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BICALUTAMIDE SANDOZ
Bicalutamide Sandoz
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di bicalutamide.
Eccipiente: lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa di forma rotonda e di colore bianco rivestita con film.
Terapia di combinazione con Bicalutamide Sandoz 50 mg compresse
Trattamento di forme avanzate di tumore alla prostata in associazione con una terapia a base di un analogo dell’LHRH (ormone di liberazione dell’ormone luteinizzante) o con la castrazione chirurgica.
Monoterapia con 3 compresse di Bicalutamide Sandoz 50 mg (150 mg di bicalutamide)
Bicalutamide Sandoz 50 mg alla dose di 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).
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Terapia di combinazione con Bicalutamide Sandoz 50 mg compresse
Maschi adulti, compresi i pazienti anziani: una compressa (50 mg) una volta al giorno con o senza cibo. Il trattamento con bicalutamide deve essere iniziato tre giorni prima o contemporaneamente all’inizio della terapia con un analogo LHRH, oppure in concomitanza con la castrazione chirurgica.
Funzionalità renale compromessa: per i pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario modificare la dose.
Funzionalità epatica compromessa: per i pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa non è necessario modificare la dose. In pazienti con compromissione moderata-severa della funzionalità epatica, potrebbe verificarsi un incremento dell’accumulo (vedere paragrafo 4.4).
Monoterapia con 3 compresse di Bicalutamide Sandoz 50 mg (150 mg di bicalutamide)
Adulti maschi, inclusi gli anziani: tre compresse (150 mg) una volta al giorno, con o senza cibo.
Bicalutamide Sandoz 150 mg deve essere preso in modo continuo per almeno 2 anni o fino alla progressione della malattia.
Compromissione renale: per i pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Compromissione epatica: per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave può verificarsi un aumento dell’accumulo (vedere paragrafo 4.4).
Bicalutamide Sandoz è controindicato nelle donne e nei bambini.
Bicalutamide Sandoz non deve essere somministrato a pazienti che hanno mostrato una reazione di ipersensibilità al suo utilizzo.
La co-somministrazione di terfenadina, astemizolo o cisapride con bicalutamide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
La bicalutamide viene metabolizzata in modo esteso nel fegato. I dati disponibili suggeriscono che la sua eliminazione possa avvenire in modo più lento nei pazienti con compromissione di grado severo della funzionalità epatica e ciò può provocare un incremento dell’accumulo della bicalutamide. Pertanto, nei pazienti con compromissione moderata-severa della funzionalità epatica, la bicalutamide deve essere utilizzata con cautela. A causa del possibile verificarsi di alterazioni epatiche, è necessario considerare l’opportunità di effettuare analisi periodiche della funzionalità epatica. La maggior parte delle alterazioni dovrebbero verificarsi nel corso dei primi sei mesi di trattamento con bicalutamide. Alterazioni epatiche di grado severo dovute all’uso di bicalutamide sono state osservate raramente (vedere paragrafo 4.8). Se si manifestano alterazioni di grado severo, la terapia con bicalutamide deve essere interrotta.
La bicalutamide inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4): pertanto, la somministrazione concomitante di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
Terapia di combinazione con Bicalutamide Sandoz 50 mg compresse
Una riduzione della tolleranza al glucosio è stata osservata nei maschi che ricevono LHRH agonisti. Questo può manifestarsi come il diabete o la perdita del controllo glicemico nei soggetti con diabete pre-esistente. Quindi nei pazienti trattati con bicalutamide in combinazione con LHRH agonisti dovrebbe essere preso in considerazione un monitoraggio della glicemia.
Monoterapia con 3 compresse di Bicalutamide Sandoz 50 mg (150 mg di bicalutamide)
Per i pazienti che hanno un obiettivo di progressione della malattia insieme con PSA elevato, deve essere presa in considerazione un’interruzione della terapia con bicalutamide.
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Non esistono prove documentate di alcuna forma di interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra bicalutamide e analoghi LHRH.
Studi in vitro hanno dimostrato che la R-bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4, mentre esercita effetti inibitori più limitati sull’attività dei CYP 2C9, 2C19 e 2D6.
Sebbene gli studi clinici che hanno impiegato il fenazone come marcatore dell’attività del citocromo P450 non abbiano evidenziato alcuna potenziale interazione con la bicalutamide, la concentrazione media (AUC) del midazolam ha avuto un incremento fino all’80%, in seguito alla somministrazione concomitante con bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto, tale incremento potrebbe essere rilevante. Pertanto l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e deve essere effettuata con cautela la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio deve essere effettuata con cautela. Per questi farmaci potrebbe essere indicata una riduzione della dose, in particolare se si manifestano effetti avversi o se peggiorano. Per quanto riguarda la ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche del paziente vengano mantenute sotto stretto controllo sia all’inizio sia al termine della terapia con bicalutamide.
La somministrazione concomitante di bicalutamide con altri medicinali che potrebbero inibire l’ossidazione del farmaco, per esempio cimetidina e ketoconazolo, deve essere effettuata con cautela, poiché in teoria potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che, sempre in via teorica, potrebbe a sua volta comportare un incremento degli effetti indesiderati.
Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spiazzare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai siti di legame sulle proteine. Pertanto, se si somministra bicalutamide a pazienti già sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di monitorare attentamente il tempo di protrombina.
Bicalutamide Sandoz è controindicato nelle donne e non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento.
È improbabile che Bicalutamide Sandoz comprometta la capacità dei pazienti di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, potrebbero manifestarsi occasionalmente capogiri o sonnolenza: pertanto, i pazienti sottoposti a questa terapia devono prestare particolare attenzione.
In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:
Molto comuni (≥1/10), comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a ≤1/100); rari (da ≥1/10000 a ≤1/1000); molto rari (≤1/10000); sconosciuti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione sistemica degli organi | Frequenza | Bicalutamide 150 mg (monoterapia) | Bicalutamide 50 mg (+ analogo LHRH) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Comune | Anemia | Anemia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune | Reazioni di ipersensibilità (compresi edema angioneurotico e orticaria) | Reazioni di ipersensibilità (compresi edema angioneurotico e orticaria) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Anoressia | Anoressia |
| Disturbi psichiatrici | Comune | Diminuzione della libido, depressione | Diminuzione della libido, depressione |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | | Capogiri |
| Comune | Capogiri, sonnolenza | Sonnolenza |
| Patologie vascolari | Molto comune | | Vampate di calore |
| Comune | Vampate di calore | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune | Malattia polmonare interstiziale | Malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | | Dolore addominale, stipsi, nausea |
| Comune | Dolore addominale, stipsi, dispepsia, flatulenza, nausea | Dispepsia, flatulenza |
| Patologie epatobiliari | Comune | Alterazioni epatiche (compresi aumenti dei livelli di transaminasi e itterizia)/disturbi epatobiliari ¹ | Alterazioni epatiche (compresi aumenti dei livelli di transaminasi e itterizia)/disturbi epatobiliari ¹ |
| Rara | Insufficienza epatica ² | Insufficienza epatica ² |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Rash | |
| Comune | Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza della cute, prurito | Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza della cute, prurito, rash |
| Patologie renali e urinarie | Molto comune | | Ematuria |
| Comune | Ematuria | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Molto comune | Ginecomastia e tenerezza del seno | Ginecomastia e tenerezza del seno 4 |
| Comune | Impotenza | Impotenza |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Astenia | Astenia, dolore toracico, edema |
| Comune | Dolore toracico, edema | |
| Esami diagnostici | Comune | Aumento del peso | Aumento del peso |
Le alterazioni epatiche si manifestano raramente in forma grave, sono spesso transitorie e si risolvono o migliorano con la continuazione della terapia o in seguito al termine della stessa (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con bicalutamide, l’insufficienza epatica si è manifestata molto raramente, inoltre non è stata stabilita con certezza alcuna relazione causale. È necessario sottoporre il paziente ad analisi epatiche periodiche (vedere anche paragrafo 4.4).
La maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg in monoterapia sperimentano ginecomastia e/o dolore al seno. Nel corso degli studi questi sintomi sono stati considerati gravi al massimo nel 5% dei pazienti. La ginecomastia potrebbe non risolversi spontaneamente in seguito alla cessazione della terapia, in particolare dopo un trattamento prolungato (≤1/10.000), sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
4 Questi effetti potrebbero ridursi in seguito a castrazione chirurgica concomitante.
Inoltre negli studi clinici, durante il trattamento con bicalutamide più un analogo LHRH, è stata riportata insufficienza cardiaca (come una possibile reazione avversa da farmaco, secondo il giudizio dei medici investigatori, con una frequenza >1%). Non vi è alcuna prova di un rapporto causale con il trattamento con farmaci.
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Non esiste alcuna esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico: il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi potrebbe rivelarsi inutile, poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non viene recuperata in forma immodificata nell’urina. Si raccomanda una terapia generale di supporto, che comprenda un frequente monitoraggio dei segni vitali.
Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni, codice ATC: L02B B03
La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, privo di altra attività endocrina; si lega ai recettori per gli androgeni senza attivare l’espressione del gene e pertanto inibisce lo stimolo androgeno. La regressione dei tumori prostatici è dovuta proprio a questa inibizione. Dal punto di vista clinico, in un sottogruppo di pazienti l’interruzione del trattamento con bicalutamide può provocare una sindrome di astinenza da antiandrogeno.
La bicalutamide è una miscela racemica che esercita la sua attività antiandrogenica quasi esclusivamente nella forma di enantiomero R.
Bicalutamide 150 mg è stato valutato come trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3–T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico in un’analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il farmaco è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia, (principalmente la radioterapia a fasci esterni). A 7,4 anni di follow up mediano, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo, hanno mostrato progressione obiettiva della malattia.
Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia.
Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.
Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow up mediano di 7,4 anni con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91-1,09). Tuttavia, alcuni andamenti sono stati evidenziati in analisi esploratorie di sottogruppi.
I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito:
| Tabella 1 | Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia |
| Popolazione analizzata | Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide | Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo | Hazard ratio (95% IC) |
| Vigile attesa | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (0,49-0,73) |
| Radioterapia | 66/161 (41,0) | 86/144 (59,7) | 0,56 (0,40-0,78) |
| Prostatectomia | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (0,61-0,91) |
| radicale | | | |
| Tabella 2 | Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia |
| Popolazione analizzata | Decessi (%) nei | Decessi (%) nei | Hazard ratio |
| | pazienti trattati con bicalutamide | pazienti trattati con placebo | (95% IC) |
| Vigile attesa | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (0,66-1,01) |
| Radioterapia | 49/161 (30,4) | 61/144 (42,4) | 0,65 (0,44-0,95) |
| Prostatectomia | 137/870 (15,7) | 122/849 (14,4) | 1,09 (0,85-1,39) |
| radicale | | | |
Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non vi è stata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza confrontata con i pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99- 1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’uso di bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.
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La bicalutamide viene assorbita bene in seguito all’assunzione per via orale. Non esistono prove di alcun effetto clinico rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità.
Rispetto all’enantiomero R (che possiede un’emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana), l’enantiomero S viene eliminato rapidamente.
Con la somministrazione quotidiana, l’enantiomero R si accumula nel sangue circa 10 volte in più, a causa della sua lunga emivita.
Con la somministrazione quotidiana di 50 mg di bicalutamide, si osservano concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dell’enantiomero R pari a circa 9 mcg/ml. Allo stato stazionario l’enantiomero R, attivo in modo predominante, rappresenta circa il 99% degli enantiomeri complessivamente in circolo.
Le proprietà farmacocinetiche dell’enantiomero R non risentono di fattori quali l’età, l’insufficienza renale o l’insufficienza epatica da lieve a moderata. È stato provato che, nel caso di pazienti affetti da forme severe di insufficienza epatica, l’enantiomero R viene eliminato dal plasma in modo più lento.
La bicalutamide è altamente legata alle proteine (miscela racemica 96%, bicalutamide R 99,6%) e viene metabolizzata in modo esteso (attraverso l’ossidazione e la glucuronidazione). I suoi metaboliti vengono eliminati attraverso i reni e la bile in proporzioni pressoché analoghe. Dopo l’escrezione attraverso la bile, avviene l’idrolisi dei glucuronidi. Nell’urina, la bicalutamide si ritrova in forma scarsamente modificata.
In uno studio clinico la concentrazione media di (R)-bicalutamide nello sperma degli uomini che ricevono bicalutamide 150 mg è stata di 4,9 mcg /ml. L’entità di bicalutamide potenzialmente trasmessa a un partner di sesso femminile durante il rapporto è basso e corrisponde a circa 0,3 mcg/kg. Questa entità è inferiore a quella richiesta per indurre alterazioni nella prole degli animali da laboratorio.
La bicalutamide è un potente antiandrogeno e negli animali è un induttore enzimatico delle ossidasi a funzione mista. A queste attività sono associate specifiche alterazioni degli organi bersaglio negli animali, per esempio l’induzione di tumori. Si ritiene che nessuno dei risultati dei test preclinici abbia alcuna rilevanza per quanto riguarda il trattamento di pazienti affetti da forme avanzate di tumore alla prostata.
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato, sodio amido glicolato tipo A, povidone (E 1201), amido di mais, magnesio stearato (E 572).
Rivestimento della compressa:
metilcellulosa, titanio diossido (E 171), triacetina (E 1518).
Non pertinente.
2 anni
Non conservare a temperatura superiore a 25°C.
Blister PVC/Aclar//ALLUMINIO: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 compresse rivestite con film.
Dosi singole in blister PVC/Aclar//ALLUMINIO: 50, 100 compresse rivestite con film.
I blister sono confezionati in scatole di cartone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Sandoz S.p.A.
L.go U.Boccioni 1
21040 Origgio (VA)
50 mg compresse rivestite con film 20 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724010/M
50 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724022/M
50 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724034/M
50 mg compresse rivestite con film 50 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724046/M
50 mg compresse rivestite con film 56 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724059/M
50 mg compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724061/M
50 mg compresse rivestite con film 84 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724073/M
50 mg compresse rivestite con film 90 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724085/M
50 mg compresse rivestite con film 98 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724097/M
50 mg compresse rivestite con film 100 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724109/M
50 mg compresse rivestite con film 50X1 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724111/M
50 mg compresse rivestite con film 100X1 compresse in blister PVC/Aclar/AL AIC n. 037724123/M
07/08/2008
Dicembre 2009