattamento è due anni.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della bicalutamide nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può verificare un accumulo del medicinale (vedere paragrafo 4.4).
La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e nei bambini.
La bicalutamide non deve essere somministrata a pazienti che hanno manifestato una reazione di ipersensibilità in seguito al suo utilizzo.
È controindicata la somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride con bicalutamide (vedere paragrafo 4.5).
Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione diretta di uno specialista.
La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. Dati indicano che la sua eliminazione può risultare più lenta in soggetti con insufficienza epatica grave, il che potrebbe comportare un maggiore accumulo di bicalutamide. La bicalutamide deve quindi essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
Raramente con la bicalutamide sono state osservate alterazioni epatiche gravi e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta se tali alterazioni hanno carattere di gravità.
Vista la possibilità di alterazioni della funzione epatica, è consigliabile effettuare controlli periodici sulla funzione del fegato. La maggior parte delle alterazioni si verifica nei primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.
Per i pazienti che presentano un’oggettiva progressione della malattia accompagnata da un elevato valore del PSA, bisogna prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bicalutamide.
È stato dimostrato che la bicalutamide può inibire il citocromo P450 (CYP 3A4), per cui è necessario prestare cautela durante la somministrazione contemporanea di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Studi in vitro hanno dimostrato che l’enantiomero R della bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 con effetti inibitori più deboli sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.
Sebbene gli studi clinici che hanno impiegato antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato alcuna potenziale interazione con la bicalutamide, la concentrazione media (AUC) del midazolam ha avuto un incremento fino all’80%, in seguito alla somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto, tale incremento potrebbe essere rilevante: pertanto, la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3) e la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio deve essere effettuata con cautela. Per questi farmaci potrebbe essere indicata una riduzione della dose, in particolare se si manifestano reazioni avverse o se queste peggiorano. Per quanto riguarda la ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche del paziente vengano mantenute sotto stretto controllo in seguito all’inizio o al termine della terapia con bicalutamide.
La somministrazione concomitante di bicalutamide con altri medicinali che potrebbero inibire l’ossidazione del farmaco, per esempio cimetidina e ketoconazolo, deve essere effettuata con cautela. In teoria, questo potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che, sempre in via teorica, potrebbe comportare un incremento degli effetti collaterali.
Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spiazzare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai suoi siti di legame sulle proteine. Pertanto, se si somministra bicalutamide a pazienti già sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di monitorare attentamente il tempo di protrombina.
La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e non deve essere somministrata a donne in gravidanza o a madri in allattamento.
È improbabile che la bicalutamide influisca sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia va notato che occasionalmente possono verificarsi capogiri o sonnolenza. I pazienti che dovessero accusare questi sintomi devono prestare attenzione.
In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:
Molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a ≤1/100); rari (da ≥1/10.000 a ≤1/1.000); molto rari (≤ 1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: frequenza delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Bicalutamide 150 mg (monoterapia) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comuni | Anemia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comuni | Reazioni di ipersensibilità (inclusi edema angioneurotico e orticaria) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comuni | Anoressia |
| Disturbi psichiatrici | Comuni | Diminuzione della libido, depressione |
| Patologie del sistema nervoso | Comuni | Vertigini, sonnolenza |
| Patologie vascolari | Comuni | Vampate |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comuni | Malattia interstiziale del polmone |
| Patologie gastrointestinali | Comuni | Dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, nausea |
| Patologie epatobiliari | Comuni | Alterazioni epatiche (inclusi elevati livelli delle transaminasi, itterizia)/patologie epatobiliari a |
| Rari | Insufficienza epatica b |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comuni | eruzione cutanea |
| Comuni | Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza della pelle, prurito |
| Patologie renali e urinarie | Comuni | Ematuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Molto comuni | Ginecomastia e sensibilità mammaria c |
| Comuni | Impotenza |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comuni | Astenia |
| Comuni | Dolore al petto, edema |
| Esami diagnostici | Comuni | Aumento di peso |
a Le alterazioni epatiche si manifestano raramente in forma grave, sono spesso transitorie e si risolvono o migliorano con la continuazione della terapia o in seguito al termine della stessa.
b Nei pazienti trattati con bicalutamide, si è verificata raramente insufficienza epatica, ma non è stata stabilita con certezza alcuna relazione causale. È necessario sottoporre il paziente ad analisi epatiche periodiche (vedere anche paragrafo 4.4).
c La maggior parte dei pazienti che ricevevano bicalutamide 150 mg come monoterapia hanno manifestato ginecomastia e/o dolore mammario. Negli studi questi sintomi sono stati considerati gravi in una percentuale fino al 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente in seguito alla interruzione della terapia, in particolare dopo un trattamento prolungato.
In aggiunta, negli studi clinici è stata segnalata insufficienza cardiaca (secondo la valutazione degli sperimentatori clinici, come una possibile reazione avversa al farmaco con una frequenza >1%) durante il trattamento con bicalutamide più un analogo LHRH. Non è stata stabilita nessuna relazione causale tra queste reazioni e la terapia farmacologica.
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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico: il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi potrebbe rivelarsi inutile, poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non viene recuperata in forma immodificata nell’urina. Si raccomanda una terapia generale di supporto, che comprenda un frequente monitoraggio dei segni vitali.
Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni, codice ATC: L02BB03
La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo privo di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivarne l’espressione genica, in questo modo inibisce la stimolazione androgena. La regressione dei tumori prostatici è il risultato di questa inibizione. La sospensione del trattamento può determinare in alcuni pazienti la comparsa della "sindrome da sospensione di antiandrogeno".
La bicalutamide è un racemo la cui attività antiandrogena è legata quasi esclusivamente all’enantiomero R.
Bicalutamide Mylan Generics Italia 150 mg è stato studiato come trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico, in un’analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il prodotto è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia (irradiazione principalmente esterna). Al follow-up mediano di 7,4 anni, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo hanno mostrato una progressione obiettiva della malattia. Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.
Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow-up mediano di 7,4 anni, con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91-1,09). Tuttavia, dall’analisi esplorativa di sottogruppi è stata evidenziata qualche tendenza.
I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle seguenti:
Tabella 2: Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
| Popolazione analizzata | Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo | Hazard ratio (95% IC) |
| Attesa vigile | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (0,49-0,73) |
| Radioterapia | 66/161 (41,0) | 86/144 (59,7) | 0,56 (0,40-0,78) |
| Prostatectomia radicale | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (0,61-0,91) |
Tabella 3: Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
| Popolazione analizzata | Decessi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Decessi (%) nei pazienti trattati con placebo | Hazard ratio (95% IC) |
| Attesa vigile | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (0,66-1,01) |
| Radioterapia | 49/161 (30,4) | 61/144 (42,4) | 0,65 (0,44-0,95) |
| Prostatectomia radicale | 137/870 (15,7) | 122/849 (14,4) | 1,09 (0,85-1,39) |
Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non è stata riscontrata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza in confronto ai pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99-1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’utilizzo della bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.
L’efficacia di Bicalutamide Mylan Generics Italia 150 mg nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma non metastatico della prostata localmente avanzato, per cui è indicata la terapia ormonale di prima scelta, è stata valutata separatamente tramite la meta-analisi di due studi clinici condotti su 480 pazienti, precedentemente non trattati, affetti da carcinoma non metastatico della prostata (M0). Non si è evidenziata alcuna differenza significativa tra Bicalutamide Mylan Generics Italia 150 mg e la castrazione né in termini di sopravvivenza (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,699) né in termini di durata alla progressione (HR=1,20 (CI=0,96-1,51), p=0,107). Per quanto riguarda la qualità della vita, è stata osservata una tendenza complessiva in favore di Bicalutamide Mylan Generics Italia 150 mg rispetto alla castrazione; i sottogruppi per cui si sono ottenuti questi dati mostravano un interesse sessuale (p=0,029) e una capacità fisica (p=0,046) significativamente maggiori.
Un’analisi congiunta di 2 studi clinici relativi a 805 pazienti con carcinoma prostatico metastatico (M1), non trattati precedentemente, con una mortalità attesa del 43%, ha evidenziato che la sopravvivenza dei pazienti trattati con Bicalutamide Mylan Generics Italia 150 mg era inferiore a quella dei pazienti trattati con la castrazione (HR=1,30 [intervallo di confidenza 1,04 - 1,65]). La differenza stimata in termini di tempo è di 42 giorni mentre il periodo medio di sopravvivenza di 2 anni.
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La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c’è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. L’enantiomero S viene rapidamente eliminato rispetto all’enantiomero R, il quale ha un’emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana.
Con la somministrazione regolare giornaliera di bicalutamide, la concentrazione dell’enantiomero R nel plasma è circa 10 volte la concentrazione dell’enantiomero S, in conseguenza della sua lunga emivita.
Con la somministrazione giornaliera di 150 mg di bicalutamide, le concentrazioni plasmatiche dell’enantiomero R allo stato di equilibrio raggiungono approssimativamente 22 mcg/ml. Allo stato di equilibrio l’enantiomero R, quello principalmente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali presenti nel plasma.
La farmacocinetica dell’enantiomero R non è influenzata dall’età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica lieve o moderata. Nei soggetti con compromissione epatica grave è stato dimostrato che l’enantiomero R viene eliminato dal plasma più lentamente.
La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, R bicalutamide 99,6%) e viene quasi completamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in percentuali pressoché analoghe. L’idrolisi dei gruppi glucuronidi ha inizio dopo l’escrezione nella bile. La bicalutamide metabolizzata è raramente presente nelle urine.
La concentrazione media di R bicalutamide nel liquido seminale di uomini trattati con Bicalutamide Mylan Generics Italia 150 mg è risultata pari a 4,9 mcg/ml. La dose di bicalutamide potenzialmente trasmessa a un partner femminile durante un rapporto sessuale è bassa e oscilla intorno al valore di 0,3 mcg/kg. Questa quantità è al di sotto di quella in grado di indurre alterazioni nella prole di animali da laboratorio.
Nelle cavie e nell’uomo la bicalutamide è un antagonista puro e potente del recettore androgeno. Tra le attività farmacologiche secondarie, la più importante è l’induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 a livello epatico. Nell’uomo non è stata osservata induzione enzimatica. Le alterazioni degli organi bersaglio, che negli animali comprendono induzione di tumori (delle cellule di Leydig, della tiroide, del fegato), sono chiaramente correlate alle azioni farmacologiche primaria e secondaria della bicalutamide. L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo e nessuno di questi eventi è considerato rilevante nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico. L’atrofia dei tubuli seminiferi è un effetto di classe previsto con gli antiandrogeni ed è stata osservata in tutte le specie studiate. Una completa remissione dell’atrofia testicolare è stata evidenziata 24 settimane dopo il termine di uno studio di tossicità per dosi ripetute nei ratti della durata di 12 mesi, sebbene in studi sulla riproduzione una remissione funzionale fosse evidente a 7 settimane dal termine di un periodo di somministrazione di 11 settimane. Nell’uomo ci si può attendere un periodo di bassa fertilità o infertilità. Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della bicalutamide.
Interno della compressa:
• lattosio monoidrato
• povidone K-29/32
• crospovidone
• sodio laurilsolfato
• magnesio stearato
Rivestimento:
• lattosio monoidrato
• ipromellosa
• titanio diossido (E171)
• macrogol 4000
Non pertinente.
5 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Blister in PVC/PE/PVDC/alluminio, scatola.
L’astuccio contiene 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 o 280 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Mylan S.p.A
Via Vittor Pisani, 20
20124 Milano
AIC n. 039726195 - "150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 5 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
AIC n. 039726207 - "150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 7 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
AIC n. 039726219 - "150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
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AIC n. 039726361 - "150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 280 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL
Ottobre 2010