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Biograstim 48 o per infusione
Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 60 milioni
di unità internazionali [MUI] (600 µg) di filgrastim
Ogni siringa preriempita contiene 48 MUI (480 µg) di filgrastim in 0,8 ml di
soluzione iniettabile o per infusione.
Il filgrastim (fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie
granulocitarie) viene prodotto in Escherichia coli K802 con tecnologia del DNA
ricombinante.
Eccipienti: ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo. Per l'elenco
completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile o per infusione
Soluzione limpida, incolore.
Biograstim è indicato per la riduzione della durata della neutropenia
e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con
chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con
l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi
mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in
pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di
midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia grave
prolungata. La sicurezza e l'efficacia del filgrastim sono simili negli
adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.
Biograstim è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del
sangue periferico (PBPC).
In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o
idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (CAN) di 0,5 x 109/l, e una
storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di
Biograstim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre
l'incidenza e la durata delle complicanze correlate all'infezione.
Biograstim è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (CAN
minore o uguale a 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per
ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre
opzioni per controllare la neutropenia.
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Requisiti speciali
La terapia con il filgrastim deve essere effettuata solo in collaborazione
con centri oncologici con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante
le colonie granulocitarie (G-CSF) e in ematologia, e dotati delle necessarie
attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono
essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed oncologici con
adeguata esperienza in questo campo, dove il monitoraggio delle cellule
progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato.
Chemioterapia citotossica standard
La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MUI (5 μg)/kg/die. La prima dose
di filgrastim non deve essere somministrata prima di 24 ore dal termine della
chemioterapia citotossica. Il filgrastim può essere somministrato
quotidianamente tramite iniezione sottocutanea oppure diluito in soluzione
glucosata a 50 mg/ml (5%) come infusione endovenosa somministrata in 30 minuti
(vedere paragrafo
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
Avvertenze speciali
Il filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose di
chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard (vedere più avanti).
Il filgrastim non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia
congenita grave (sindrome di Kostman) portatori di anomalie citogenetiche
(vedere più avanti).
Precauzioni speciali per i pazienti con leucemia mieloide acuta (AML)
Crescita delle cellule tumorali Il fattore stimolante le colonie
granulocitarie può favorire in vitro la crescita di cellule mieloidi; lo stesso
effetto può essere riscontrato in vitro anche su alcune cellule non mieloidi.
La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti
affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state
stabilite. Pertanto l'uso del filgrastim non è indicato in queste patologie.
Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di
trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia
mieloide acuta.
Poichè per i pazienti affetti da AML secondaria sono disponibili dati
limitati di sicurezza ed efficacia, il filgrastim deve essere somministrato con
cautela.
La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti
affetti da AML di nuova diagnosi, con età inferiore a 55 anni ed un buon profilo
citogenetico [t(8;21), t(15;17), e inv(16)], non sono state stabilite.
Altre precauzioni speciali
I pazienti affetti da osteoporosi in terapia continua con il filgrastim per
un periodo superiore a 6 mesi, dovrebbero sottoporsi a controlli della densità
ossea.
Dopo la somministrazione del G-CSF sono state riportati alcuni rari effetti
indesiderati a livello polmonare, in particolare polmonite interstiziale. I
pazienti con storia recente di infiltrati polmonari o polmonite sono
maggiormente a rischio. L'insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e
dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e
deterioramento della funzionalità polmonare, possono rappresentare i segni
preliminari della Sindrome da Sofferenza Respiratoria dell'Adulto (ARDS). In
questi casi la terapia con il filgrastim deve essere interrotta ed è necessario
intraprendere un trattamento idoneo.
Precauzioni speciali in pazienti neoplastici
Leucocitosi
Valori dei globuli bianchi uguali o superiori a 100 x 109/l sono stati
osservati in meno del 5% dei pazienti trattati con il filgrastim a dosi
superiori a 0,3 MUI/kg/die (3 μg/kg/die). Non sono stati riportati effetti
indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque,
in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il
numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari
durante la terapia con il filgrastim. Se la conta dei leucociti supera il valore
di 50 x 109/l dopo il previsto nadir, la somministrazione di filgrastim deve
essere interrotta immediatamente. Tuttavia, durante il periodo di mobilizzazione
delle PBPC tramite filgrastim, è necessario interrompere la somministrazione del
filgrastim o ridurre il suo dosaggio se la conta dei leucociti risulta > 70 x
109/l.
Rischi associati all'incremento delle dosi di chemioterapia
E' necessario usare particolare cautela nel trattamento di pazienti con
chemioterapia ad alte dosi, poiché non è stato dimostrato che questa condizioni
un esito più favorevole della malattia tumorale, mentre l'intensificazione delle
dosi di agenti chemioterapici possa portare ad un aumento della tossicità, che
comprende effetti a livello cardiaco, polmonare, neurologico e dermatologico
(consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo agli
specifici chemioterapici utilizzati).
Il trattamento con il solo filgrastim non evita l'insorgenza di
trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito
della possibilità di ricevere dosaggi più alti di chemioterapia (per es. dosaggi
pieni secondo lo schema prescritto), il paziente può essere esposto ad un
rischio maggiore di trombocitopenia ed anemia. Si raccomanda pertanto un
regolare monitoraggio della conta piastrinica e dell'ematocrito. E' richiesta
particolare attenzione durante la somministrazione di agenti chemioterapici,
singoli o in combinazione, che possono causare trombocitopenia grave. L'impiego
delle PBPC mobilizzate dal filgrastim ha dimostrato di ridurre la gravità e la
durata della trombocitopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o
mieloablativa.
Altre precauzioni speciali
Gli effetti del filgrastim in pazienti con una sostanziale riduzione dei
progenitori mieloidi non sono stati studiati. Il filgrastim agisce primariamente
sui precursori dei neutrofili per esercitare il suo effetto di aumento della
conta dei neutrofili. Pertanto, nei pazienti con un numero ridotto di precursori
dei neutrofili (come quelli trattati con radioterapia o chemioterapia estensiva,
o coloro con infiltrazione midollare da tumore) la risposta può essere minore.
L'effetto del filgrastim sulla malattia da reazione immunologica del
trapianto contro l'ospite non è stato definito.
L'incremento dell'attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla
terapia con il fattore di crescita è stato associato a positività transitoria
dei reperti radiologici ossei. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando
si interpretano i risultati di tali immagini radiologiche.
Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule
progenitrici del sangue periferico.
Mobilizzazione
Non sono disponibili confronti prospettici randomizzati tra i due metodi
raccomandati per la mobilizzazione (filgrastim da solo o in associazione a
chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado
di variabilità tra singoli pazienti e test di laboratorio sulle cellule CD34+
rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. Risulta perciò difficile
raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve
considerare per ogni singolo paziente gli obiettivi generali del trattamento.
Precedente esposizione ad agenti citotossici
I pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva massiva,
potrebbero ottenere una mobilizzazione delle PBPC non sufficiente a raggiungere
la soglia cellulare minima raccomandata (2,0 x 106 CD34+ cellule/kg) o lo stesso
grado di accelerazione del recupero delle piastrine.
Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sul pool delle
cellule progenitrici ematopoietiche e possono influenzare negativamente la
mobilizzazione dei progenitori. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e
carboplatino, se somministrati per periodi di tempo prolungati prima del
tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la loro
successiva produzione. Tuttavia, la somministrazione concomitante di melfalan,
carboplatino o BCNU con filgrastim si è dimostrata efficace per la
mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un
trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, è consigliabile
programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase
iniziale del trattamento. E' necessario porre particolare attenzione al numero
di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della
somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le produzioni di cellule
dovessero rivelarsi inadeguate, secondo i criteri di valutazione precedentemente
indicati, si devono prendere in considerazione trattamenti alternativi che non
richiedano il supporto di cellule progenitrici.
Valutazione delle produzioni di cellule progenitrici
Nel valutare il numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati
con il filgrastim, deve essere posta particolare attenzione al metodo di
quantificazione. I risultati relativi al numero di cellule CD34+ calcolato
mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia specifica
utilizzata e pertanto i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi
devono essere interpretati con cautela.
L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e
il tasso di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una
relazione complessa ma continua.
La raccomandazione di una disponibilità minima di cellule CD34+ pari a 2,0 x
106 cellule/kg è basata sull'esperienza pubblicata che evidenzia una adeguata
ricostituzione ematologica. Produzioni superiori al numero indicato sono
correlate ad un recupero più rapido, mentre raccolte inferiori indicano un
recupero più lento.
Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle
cellule progenitrici del sangue periferico
La mobilizzazione delle PBPC non determina un beneficio clinico diretto per i
donatori sani, e deve essere considerata soltanto con l'obiettivo di un
trapianto di cellule staminali allogeniche.
La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo in
donatori che rientrano nei normali criteri, clinici e di laboratorio, di
eligibilità per la donazione di cellule staminali, ponendo particolare
attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.
La sicurezza e l'efficacia del filgrastim non sono state valutate in donatori
sani con età < 16 anni o > 60 anni.
Una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) è stata registrata
dopo somministrazione di filgrastim e leucoferesi nel 35% dei soggetti studiati.
Tra questi soggetti, si sono osservati due casi con piastrine < 50 x 109/l, che
sono stati attribuiti alla procedura di leucoferesi.
Se fosse richiesta più di una leucoferesi, è necessario usare una particolare
cautela nei donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucoferesi; in
generale, non si deve eseguire una aferesi se le piastrine sono < 75 x 109/l.
La leucoferesi non va eseguita anche nel caso di donatori in terapia con
anticoagulanti o con alterazioni note dell'emostasi.
La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o il suo dosaggio
deve essere ridotto se la conta dei leucociti raggiunge valori > 70 x109/l.
I donatori che ricevono il G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono
essere monitorati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.
Dopo l'uso del G-CSF in donatori sani sono state osservate modificazioni
citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti in termini di
sviluppo di affezioni maligne ematologiche è sconosciuto. Il follow-up sulla
sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Il rischio di sviluppo di un
clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il
centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei
donatori di cellule staminali per almeno 10 anni, per assicurare il monitoraggio
della sicurezza a lungo termine.
Dopo somministrazione del G-CSF, si sono verificati casi comuni ma
generalmente asintomatici di splenomegalia e rarissimi casi di rottura della
milza sia nei donatori sani che nei pazienti. Alcuni casi di rottura della milza
si sono rivelati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere
attentamente monitorato (per es. mediante esame clinico, ecografia). Si deve
propendere per una diagnosi di rottura splenica nei donatori e/o pazienti che
lamentano dolore nel quadrante addominale superiore sinistro o alla scapola.
Precauzioni speciali in pazienti che ricevono PBPC allogeniche mobilizzate
con il filgrastim
I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra la trasfusione
di PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate ad un rischio
maggiore di malattia acuta e cronica da reazione del trapianto verso l'ospite,
in confronto al trapianto di midollo osseo.
Precauzioni speciali in pazienti con SGN
Conta delle cellule ematiche
Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente
durante le prime settimane di terapia con il filgrastim. Si deve prendere in
considerazione l'interruzione intermittente o la diminuzione della dose di
filgrastim nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine
costantemente inferiori a < 100.000/mm3.
Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia
ed incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento
monitoraggio delle conte cellulari.
Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica
E' necessario usare cautela nella diagnosi delle neutropenie croniche gravi,
per distinguerle da altri disordini ematopoietici quali l'anemia aplastica, la
mielodisplasia e la leucemia mieloide. Prima del trattamento si devono quindi
effettuare conte complete differenziali delle cellule ematiche e conte
piastriniche, associate ad una valutazione della morfologia del midollo osseo e
del cariotipo.
E' stata osservata una bassa incidenza (approssimativamente il 3%) di
sindromi mielodisplastiche (MDS) o leucemia in pazienti di studi clinici affetti
da SGN trattati con il filgrastim. Tale evenienza è stata riportata solo in
pazienti con neutropenia congenita. Le MDS e la leucemia rappresentano
complicazioni naturali della malattia e la loro correlazione con la terapia a
base di filgrastim è incerta. Circa il 12% dei pazienti che avevano valutazioni
citogenetiche basali normali hanno riportato successivamente delle anomalie,
compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Se i
pazienti con SGN sviluppano anomalie citogenetiche, è necessario soppesare
attentamente i rischi e i benefici connessi al proseguimento della terapia con
il filgrastim; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta se
insorgono MDS o leucemia. Non è noto al momento se il trattamento a lungo
termine dei pazienti con SGN possa predisporre tali soggetti ad anomalie
citogenetiche, MDS o leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami
morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni
12 mesi).
Altre precauzioni speciali
Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere
escluse.
L'ingrossamento della milza rappresenta un effetto diretto del trattamento
con il filgrastim. Negli studi si è osservato che il 31% dei pazienti presentava
una splenomegalia palpabile. Incrementi del volume, misurati radiograficamente,
sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con il filgrastim, e
tendevano ad un plateau. Si è osservato che le riduzioni della dose rallentano o
bloccano la progressione della splenomegalia, mentre nel 3% dei pazienti è stata
necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato
regolarmente. La palpazione addominale dovrebbe essere sufficiente per rilevare
incrementi anomali del volume splenico.
In un piccolo numero di pazienti si è verificata ematuria/proteinuria. �‰
necessario quindi effettuare una regolare analisi delle urine allo scopo di
monitorare tali eventi.
La sicurezza e l'efficacia del farmaco in neonati e pazienti con neutropenia
autoimmune non sono state stabilite.
Precauzioni speciali in pazienti con infezione da HIV
Conta delle cellule ematiche
La conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata,
specialmente durante le prime settimane di terapia con il filgrastim. Alcuni
pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento
della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di
misurare quotidianamente la CAN durante i primi 2-3 giorni di somministrazione
del filgrastim. Successivamente, si raccomanda la misurazione della CAN almeno
due volte alla settimana per le prime due settimane, ed in seguito una volta
alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. Nel
corso della somministrazione intermittente di filgrastim alla dose di 30 MUI
(300 μg)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del
paziente. Per determinare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si
raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misurazione della CAN,
immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di filgrastim.
Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi
Il trattamento con il filgrastim da solo non preclude l'insorgenza di
trombocitopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. A seguito di
possibili aumenti dei dosaggi o del numero di questi farmaci durante la terapia
con il filgrastim, il paziente potrebbe essere esposto ad un rischio maggiore di
sviluppare trombocitopenia ed anemia. Si raccomanda quindi un monitoraggio
regolare della conta ematica (vedere sopra).
Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie
La neutropenia può essere dovuta ad infiltrazione midollare di infezioni
opportunistiche, come per esempio quella dovuta a Mycobacterium avium complex o
a neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti con midollo osseo infiltrato da
infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un'adeguata terapia
della malattia di base, oltre alla somministrazione del filgrastim per il
trattamento della neutropenia. Gli effetti del filgrastim sulla neutropenia
dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo non sono stati
stabiliti.
Precauzioni speciali in presenza di anemia falciforme
Sono state riportate crisi di anemia falciforme, in alcuni casi con esito
fatale, dopo l'uso del filgrastim in soggetti affetti da questa malattia. I
medici devono quindi esercitare cautela durante la somministrazione del
filgrastim in pazienti con anemia falciforme, valutando attentamente il rapporto
rischi e benefici.
Eccipienti
Biograstim contiene sorbitolo. I pazienti con rari problemi ereditari di
intolleranza al fruttosio non devono usare questo farmaco.
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La sicurezza e l'efficacia del filgrastim somministrato nello stesso giorno
della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in
modo definitivo. Dato che le cellule mieloidi in rapida divisione sono
sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia
l'uso del filgrastim nelle 24 ore precedenti e successive alla
chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati
contemporaneamente con filgrastim e 5-Fluorouracile indicano che la
neutropenia può essere aggravata.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e
citochine non sono ancora state studiate in sperimentazioni cliniche.
Poichè il litio promuove il rilascio dei neutrofili, è probabile che potenzi
l'effetto del filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente
studiata, non vi è nessuna evidenza che possa essere dannosa.
Non ci sono dati adeguati riguardo l'uso del filgrastim nelle donne in
gravidanza. Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il
passaggio transplacentare del filgrastim nelle donne in gravidanza. Studi
negli animali hanno mostrato tossicità a livello riproduttivo (vedere
paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli uomini è sconosciuto. Il
filgrastim non dovrebbe essere usato in gravidanza, salvo evidente
necessità.
Non è noto se il filgrastim sia escreto nel latte materno umano. L'escrezione
del filgrastim nel latte non è stata studiata nell'animale. Pertanto la
decisione se continuare/interrompere l'allattamento o continuare/ interrompere
la terapia con il filgrastim deve essere presa tenendo in considerazione il
beneficio dell'allattamento per il bambino e quello della terapia con il
filgrastim per la madre.
Il filgrastim ha un'influenza minima o moderata sulla capacità di guidare e
sull'uso di macchinari. Se il paziente avverte stanchezza, è necessaria
cautela nella guida e nell'uso di macchinari
Nel corso di studi clinici, 541 pazienti neoplastici e 188 volontari sani
sono stati esposti al Biograstim. Il profilo di sicurezza del Biograstim
osservato in questi studi clinici è risultato sovrapponibile a quello
registrato per il prodotto di riferimento utilizzato in questi studi.
I seguenti effetti indesiderati, con relativa frequenza, sono stati osservati
durante il trattamento con il filgrastim, sulla base dei dati pubblicati.
La valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si basa sulla
seguente scala: Molto comune: ≥1/10 Comune: ≥1/100, <1/10 Non comune: ≥1/1000,
<1/100 Raro: ≥1/10000, <1/1000 Molto raro: <1/10000 Sconosciuto: non può essere
stimato dai dati disponibili
All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono
presentati in ordine di gravità decrescente.
Pazienti neoplastici
Negli studi clinici il più frequente effetto indesiderato attribuibile al
filgrastim alla dose raccomandata è stato il dolore muscoloscheletrico da lieve
a moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3% dei soggetti. Il dolore
muscoloscheletrico è normalmente controllabile con gli analgesici standard. Gli
effetti indesiderati meno frequenti includono disturbi urinari, prevalentemente
disuria da lieve a moderata.
Negli studi clinici randomizzzati controllati verso placebo, il filgrastim
non ha aumentato l'incidenza degli effetti indesiderati associati alla
chemioterapia citotossica. Gli effetti indesiderati che si sono presentati con
uguale frequenza nei pazienti trattati con filgrastim/chemioterapia e
placebo/chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia,
anoressia, mucositi, cefalea, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, debolezza
generalizzata, mal di gola, stipsi e dolore non specifico.
Con il filgrastim, alle dosi raccomandate, si sono verificati aumenti
reversibili, dose-dipendenti e di solito di entità lieve o moderata di
lattatodeidrogenasi (LDH), fosfatasi alcalina, acido urico sierico e
gamma-glutamiltransferasi (GGT) rispettivamente nel 50%, 35%, 25%, e 10% circa
dei pazienti trattati.
Occasionalmente si è osservata una riduzione transitoria della pressione
sanguigna, che non ha richiesto trattamento clinico.
Disturbi vascolari, compresi sindrome veno-occlusiva e disturbi
dell'omeostasi idrica, sono stati occasionalmente osservati nei pazienti
trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo
osseo. La relazione causale con il filgrastim non è stata determinata.
Casi molto rari di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti
trattati con il filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti in
terapia con il filgrastim è sconosciuto.
E' stata riportata occasionalmente l'insorgenza della sindrome di Sweet
(dermatosi febbrile acuta). Comunque, poichè una percentuale significativa di
questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia
- una condizione che notoriamente è associata con la sindrome di Sweet - non
è stata stabilta una relazione causale con il filgrastim.
In casi singoli si è osservata l'esacerbazione dell'artrite reumatoide.
Rari effetti indesiderati a livello polmonare, quali polmonite interstiziale,
edema polmonare e infiltrati polmonari sono stati riportati in alcuni casi, con
esiti di insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria
dell'adulto (ARDS) che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni allergiche: reazioni di tipo allergico, comprese anafilassi, rash
cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, verificatesi all'inizio o
durante il trattamento, sono state riportate nei pazienti in trattamento con il
filgrastim. In generale, le segnalazioni di tali reazioni sono state più comuni
dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, la ripresa della
somministrazione ha comportato la ricomparsa dei sintomi, suggerendo così una
relazione causale. La somministrazione del filgrastim deve essere
definitivamente sospesa nei pazienti che mostrano reazioni allergiche gravi.
Casi isolati di crisi dell'anemia falciforme sono stati riportati in pazienti
affetti da tale malattia.(vedere paragrafo 4.4).
| Organo-sistema coinvolto |
Frequenza |
Effetto indesiderato |
| Disturbi metabolici e dell'alimentazione |
Molto comune |
Elevati livelli di fosfatasi alcalina, LDH, acido urico |
| Disturbi del sistema nervoso |
Comune |
Cefalea |
| Disturbi vascolari |
Raro |
Disordini vascolari |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici |
Comune |
Tosse, mal di gola |
| Molto raro |
Infiltrati polmonari |
| Disturbi gastrointestinali |
Molto comune |
Nausea/Vomito |
| Comune |
Stipsi, anoressia, diarrea, mucositi |
| Disturbi epatobiliari |
Molto comune |
GGT elevate |
| Alterazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo |
Comune |
Alopecia, rash cutaneo |
| Molto raro |
Sindrome di Sweet, vasculite cutanea |
| Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo |
Molto comune |
Dolore toracico, dolore muscoloscheletrico |
| Molto raro |
Esacerbazione dell'artrite reumatoide |
| Disturbi renali ed urinari |
Molto raro |
Disfunzioni urinarie |
| Disturbi generali relative alla sede di somministrazione |
Comune |
Astenia, debolezza generalizzata |
| Non comune |
Dolore non specifico |
| Molto raro |
Reazione allergica |
Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori
sani
L'effetto indesiderato più frequentemente riportato è stato il dolore
muscoloscheletrico transitorio da lieve a moderato. E'stata riportata
leucocitosi (leucociti >50 x 109/l) nel 41% dei donatori e trombocitopenia
transitoria (piastrine < 100 x 109/l) successiva alla somministrazione del
filgrastim, mentre si è osservata leucoferesi nel 35% dei donatori.
Incrementi minori e transitori di fosfatasi alcalina, LDH, SGOT (transaminasi
glutammico-ossalacetica sierica) e acido urico sono stati riportati in donatori
sani in terapia con il filgrastim, senza però comportare conseguenze cliniche.
Molto raramente si è osservato un peggioramento dei sintomi artritici.
Sempre di rado sono stati riportati sintomi indicativi di reazioni allergiche
gravi.
Negli studi su donatori di PBPC sono state registrate cefalee, ritenute
correlate all'uso del filgrastim.
Casi comuni ma generalmente asintomatici di splenomegalia e casi rarissimi di
rottura splenica sono stati osservati in donatori sani ed in pazienti dopo
somministrazione del G-CSF (vedere paragrafo 4.4).
| Organo-sistema coinvolto |
Frequenza |
Effetto indesiderato |
| Alterazioni ematiche e del |
Molto comune |
Leucocitosi, trombocitopenia |
| sistema linfatico |
Non comune |
Disturbi alla milza |
| Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione |
Comune |
Elevati livelli di fosfatasi alcalina e LDH |
|
Non comune |
Aumento delle SGOT, iperuricemia |
| Disturbi del sistema nervoso |
Molto comune |
Cefalea |
| Disturbi muscoloscheletrici e |
Molto comune |
Dolore muscoloscheletrico |
| del tessuto connettivo |
Non comune |
Esacerbazione dell'artrite reumatoide |
| Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Non comune |
Reazione allergica grave |
Pazienti con SGN
Sono stati riportati effetti indesiderati correlati alla terapia con il
filgrastim in pazienti affetti da NCG, e per alcuni di questi la frequenza tende
a diminuire con il tempo.
Gli effetti indesiderati più frequenti attribuibili al filgrastim sono stati
dolore osseo e dolore muscoloscheletrico generalizzato.
Altri effetti indesiderati includono splenomegalia, che può essere
progressiva in una minoranza di casi e trombocitopenia. Cefalea e diarrea sono
state riportate subito dopo l'inizio della terapia con il filgrastim in meno del
10% dei pazienti. Sono state osservate anche anemia ed epistassi.
Sono stati osservati incrementi transitori, non associati a sintomi clinici,
di acido urico, lattatodeidrogenasi e fosfatasi alcalina. Sono state inoltre
riportate riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a
digiuno.
Gli effetti indesiderati, possibilmente correlati alla somministrazione di
filgrastim e generalmente riscontrabili in meno del 2% dei pazienti con NCG
includevano reazioni a livello del sito di somministrazione, cefalea,
epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.
Nel corso di somministrazione prolungata è stata osservata vasculite cutanea
in 2% dei pazienti con NCG. In qualche raro caso si è notata
proteinuria/ematuria.
| Organo-sistema coinvolto |
Frequenza |
Effetto indesiderato |
| Alterazioni ematiche e del |
Molto comune |
Anemia, splenomegalia |
| sistema linfatico |
Comune |
Trombocitopenia |
|
Non comune |
Disturbi alla milza |
| Disturbi metabolici e dell'alimentazione |
Molto comune |
Diminuzione del livello di glucosio, elevati livelli di fosfatasi alcalina e
LDH, iperuricemia |
| Disturbi del sistema nervoso |
Comune |
Cefalea |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici |
Molto comune |
Epistassi |
| Disturbi gastrointestinali |
Comune |
Diarrea |
| Disturbi epatobiliari |
Comune |
Epatomegalia |
| Alterazioni cutanee e del tessuto |
Comune |
Alopecia, vasculite cutanea, |
| sottocutaneo |
|
dolore nel sito di somministrazione, rash |
| Disturbi muscoloscheletrici e |
Molto comune |
Dolore muscoloscheletrico |
| del tessuto connettivo |
Comune |
Osteoporosi |
| Disturbi renali ed urinari |
Non comune |
Ematuria, proteinuria |
Pazienti con infezione da HIV
Negli studi clinici, gli unici effetti indesiderati considerati correlati
alla somministrazione del filgrastim sono stati dolore muscoloscheletrico,
dolore osseo principalmente da lieve a moderato e mialgia. L'incidenza di questi
eventi è stata simile a quella riportata nei pazienti neoplastici.
E' stata riportata splenomegalia correlata alla terapia con il filgrastim in
< 3% dei pazienti. In tutti i casi si è rivelata di entità da lieve a moderata
all'esame fisico e a decorso benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di
ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. Poiché la
splenomegalia rappresenta un evento comune nei pazienti con infezione da HIV ed
è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS, la
relazione con la somministrazione del filgrastim non è chiara.
| Organo-sistema coinvolto |
Frequenza |
Effetto indesiderato |
| Alterazioni ematiche e del sistema linfatico |
Comune |
Disturbi alla milza |
| Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo |
Molto comune |
Dolore muscoloscheletrico |
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
L'interruzione del trattamento con il filgrastim provoca generalmente la
diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1 o 2 giorni, con
un ritorno a livelli normali in 1-7 giorni.
Categoria farmacoterapeutica: Fattore stimolante le colonie, codice ATC:
L03AA02
Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di
neutrofili funzionali dal midollo osseo. Biograstim, che contiene r-metHuG-CSF
(filgrastim), induce un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici
entro 24 ore, con un incremento minore dei monociti. In alcuni pazienti affetti
da SGN, il filgrastim può inoltre indurre un aumento minore del numero degli
eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi
pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento.
L'aumento del numero dei neutrofili è dosedipendente nell'ambito posologico
raccomandato. I neutrofili prodotti in risposta al filgrastim mostrano una
funzionalità normale o aumentata, come dimostrato da tests sulla chemiotassi e
sulle proprietà fagocitarie. Al termine del trattamento con il filgrastim, il
numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% entro 1-2 giorni, tornando a
livelli normali in 1-7 giorni.
L'uso del filgrastim in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia
citotossica induce una significativa riduzione dell'incidenza, della gravità e
della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con
il filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile,
del trattamento antibiotico e dell'ospedalizzazione dopo chemioterapia di
induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da
trapianto di midollo osseo. L'incidenza di febbre e di infezioni documentate non
ha mostrato riduzione in entrambe queste aree. La durata della febbre non si è
ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.
L'impiego del filgrastim da solo o dopo chemioterapia è in grado di
mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche del sangue periferico. Queste
cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere
raccolte e reinfuse dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in
aggiunta al trapianto di midollo osseo. L'infusione di PBPC accelera il recupero
emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la
necessità di trasfusioni di piastrine.
I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue
periferico mobilizzate con il filgrastim, hanno mostrato un recupero ematologico
significativamente più rapido; questo ha portato ad una significativa
diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza supporti aggiuntivi, in
confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.
Prima del trapianto allogeneico di PBPC, l'uso del filgrastim per la
mobilizzazione delle PBPC in donatori sani ha permesso, nella maggior parte dei
donatori dopo due leucoferesi, la raccolta di 4 x 106 cellule CD34+ per kg di
peso corporeo del ricevente. I donatori sani ricevono una dose di 10 μg/kg/die,
somministrata per via sottocutanea per 4-5 giorni consecutivi.
L'uso del filgrastim in pazienti pediatrici o adulti con neutropenia cronica
grave (NCG) (neutropenia congenita grave, ciclica o idiopatica) induce un
incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico
ed una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.
L'utilizzo del filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta
dei neutrofili a livelli normali, permettendo così la somministrazione di
farmaci antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati. Non esistono
evidenze che comprovino che i pazienti con infezione da HIV trattati con il
filgrastim registrino un incremento della replicazione dell'HIV.
Come con altri fattori di crescita emopoietici, il G-CSF ha mostrato
proprietà in vitro stimolanti sulle cellule endoteliali umane.
L'efficacia e la sicurezza del Biograstim sono state valutate in studi
randomizzati, controllati e di fase III in pazienti con tumore al seno, tumore
al polmone e Linfoma Non-Hodgkin. Non si sono evidenziate differenze
apprezzabili tra Biograstim e il prodotto di riferimento per quel che concerne
la durata della neutropenia grave e l'incidenza della neutropenia febbrile.
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Studi randomizzati, in singolo-cieco, in dose singola con disegno crossover
condotti su 196 volontari sani hanno mostrato che il profilo farmacocinetico
del Biograstim risultava comparabile a quello del prodotto di riferimento
dopo somministrazione sottocutanea ed endovenosa.
La clearance del filgrastim ha mostrato di seguire una farmacocinetica di
primo ordine sia dopo somministrazione sottocutanea che endovenosa. L'emivita di
eliminazione del filgrastim è di circa 3,5 ore, con una velocità di clearance
pari a circa 0,6 ml/min/kg. L'infusione continua con il filgrastim per un
periodo fino a 28 giorni in pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo
osseo, non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha mostrato un'emivita di
eliminazione comparabile. Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e
la concentrazione plasmatica del filgrastim, somministrato sia per via
sottocutanea che endovenosa. A seguito della somministrazione sottocutanea delle
dosi raccomandate, le concentrazioni sieriche si sono mantenute al di sopra di
10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150
ml/kg.
Nei pazienti neoplastici, il profilo farmacocinetico del Biograstim e del
prodotto di riferimento è risultato comparabile sia dopo somministrazione
sottocutanea singola che ripetuta.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base
degli studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità e tolleranza
locale.
I dati preclinici derivanti da studi convenzionali sulla tossicità a dosi
ripetute rivelano gli effetti farmacologici attesi, compresi aumenti del numero
dei leucociti, iperplasia mieloide a livello del midollo osseo, emopoiesi
extramidollare e splenomegalia.
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità dei ratti maschi e femmine o
sulla gestazione nei ratti. Non ci sono dati provenienti da studi condotti su
ratti e conigli che depongano per una teratogenicità del filgrastim. Nei conigli
si è osservata una maggiore incidenza di perdita degli embrioni, sebbene non
siano state notate malformazioni.
Acido acetico glaciale Sodio idrossido Sorbitolo (E420) Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
Biograstim non deve essere diluito con soluzioni saline. Questo medicinale
non deve essere mischiato con altri farmaci, tranne quelli citati nel
paragrafo 6.6. Il filgrastim diluito può essere adsorbito da materiali in
vetro e plastica, tranne se diluito, come
menzionato nel paragrafo 6.6.
2 anni.
Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica della soluzione diluita per
infusione è stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato
immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di
conservazione prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non
dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che
la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Per quanto riguarda le condizioni
di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.
Siringa pre-riempita in vetro tipo I con ago in acciaio inossidabile
permanentemente attaccato.
Confezioni contenenti 1, 5 o 10 siringhe pre-riempite con 0,8 ml di soluzione
iniettabile o per infusione o confezione multipla contenente 10 (2 confezioni da
5) siringhe preriempite con 0,8 ml di soluzione iniettabile o per infusione.
E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
In caso di necessità, Biograstim può essere diluito in soluzione glucosata
per infusione a 50 mg/ml (5%).
Diluizioni con concentrazione finale inferiore a 0,2 MUI (2 μg) per ml non
sono raccomandate in nessuna circostanza.
La soluzione deve essere ispezionata visualmente prima dell'uso. Possono
essere utilizzate solo soluzioni limpide e senza particelle.
Per i pazienti trattati con il filgrastim diluito ad una concentrazione
inferiore a 1,5 MUI (15 μg) per ml, si deve aggiungere albumina umana sierica
(HSA) fino alla concentrazione finale di 2 mg/ml.
Esempio: In un volume finale da iniettare pari a 20 ml, dosi totali di
filgrastim inferiori a 30 MUI (300 μg) devono essere somministrati aggiungendo
0,2 ml di soluzione di albumina umana a 200 mg/ml (20%).
Biograstim diluito in soluzione glucosata a 50 mg/ml (5%) è compatibile con
il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (un
copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.
Biograstim non contiene conservanti. In vista di un possibile rischio di
contaminazione microbica, le siringhe di Biograstim sono solamente monouso.
L'esposizione accidentale a temperature gelide non influenza negativamente la
stabilità del Biograstim
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
CT Arzneimittel GmbH Lengeder Stra�Ÿe 42a D-13407 Berlin Germania
info@ct-arzneimittel.de
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