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BICALUTAMIDE RATIOPHARM 150 MG
Una compressa contiene 150 mg di bicalutamide.
Eccipiente: Una compressa contiene lattosio monoidrato 181 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere sezione 6.1.
Compressa rivestita con film
Compressa rivestita con film bianca, rotonda, biconvessa contrassegnata da un lato dalla scritta BCM 150.
Bicalutamide ratiopharm 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o radioterapia, in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della patologia (vedere paragrafo 5.1).
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Uomini adulti inclusi gli anziani:
Una compressa da 150 mg una volta al giorno.
Via: orale
Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.
Bicalutamide 150 mg deve essere assunto ininterrottamente per almeno due anni oppure fino alla regressione della malattia.
Bambini ed adolescenti:
La bicalutamide è controindicata nei bambini e negli adolescenti.
Insufficienza renale:
Per i pazienti affetti da insufficienza renale non è necessario correggere la dose. Non c’è esperienza sull’uso di bicalutamide nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere sezione 4.4).
Insufficienza epatica:
Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario correggere la dose.
Nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave il medicinale si può accumulare (vedere sezione 4.4.).
Ipersensibilità al principio attivo bicalutamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La bicalutamide è controindicata per le donne e i bambini.
La somministrazione concomitante di bicalutamide con terfenadina, astemizolo o cisapride è controindicata. (vedere sezione 4.5).
La bicalutamide è metabolizzata nel fegato. I risultati di alcune ricerche mostrano che l’eliminazione della bicalutamide può essere più lenta nei pazienti con insufficienza epatica grave, con conseguente incremento dell’ accumulo di bicalutamide. Pertanto, la bicalutamide deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Raramente con la bicalutamide sono stati osservati danni epatici gravi (vedere sezione 4.8). La terapia con bicalutamide dovrebbe essere interrotta se si notano dei gravi cambiamenti.
È consigliata un’analisi periodica della funzione del fegato in modo da evidenziare probabili cambiamenti epatici. La maggior parte dei cambiamenti è prevista entro i primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.
Dal momento che non c’è esperienza sull’uso di bicalutamide in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), in questi pazienti si dovrebbe usare la bicalutamide con cautela.
Nei pazienti cardiopatici è consigliabile il monitoraggio periodico della funzione cardiaca.
Nei pazienti con una progressione oggettiva della malattia un associata a PSA elevato, la terapia con bicalutamide deve essere interrotta.
Il prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Gli studi in vitro hanno mostrato che l’enantiomero R della bicalutamide è un inibitore del CYP3A4 con minori effetti inibitori sulle attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.
Sebbene gli studi in vitro abbiano mostrato la possibile inibizione del citocromo 3A4 da parte della bicalutamide, altri studi clinici hanno invece mostrato che il grado di inibizione per molte sostanze metabolizzate dal citocromo P450 non è clinicamente significativo.
Tuttavia, l’inibizione del CYP3A4 causata da bicalutamide, può essere rilevante per quei medicinali metabolizzati nel fegato aventi un basso indice terapeutico. Per questo motivo, l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato.
Si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di bicalutamide con farmaci come ciclosporina e inibitori del canale del calcio. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di questi farmaci particolarmente se si evidenziano effetti del farmaco eccessivi o avversi.
Nel caso della ciclosporina si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e delle condizioni cliniche soprattutto all’inizio e alla fine del trattamento con bicalutamide.
Si deve usare cautela quando si somministra bicalutamide a pazienti già trattati con medicinali che inibiscono i processi di ossidazione nel fegato, per es. cimetidina e ketoconazolo. In questi casi si potrebbe verificare un incremento delle concentrazioni plasmatiche della bicalutamide, che teoricamente potrebbe causare un aumento degli effetti indesiderati.
Gli studi in vitro hanno evidenziato che la bicalutamide può spostare l’anticoagulante cumarinico warfarin dal sito di legame alle proteine. Pertanto è raccomandato un monitoraggio attento del tempo di protrombina, se si inizia la somministrazione di bicalutamide in pazienti già in trattamento con un anticoagulante cumarinico.
Non pertinente perché questo medicinale non è somministrato alle donne.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Comunque si deve far notare che occasionalmente si possono verificare capogiri o stati di sonnolenza (vedere sezione 4.8). I pazienti che avvertono questi sintomi devono usare cautela.
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere valutato con i dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità, incluso edema angioneurotico e orticaria
Disturbi psichiatrici
Non comune: depressione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: affezione polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea
Raro: vomito
Patologie epatobiliari
Comune: modificazioni epatiche (livelli elevati delle transaminasi, colestasi e ittero)¹
Molto raro: insufficienza epatica²
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: prurito
Raro: secchezza della pelle
Patologie renali e urinarie
Non comune: ematuria
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Molto comune: indolenzimento della mammella, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: vampate di calore
Comune: astenia
¹ Raramente i cambiamenti epatici sono gravi; sono spesso transitori e si risolvono o migliorano nel corso del trattamento o in seguito all’interruzione della terapia. (vedere sezione 4.4).
² Raramente si è manifestato uno scompenso epatico nei pazienti trattati con bicalutamide. Una relazione casuale non è stata stabilita con certezza. Si suggeriscono analisi periodiche per verificare la funzionalità epatica (vedere sezione 4.4.).
³ Può essere ridotto con la castrazione concomitante.
Inoltre, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati negli studi clinici effettuati durante il trattamento con bicalutamide con/senza un analogo dell’ LHRH:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia
Molto raro: trombocitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: diabete mellito, aumento del peso
Non comune: anoressia, iperglicemia, perdita di peso
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiri, insonnia
Non comune: sonnolenza
Patologie cardiache
Molto raro: scompenso cardiaco, angina, anomalie di conduzione incluso il prolungamento degli intervalli PR e QT, aritmia e cambiamenti ECG non specifici.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi
Non comune: secchezza della bocca, dispepsia, flatulenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, sudorazione, irsutismo
Non comune: alopecia
Patologie renali e urinarie
Non comune: nocturia
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella
Molto comune: diminuzione della libido, disfunzione erettile, impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: edema, dolori generali, dolori pelvici, brividi di freddo
Non comune: dolori addominali, dolori al petto, mal di testa, dolori alla schiena, dolori al collo
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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Dato che la bicalutamide fa parte dei derivati dell’anilina, c’è un rischio teorico di sviluppare metaemoglobinemia. Negli animali è stata osservata metaemoglobinemia in seguito a un sovradosaggio. Allo stesso modo, un paziente con un’intossicazione acuta può diventare cianotico. Non c’è un antidoto specifico; il trattamento dovrebbe essere sintomatico. La dialisi non è utile in questi casi in quanto la bicalutemide ha un legame elevato alle proteine e non è recuperata inalterata nelle urine. È consigliato un monitoraggio frequente dei segni vitali insieme alle condizioni generali del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali ed agenti connessi, anti-androgeni
Codice ATC: L02BB03
Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo senza altre attività endocrine. Si lega ai recettori degli androgeni senza attivare l'espressione genica, e quindi inibisce la stimolazione degli androgeni. Tale inibizione determina a sua volta la regressione dei tumori prostatici. In alcuni pazienti l’interruzione della terapia può provocare la sindrome da sospensione di antiandrogeno.
Bicalutamide è un racemato, il cui enantiomero-( R ) è responsabile della maggior parte dell’attività anti-androgena.
Bicalutamide ratiopharm 150 mg è stato valutato come trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3–T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico in un’analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il farmaco è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia, (principalmente radiazioni a fasci esterni). A 7,4 anni di follow up mediano, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo, hanno mostrato progressione obiettiva della malattia.
Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.
Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow up mediano di 7,4 anni con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91-1,09). Tuttavia, alcuni andamenti sono stati evidenziati in analisi esploratorie di sottogruppi.
I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito:
| Tabella 1 Sopravvivenza libera da progressione nalla malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia |
| Popolazioe analizzata | Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo | Hazard ratio (95% IC) |
| Vigile attesa | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (0,49-0,73) |
| Radioterapia | 66/161 (41,0) | 86/114 (59,7) | 0,56 (0,40-0,78) |
| Prostatectomia radicale | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (0,61-0,91) |
| Tabella 2 Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia |
| Popolazione analizzata | Decessi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo | Hazard ratio (95% IC) |
| Vigile attesa | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (0,66-1,01) |
| Radioterapia | 49/161 (30,4) | 61/114 (42,4) | 0,65 (0,44-0,95) |
| Prostatectomia radicale | 137/870 (15,7) | 122/849 (14,4) | 1,09 (0,85-1,39) |
Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non vi è stata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza confrontata con i pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99-1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’uso di bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.
L’efficacia di bicalutamide 150 mg per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma prostatico localmente avanzato e non metastatico, per i quali era indicata una terapia ormonale di prima linea, è stata valutata separatamente, utilizzando la meta-analisi di 2 studi condotti su un totale di 480 pazienti affetti da carcinoma prostatico non metastatico (M0) e mai trattati in precedenza. Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza (HR= 1.05 (IC 0.81-1.36), p =0,699) o nel tempo alla progressione (HR= 1.20 (IC 0.96-1.51) p=0,107) fra il gruppo trattato con la bicalutamide in formulazione da 150 mg ed il gruppo sottoposto a castrazione. Per quanto riguarda la qualità della vita, è stata osservata una tendenza complessiva in favore della bicalutamide nella formulazione da 150 mg, rispetto alla castrazione; i sottogruppi che hanno evidenziato questi dati dimostravano un desiderio sessuale (p=0,029) e la capacità fisica (p=0,046) significativamente migliori.
L’analisi combinata di 2 studi clinici condotti su 805 pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico, mai trattati in precedenza e con un tasso di mortalità previsto pari al 43%, ha dimostrato che la terapia con la bicalutamide nella formulazione da 150 mg risulta essere meno efficace rispetto alla castrazione per quanto concerne il tempo di sopravvivenza (HR=1.30 [intervallo di confidenza 1.04-1.65]). La differenza stimata è di 42 giorni, mentre il tempo di sopravvivenza medio è pari a 2 anni.
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In seguito alla somministrazione orale, la bicalutamide è ben assorbita. Non ci sono evidenze di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla biodisponibilità.
L’enantiomero-(S) è eliminato più rapidamente rispetto all’enantiomero-(R), e questo ultimo ha una emivita di eliminazione plasmatica di circa una settimana.
In seguito a una somministrazione a lungo termine di bicalutamide, la concentrazione plasmatica massima dell’enantiomero (R) è circa 10 volte maggiore rispetto ai livelli misurati dopo una singola dose di bicalutamide 50 mg.
Un trattamento con una dose di 150 mg di bicalutamide al giorno produrrà una concentrazione allo stato stazionario dell’enantiomero R pari a 22 mg/ml e come conseguenza della sua lunga emivita, lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa un mese di terapia.
La farmacocinetica dell’enantiomero (R) non viene influenzata dall’età, da una disfunzione renale o da una lieve o moderata disfunzione epatica. È stato dimostrato che l’enantiomero (R) è eliminato più lentamente dal plasma nei pazienti affetti da disfunzione epatica grave.
La bicalutamide è estesamente legata alle proteine (come racemo per il 96%, come enantiomero (R) >99%) ed è ampiamente metabolizzata (tramite ossidazione e glucuronidazione). I suoi metaboliti sono eliminati attraverso i reni e la bile in proporzioni quasi uguali.
Inuno studio clinico, la concentrazione media dell’enantiomero (R) nel liquido seminale degli uomini trattati con bicalutamide 150 mg era di 4,9 mcg/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasmessa alla donna durante un rapporto sessuale è minima ed equivale a circa 0,3 mcg/kg. Questo quantitativo è inferiore a quello richiesto per indurre cambiamenti nelle progenie degli animali.
La bicalutamide è un antagonista del recettore degli androgeni sia negli animali sia nell’uomo. La principale azione farmacologica secondaria è l’induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 nel fegato. L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo.
Le modificazioni degli organi bersaglio negli animali sono collegate all’azione farmacologica primaria e secondaria della bicalutamide. Esse includono l’involuzione di tessuti androgenodipendenti; di adenomi follicolari tiroidei, di iperplasie e neoplasie o cancro delle cellule Leydig ed epatiche, di disturbi della differenziazione sessuale; di insufficienza reversibile della fertilità maschile. Gli studi di genotossicità non hanno rivelato la potenziale mutagenicità della bicalutamide. Tutti gli effetti indesiderati, osservati negli studi animali, non sono considerati essere rilevanti nel trattamento di pazienti con un carcinoma della prostata in stadio avanzato.
Nucleo
Lattosio Monoidrato
Crospovidone
Povidone K-29/32
Magnesio Stearato
Solfato laurilsolfato
Rivestimento
Lattosio Monoidrato
Ipromellosa
Macrogol 4000
Titanio diossido (E171)
Non pertinente.
3 anni
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
20, 28, 30, 90, 98 o 100 compresse in blister (PVC/PE/PVDC/Alluminio)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse, 3
89079 Ulm
Germany
Rappresentante legale per l’Italia
ratiopharm Italia S.r.l.
V.le Monza 270
20128 Milano – Italia
150 mg compresse rivestite con film –28 compresse - AIC 037812219/M
Determinazione AIFA AIC/N 893 del 06/08/2008 – GU n. 184 del 07/08/2008
Luglio 2009