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BICALUTAMIDE RANBAXY
Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di bicalutamide.
Eccipienti: ogni compressa contiene 188,0 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con diametro di 10,5 mm e con una linea di frattura su un lato. La linea di frattura serve solo per facilitare la rottura per una più facile deglutizione e non per dividere la compressa in parti uguali.
Bicalutamide Ranbaxy 150 mg è indicato da solo o come coadiuvante nella prostatectomia radicale o nella radioterapia in pazienti con carcinoma della prostata in fase localmente avanzata, ad alto rischio a causa della progressione della malattia (vedere il paragrafo 5.1).
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Uomini adulti inclusi gli anziani: una compressa rivestita con film (150 mg) al giorno con o senza cibo.
Via di somministrazione: orale.
Le compresse devono essere deglutite intere con del liquido.
Il trattamento con Bicalutamide Ranbaxy 150 mg deve essere continuato per almeno 2 anni o fino alla progressione della malattia.
Bambini e adolescenti: Bicalutamide Ranbaxy 150 mg non è indicato nei bambini e negli adolescenti.
Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. Non vi è esperienza nell’uso di bicalutamide nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere il paragrafo 4.4).
Compromissione epatica: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Il medicinale può accumularsi nei pazienti con compromissione da moderata a grave (vedere il paragrafo 4.4).
Bicalutamide Ranbaxy 150 mg è controindicato nelle donne, bambini e adolescenti.
Bicalutamide Ranbaxy 150 mg è controindicato in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
La co-somministrazione di terfenadina, astemizolo o cisapride con Bicalutamide Ranbaxy 150 mg è controindicata (vedere il paragrafo 4.5).
La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata dal fegato. I dati clinici suggeriscono che l’eliminazione può essere più lenta nei soggetti con grave compromissione epatica e questo può portare a un accumulo della bicalutamide. Pertanto, la bicalutamide deve essere somministrata con cautela ai pazienti con compromissione della funzione epatica da moderata a grave.
Gravi alterazioni epatiche sono state osservate raramente con Bicalutamide Ranbaxy 150 mg (vedere il paragrafo 4.8). Se le alterazioni sono gravi, la terapia con bicalutamide deve essere sospesa.
A causa della possibilità di alterazioni epatiche devono essere eseguiti esami regolari della funzionalità epatica. La maggior parte delle alterazioni sono previste entro i primi 6 mesi della terapia con bicalutamide.
Poiché non vi è esperienza nell’uso di bicalutamide nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), la bicalutamide deve essere usata con cautela in questi pazienti.
Nei pazienti con malattie cardiache è consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità cardiaca.
Per i pazienti che presentano un’obiettiva progressione della malattia assieme ad elevati valori di PSA, deve essere considerata la cessazione della terapia con bicalutamide.
Bicalutamide Ranbaxy 150 mg contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
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Studi in vitro hanno mostrato che la R-bicalutamide è un inibitore dell’attività del CYP3A4 e in minor misura dell’attività dei CYP2C9, 2C19 e 2D6.
Benché studi in vitro abbiano indicato la possibilità per la bicalutamide di inibire il citocromo 3A4, diversi studi clinici hanno mostrato che, per la maggior parte dei farmaci metabolizzati dal citocromo P450, l’entità di questa inibizione probabilmente non è clinicamente significativa. Tuttavia, per farmaci con un ridotto indice terapeutico e metabolizzati dal fegato, l’inibizione del CYP3A4 causata dalla bicalutamide può essere rilevante. Di conseguenza, l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato.
Si deve usare cautela nella co-somministrazione di bicalutamide con composti come la ciclosporina e i calcio antagonisti. Per questi farmaci possono essere richieste riduzioni della dose, particolarmente quando vi è evidenza di un aumento di reazioni avverse. Per quanto riguarda la ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche siano attentamente monitorate dopo l’inizio o la sospensione della terapia con bicalutamide.
Si deve usare particolare cautela quando la bicalutamide viene associata con medicinali che inibiscono i processi ossidativi del fegato, per esempio cimetidina e ketoconazolo. Questi medicinali possono aumentare la concentrazione plasmatica della bicalutamide e possono teoricamente portare a un’aumentata incidenza di effetti indesiderati.
Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spostare il warfarin, un anticoagulante di tipo cumarinico, dai suoi siti di legame alle proteine. Pertanto, si raccomanda che il tempo di protrombina venga attentamente monitorato se si inizia il trattamento con bicalutamide nei pazienti già in trattamento con anticoagulanti di tipo cumarinico.
Non applicabile, poiché questo medicinale non deve essere usato nelle donne.
Fertilità
In studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità (vedere il paragrafo 5.3). Un periodo di fertilità ridotta o di infertilità può essere presunto negli uomini.
Non sono stati condotti studi sugli effetti della bicalutamide sulla capacità di guidare o usare macchinari. Tuttavia, si deve notare che occasionalmente possono comparire capogiri o sonnolenza (vedere il paragrafo 4.8). Ogni paziente che ne sia soggetto deve usare cautela.
L’azione farmacologica della bicalutamide può dare luogo ad alcuni effetti indesiderati, che comprendono i seguenti:
| Classe sistemica organica | Molto comuni (≥1/10) | Comuni (≥1/100 e <1/10) | Non comuni (≥1/1000 e <1/100) | Rari (≥1/10.000 e <1/1000) | Molto rari (<1/10.000) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Vampate di calore | Astenia | | | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Ginecomastia, sensibilità delle mammelle: possono essere ridotti dalla concomitante castrazione. La maggioranza dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg in monoterapia presenta ginecomastia e/o dolore al seno. Negli studi questi sintomi sono stati considerati gravi in fino al 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente dopo la sospensione della terapia, particolarmente dopo trattamenti prolungati. | | | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito | | Cute secca | |
| Patologie gastrointestinali | | Diarrea, nausea | | Vomito | |
| Patologie epatobiliari | | Alterazioni epatiche (elevati livelli di transaminasi, bilirubinemia; colestasi e ittero), epatomegalia. Queste alterazioni raramente sono gravi e di solito sono transitorie, si risolvono o migliorano anche continuando la terapia o dopo la sua sospensione (vedere paragrafo 4.4). | | | Insufficienza epatica è comparsa raramente in pazienti trattati con bicalutamide ma una relazione causale non è stata stabilita con certezza. Devono essere considerati esami periodici della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Malattia polmonare interstiziale | | |
| Patologie renali e urinarie | | | Ematuria | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Reazioni da ipersensibilità, inclusi angioedema ed orticaria | | |
| Disturbi psichiatrici | | | Depressione | | |
Inoltre in studi clinici durante il trattamento con bicalutamide con o senza analoghi dell’LHRH sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.
| Classe sistemica organica | Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Diminuzione della libido, disfunzioni erettili, impotenza | | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Edema, dolore generale, dolore pelvico, brividi | Dolore addominale, dolore toracico, cefalea, dolore alla schiena ed al collo | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Eruzione cutanea, sudorazione, irsutismo | Alopecia | | |
| Patologie gastrointestinali | | Stitichezza | Secchezza delle fauci, dispepsia, flatulenza | | |
| Patologie del sistema nervoso | | Capogiri, insonnia | Sonnolenza | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Aumento di peso, diabete mellito | Anoressia, iperglicemia, perdita di peso | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia | | | Trombocitopenia |
| Patologie renali e urinarie | | | Nicturia | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea | | |
| Patologie cardiache | | | | | Insufficienza cardiaca, angina, difetti della conduzione, inclusi prolungamenti degli intervalli PR e QT, aritmie e alterazioni non specifiche dell’ECG |
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Poiché la bicalutamide appartiene alle anilidi, vi è il rischio teorico della comparsa di metaemoglobinemia.
Metaemoglobinemia è stata osservata negli animali dopo un sovradosaggio. Di conseguenza, un paziente con intossicazione acuta può essere cianotico.
Non è noto un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi può non risultare utile perché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non si trova immodificata nelle urine. Si raccomandano misure generali di supporto, incluso un attento monitoraggio dei segni vitali.
Gruppo farmacoterapeutico: antiandrogeni non steroidei.
Classificazione ATC: L02BB03.
La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, privo di altre attività endocrine. Essa si lega ai recettori degli androgeni senza attivare l’espressione dei geni e di conseguenza inibisce lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori prostatici è la conseguenza di questa inibizione. Dal punto di vista clinico, la sospensione della bicalutamide può portare a una sindrome antiandrogena da sospensione in un certo numero di pazienti.
La bicalutamide è un racemo con un’attività antiandrogena dovuta quasi elusivamente all’enantiomero R.
La bicalutamide 150 mg è stata studiata come trattamento nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato non metastatico (T3-T4, tutti gli N, M0, T1-T2, N+, M0) in una analisi combinata di 3 studi in doppio cieco, controllati verso placebo su 8113 pazienti in cui la bicalutamide era stata somministrata come terapia ormonale immediata o come adiuvante nella prostatectomia radicale o nella radioterapia (principalmente con irradiazione esterna). Ad un follow-up con una mediana di 7,4 anni, rispettivamente il 27,4% ed il 30,7% di tutti i pazienti trattati con bicalutamide e con placebo, aveva presentato un’obiettiva progressione della malattia.
Una riduzione del rischio di una progressione obiettiva è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti ma è stata più evidente in quelli a più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i clinici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente a basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nell’uso come adiuvante dopo prostatectomia radicale, può consistere nel differire la terapia ormonale fino a che compaiono segni che la malattia sta progredendo.
Al follow-up con una mediana di 7,4 anni non è stata osservata una differenza sulla sopravvivenza globale, con una mortalità del 22,9% (HR= 0,99, IC 95%: 0,91-1,09). Tuttavia, alcuni trend erano evidenti nell’analisi esplorativa di alcuni sottogruppi.
I dati di sopravvivenza senza progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localizzata in fase avanzata, sono riassunti nelle tabelle seguenti:
| Tabella 1 - Sopravvivenza senza progressione nella malattia localizzata in fase avanzata per sottogruppi terapeutici |
| Analisi della popolazione | Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo | HR (95% IC) |
| Attesa vigile | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (0,49 - 0,73) |
| Radioterapia | 66/161 (41,0) | 86/144 (59,7) | 0,56 (0,40 - 0,78) |
| Prostatectomia radicale | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (0,61 - 0,91) |
| Tabella 2 - Sopravvivenza globale nella malattia localizzata in fase avanzata per sotto-gruppi terapeutici |
| Analisi della popolazione | Decessi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Decessi (%) nei pazienti trattati con placebo | HR (95% IC) |
| Attesa vigile | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (0,66 - 1,01) |
| Radioterapia | 49/161 (30,4) | 61/144 (42,4) | 0,65 (0,44 - 0,95) |
| Prostatectomia radicale | 137/870 (15,7) | 122/849 (14,4) | 1,09 (0,85 - 1,39) |
Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide da sola, non vi è stata una significativa differenza della sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una diminuzione della sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con placebo (rapporto di rischio = 1,16; IC 95% 0,99-1,37). In considerazione di ciò il rapporto beneficio-rischio dell’uso della bicalutamide non è considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.
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La bicalutamide viene ben assorbita dopo somministrazione orale. Non vi è evidenza di effetti clinici rilevanti del cibo sulla sua biodisponibilità.
L’enantiomero S viene eliminato più rapidamente rispetto all’enantiomero R, avendo quest’ultimo una emivita di eliminazione plasmatica di circa 1 settimana.
Dopo somministrazione a lungo termine di bicalutamide, la concentrazione massima dell’enantiomero R si accumula fino a circa 10 volte nel plasma, rispetto ai livelli misurati dopo una dose singola di 50 mg di bicalutamide.
Uno schema posologico di 150 mg di bicalutamide al giorno darà luogo a una concentrazione allo stadio stazionario dell’enantiomero R di 22 mcg /ml e come conseguenza della sua emivita, lo stadio stazionario viene raggiunto dopo circa un mese di terapia.
La farmacocinetica dell’enantiomero R non viene influenzata dell’età del paziente, dalla funzionalità renale o da una lieve o moderata compromissione epatica. È dimostrato che in soggetti con grave compromissione epatica, l’enantiomero R viene eliminato più lentamente dal plasma.
La bicalutamide è fortemente legata alle proteine (racemo 96%, bicalutamide R >99%) e viene ampiamente metabolizzata (attraverso ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso i reni e la bile in proporzioni all’incirca uguali.
In uno studio clinico la concentrazione media della bicalutamide R nel seme di uomini trattati con 150 mg è stata di 4,9 mcg /ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasmessa alla partner femminile durante un rapporto è bassa ed equivale a circa 0,3 mcg /kg, che è inferiore a quella richiesta per indurre alterazioni nei neonati di animali da laboratorio.
Negli animali da esperimento e nell’uomo, la bicalutamide è un antagonista puro e potente dei recettori degli androgeni. La principale azione farmacologica secondaria è l’induzione dipendente dal CYP450 delle ossidasi a funzione mista del fegato. L’induzione enzimatica osservata negli animali non è stata segnalata nell’uomo. I cambiamenti negli organi bersaglio negli animali sono chiaramente correlati all’azione primaria e secondaria della bicalutamide. Questi comprendono l’involuzione dei tessuti androgeno-dipendenti; adenomi follicolari della tiroide, iperplasia delle cellule epatiche e di Leydig e neoplasie o cancro, disturbi della differenziazione sessuale dei neonati maschi; compromissione reversibile della fertilità maschile. Nessuno degli effetti avversi osservati in studi sugli animali è ritenuto avere rilevanza per il trattamento di pazienti con cancro della prostata in fase avanzata.
Atrofia dei tubuli seminiferi è prevista come effetto di classe con gli antiandrogeni ed è stata osservata per tutte le specie esaminate. Reversibilità totale dell’atrofia testicolare è stata osservata 24 settimane dopo 12 mesi di dosi ripetute in uno studio di tossicità nei ratti, benché una reversibilità funzionale era evidente in studi riproduttivi 7 settimane dopo la fine di un periodo di trattamento di 11 settimane. Nell’uomo si deve presumere un periodo di sub-fertilità o di infertilità.
Studi di genotossicità non hanno rivelato un potenziale mutageno per la bicalutamide.
Nucleo della compressa:
- lattosio monoidrato
- povidone (K 25)
- sodio amido glicolato
- magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Opadry OY-S-9622 costituito da:
- ipromellosa
- titanio diossido (E171)
- propilenglicole
Non applicabile.
30 mesi.
Questo medicinale non richiede speciali condizioni per la conservazione.
Blister di PVC/PVdC/Alluminio
Confezioni da 28, 30 e 100 compresse contenute in astuccio di cartone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna particolare precauzione.
Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito secondo le norme locali.
Ranbaxy Italia S.p.A. - Piazza Filippo Meda, 3 - 20121 Milano
Bicalutamide Ranbaxy 150 mg compresse rivestite con film - 28 cpr - AIC n. 038803019/M
Marzo 2009