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BONVIVA
Una siringa preriempita da 3 ml di soluzione contiene 3 mg di acido ibandronico (in forma di 3,375 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
La concentrazione di acido ibandronico nella soluzione iniettabile è 1 mg per ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione limpida e incolore.
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).
È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture del collo del femore.
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Posologia:
La dose raccomandata di acido ibandronico è di 3 mg, somministrata per iniezione endovenosa nell’arco di 15 - 30 secondi, ogni 3 mesi.
Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In caso di dimenticanza di una somministrazione, effettuare l’iniezione appena possibile. Successivamente, programmare le iniezioni ad intervalli di 3 mesi dalla data dell’ultima iniezione.
Popolazioni particolari
Pazienti con insufficienza renale
Nelle pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata con creatininemia uguale o inferiore a 200 mcmol/l (2,3 mg/dl) o con clearance della creatinina (misurata o stimata) pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.
L’iniezione di BONVIVA non è raccomandata nelle pazienti con creatininemia superiore a 200 mcmol/l (2,3 mg/dl) o con clearance della creatinina (misurata o stimata) inferiore a 30 ml/min, perché i dati clinici disponibili dagli studi che hanno incluso questo tipo di pazienti sono limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non vi è un uso indicato di BONVIVA nei bambini e BONVIVA non è stato studiato nella popolazione pediatrica.
Modalità di somministrazione:
Per uso endovenoso.
È necessario il rigoroso rispetto della via di somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Fallimenti della somministrazione
È necessario il rigoroso rispetto della via di somministrazione endovenosa. Fare attenzione a non somministrare BONVIVA per iniezione intraarteriosa o paravenosa, poiché ciò potrebbe provocare danni tissutali.
Ipocalcemia
BONVIVA, come altri bisfosfonati somministrati per via endovenosa, può provocare una riduzione transitoria dei valori della calcemia.
L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con BONVIVA iniettabile. Anche altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia iniettiva con BONVIVA.
Tutte le pazienti devono assumere un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D.
Insufficienza renale
Le pazienti con malattie concomitanti o che usano medicinali che possono provocare effetti indesiderati a livello renale, devono essere controllate periodicamente durante il trattamento, secondo la buona pratica clinica.
A causa della limitata esperienza clinica, BONVIVA iniettabile non è raccomandato nelle pazienti con creatininemia superiore a 200 mcmol/l (2,3 mg/dl) o con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Osteonecrosi della mandibola
L’osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa. La maggior parte di questi pazienti era anche in trattamento con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola è stata riportata anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati orali.
Si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad esempio tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).
Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bifosfonati, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se la sospensione del trattamento con bifosfonati riduce il rischio di osteonecrosi della mandibola. Il giudizio clinico del medico curante deve essere alla base della gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
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Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto. Inoltre, il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente dell’85 - 87 % (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di acido ibandronico) e vi è quindi un basso rischio di interazione con altri medicinali dovuta a spiazzamento. L’acido ibandronico è eliminato solamente per escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere alcuno dei sistemi acidi o basici di trasporto coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive.
Gli studi di interazione farmacocinetica in donne in post-menopausa hanno dimostrato l’assenza di qualunque rischio di interazione con il tamoxifene o con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).
Non sono state osservate interazioni in caso di somministrazione concomitante con melfalan/prednisone nelle pazienti con mieloma multiplo.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati per valutare l’utilizzo di acido ibandronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto.
BONVIVA non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido ibandronico è escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine che allattavano hanno mostrato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo somministrazione endovenosa. BONVIVA non deve essere utilizzato nelle pazienti che allattano.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La sicurezza di 2,5 mg al giorno di acido ibandronico somministrato per via orale è stata valutata su 1251 pazienti trattate nel corso di 4 studi clinici controllati verso placebo, di cui la maggior parte dei pazienti proveniva dallo studio principale sulle fratture della durata di tre anni (MF 4411). Il profilo generale di sicurezza di 2,5 mg di acido ibandronico al giorno in tutti questi studi è risultato simile a quello del placebo.
Nello studio principale della durata di due anni su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM16550), la sicurezza complessiva dell’iniezione endovenosa di 3 mg di BONVIVA ogni 3 mesi è risultata simile a quella di 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno. La percentuale complessiva delle pazienti che hanno manifestato una reazione avversa è stata del 26,0 % e del 28,6 % con l’iniezione di 3 mg di Bonviva 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml ogni 3 mesi, rispettivamente dopo uno e due anni. Le reazioni avverse sono risultate in gran parte di intensità da lieve a moderata e nella maggioranza dei casi non hanno comportato l’interruzione del trattamento.
La reazione avversa più comunemente riportata è stata la malattia simil influenzale.
Le reazioni avverse considerate dallo sperimentatore possibilmente o probabilmente correlate a BONVIVA sono sottelencate secondo la Classificazione sistemica organica.
Le frequenze sono definite comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: reazioni avverse verificatesi in donne in post-menopausa in trattamento con BNOVIVA 3 mg ogni 3 mesi o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno negli studi di fase III BM16550 e MF4411
| Classificazione sistemica organica | Frequenza | Reazioni avverse |
| | | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Reazioni di ipersensibilità |
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| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea |
| | | |
| Patologie vascolari | Non comune | Flebite/tromboflebite |
| | | |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Gastrite, dispepsia, diarrea, dolore addominale, nausea, costipazione |
| Patologie della cute e del tessuto sottocuteneo | Comune | Rash |
| | Raro | Angioedema, edema del volto, orticaria |
| | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | Comune | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, lombalgia |
| | Non comune | dolore alle ossa |
| | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Malattia simil influenzale *, affaticamento |
| | Non comune | Reazioni nella sede di iniezione, astenia |
medDRA versione 8.0
* Sintomi transitori simil-influenzali sono stati riferiti in pazienti trattate con l’iniezione endovenosa da 3 mg di BONVIVA ogni 3 mesi, di solito in concomitanza con la prima dose.
La sindrome simil-influenzale include eventi riferiti come reazioni o sintomi di fase acuta, tra i quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito e dolore osseo. Tali sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata e si sono risolti con la prosecuzione del trattamento, senza bisogno di interventi terapeutici.
Risultati degli esami di laboratorio
Nello studio principale della durata di tre anni con 2,5 mg al giorno di acido ibandronico orale (MF 4411), non sono emerse differenze rispetto al placebo per quanto riguarda anomalie di laboratorio indicative di disturbo epatico o renale, sistema ematologico malfunzionante, ipocalcemia o ipofosfatemia. Ugualmente, non sono emerse differenze tra i gruppi nello studio principale con l’iniezione di 3 mg di BONVIVA ogni 3 mesi (BM 16550).
Esperienza successiva alla commercializzazione
L’osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l&rsquo,osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4).
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Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con BONVIVA.
Sulla base della conoscenza di questa classe di farmaci, il sovradosaggio per via endovenosa può comportare ipocalcemia, ipofosfatemia e ipomagnesiemia. Le riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di calcio, fosforo e magnesio devono essere corrette con la somministrazione endovenosa rispettivamente di calcio gluconato, fosfato di potassio o di sodio e solfato di magnesio.
Categoria farmacoterapeutica: bisfosfonati, codice ATC: M05B A06
Meccanismo d’azione
Acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L’acido ibandronico induce progressivi incrementi netti della massa ossea e una diminuzione dell’incidenza delle fratture attraverso la riduzione ai valori pre-menopausali dell’elevato turnover osseo delle donne in post-menopausa.
Effetti farmacodinamici
L’azione farmacodinamica di acido ibandronico è l’inibizione del riassorbimento osseo. In vivo, acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita), è inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, il che comporta un aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati.
Modelli animali hanno confermato che acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’attività osteoclastica. Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze di un difetto di mineralizzazione anche con dosi 5.000 volte superiori a quella richiesta per il trattamento dell’osteoporosi.
La somministrazione a lungo termine, giornaliera e intermittente (con intervalli prolungati liberi dal trattamento), nei ratti, cani e scimmie è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale e di resistenza meccanica conservata o aumentata, anche con dosi nell’intervallo di tossicità. Nell’uomo l’efficacia della somministrazione giornaliera e di quella intermittente di acido ibandronico con un intervallo libero dal trattamento di 9-10 settimane è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale l’acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia nei confronti delle fratture.
In modelli animali, l’acido ibandronico determina modificazioni biochimiche indicative di una inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, tra cui la soppressione dei markers biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali la deossipiridinolina e gli N-telopeptidi a catena crociata del collagene di tipo I (NTX)).
Nelle donne in post-menopausa, la somministrazione orale giornaliera e intermittente (con un intervallo libero dal trattamento di 9-10 settimane a trimestre) e quella endovenosa di acido ibandronico hanno determinato modificazioni biochimiche indicative di un’inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo.
L’iniezione endovenosa di BONVIVA ha ridotto i livelli sierici del C-telopeptide della catena alfa del collagene di tipo I (CTX) entro 3-7 giorni dall’inizio del trattamento e quelli dell’osteocalcina entro 3 mesi.
Alla sospensione della terapia si assiste a un ritorno ai livelli patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo, che si associano all’osteoporosi post-menopausale.
L’analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento con acido ibandronico in donne in post-menopausa, alle dosi di 2,5 mg orali al giorno e fino a 1 mg ogni 3 mesi per via endovenosa intermittente, ha evidenziato un tessuto osseo di qualità normale e l’assenza di difetti della mineralizzazione. Una prevista riduzione del turnover dell’osso, una qualità normale dell’osso e un’assenza di difetti della mineralizzazione sono state osservate anche dopo due anni di trattamento con 3 mg di BONVIVA iniettabile.
Efficacia clinica
I fattori di rischio indipendenti come, ad esempio, un basso BMD, l’età, la presenza di fratture pregresse, la familiarità per fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea, devono essere presi in considerazione al fine di identificare le donne ad elevato rischio di fratture osteoporotiche.
BONVIVA iniettabile 3 mg ogni 3 mesi
Densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density)
L’iniezione endovenosa da 3 mg di BONVIVA, somministrata ogni 3 mesi, ha dimostrato di essere efficace almeno quanto 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno in uno studio della durata di 2 anni, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di non inferiorità (BM16550), condotto su donne in post-menopausa (1386 donne di età compresa tra 55 e 80 anni) con osteoporosi (T score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 DS al basale). Ciò è stato dimostrato sia dall’analisi primaria ad un anno che dall’analisi di conferma a due anni (tabella 2).
L’analisi primaria dei dati dello studio BM16550 ad un anno e l’analisi di conferma a 2 anni hanno dimostrato la non inferiorità del regime posologico da 3 mg ogni 3 mesi per via endovenosa rispetto a quello da 2,5 mg orali al giorno, in termini di incrementi medi della BMD a livello della colonna vertebrale lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere (tabella 2).
Tabella 2: variazioni medie relative rispetto al basale della BMD della colonna vertebrale lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e due anni di trattamento (popolazione per protocollo) nello studio BM 16550.
| | Dati a un anno nello studio BM16550 | Dati a due anni nello studio BM16550 |
| Variazioni medie relative rispetto al basale % [IC al 95%] | acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=377) | Bonviva 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml iniettabile 3 mg ogni 3 mesi (N=365) | acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=334) | Bonviva 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml iniettabile 3 mg ogni 3 mesi (N=334) |
| BMD della colonna vertebrale lombare L2-L4 | 3,8 [3,4-4,2] | 4,8 [4.5-5.2] | 4,8 [4,3-5,4] | 6,3 [5,7-6,8] |
| BMD dell’anca in toto | 1,8 [1,5-2,1] | 2,4 [2,0-2,7] | 2,2 [1,8-2,6] | 3,1 [2,6-3,6] |
| BMD del collo del femore | 1,6 [1,2-2,0] | 2,3 [1,9-2,7] | 2,2 [1,8-2,7] | 2,8 [2,3-3,3] |
| BMD del trocantere | 3,0 [2,6-3,4] | 3,8 [3,2-4,4] | 3,5 [3,0-4,0] | 4,9 [4,1-5,7] |
Inoltre, l’iniezione da 3 mg di Bonviva 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml ogni 3 mesi ha dimostrato di essere superiore ai 2,5 mg al giorno di acido ibandronico orale relativamente all’aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in un’analisi pianificata in modo prospettico ad un anno, p<0,001, e a due anni, p<0,001.
Per quanto riguarda la BMD della colonna vertebrale lombare, il 92,1 % delle pazienti trattate con l’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi ha incrementato o mantenuto la loro BMD dopo 1 anno di trattamento (responder al trattamento) rispetto all’84,9 % delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,002). Dopo 2 anni di trattamento, il 92,8 % delle pazienti trattate con le iniezioni da 3 mg e l’84,7 % delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD della colonna vertebrale lombare (p=0,001).
Per quanto riguarda la BMD dell’anca in toto, a un anno ha risposto l’82,3 % delle pazienti trattate con l’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi, rispetto al 75,1 % delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,02). Dopo 2 anni di trattamento, l’85,6 % delle pazienti trattate con le iniezioni da 3 mg e il 77,0 % delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD dell’anca in toto (p=0,004).
La percentuale di pazienti che ha incrementato o mantenuto la BMD a un anno, sia a livello della colonna vertebrale lombare che dell’anca in toto, è stata del 76,2 % nel gruppo trattato con 3 mg ogni 3 mesi per via endovenosa e del 67,2 % nel gruppo trattato con 2,5 mg orali al giorno (p=0,007). A due anni, ha soddisfatto questo criterio l’80,1 % e il 68,8 % delle pazienti nel gruppo dell’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi e nel gruppo dei 2,5 mg orali al giorno, rispettivamente (p=0,001).
Marcatori biochimici del turnover osseo
Riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di CTX sono state osservate a tutti i tempi di rilevazione. A 12 mesi le variazioni mediane relative rispetto al basale sono state pari al -58,6 % per il regime endovenoso da 3 mg ogni 3 mesi e al -62,6% per il regime dei 2,5 mg orali al giorno. Inoltre, il 64,8% delle pazienti trattate con l’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi è stato identificato come responder (definito come riduzione ≥50 % rispetto al basale), rispetto al 64,9 % delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno. La riduzione del CTX sierico si è mantenuta nei 2 anni, con oltre la metà delle pazienti identificate come responder in entrambi i gruppi di trattamento.
Sulla base dei risultati dello studio BM 16550, si prevede che l’iniezione endovenosa da 3 mg di Bonviva 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml 1 Sir Ev 3 Mg-3 Ml ogni 3 mesi sia efficace almeno quanto il regime orale da 2,5 mg di acido ibandronico al giorno nella prevenzione delle fratture.
Acido ibandronico compresse 2,5 mg al giorno
Nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (MF 4411), è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali dal punto di vista radiologico, morfometrico e clinico (tabella 3). In questo studio, l’acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e 20 mg intermittenti come regime sperimentale. L’acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, che erano in post-menopausa da almeno 5 anni, che hanno presentato una BMD a livello della colonna vertebrale lombare da -2 a -5 DS sotto il valore medio pre-menopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che hanno presentato da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata valutata in 2.928 pazienti. 2,5 mg di acido ibandronico somministrati una volta al giorno hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62 % (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Una riduzione del rischio relativo del 61 % è stata osservata dopo 2 anni (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa (p=0,056). L’effetto antifratturativo è risultato costante per tutta la durata dello studio. Non sono emerse indicazioni di una riduzione dell’effetto nel tempo.
Anche l’incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49 % dopo 3 anni (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è anche riflesso in una riduzione statisticamente significativa della perdita di statura rispetto al placebo (p<0,0001).
Tabella 3: Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, 95 % IC)
| | Placebo (N=974) | acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=977) |
| Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche | | 62 % (40,9-75,1) |
| Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche | 9,56 % (7,5-11,7) | 4,68 % (3,2-6,2) |
| Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche | | 49 % (14,03-69,49) |
| Incidenza di nuove fratture vertebrali cliniche | 5,33 % (3,73-6,92) | 2,75 % (1,61-3,89) |
| BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale - colonna vertebrale lombare | 1,26 % (0,8-1,7) | 6,54 % (6,1-7,0) |
| BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale - anca in toto | -0,69 % (-1,0 - -0,4) | 3,36 % (3,0-3,7) |
L’effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato con un’analisi della sottopopolazione di pazienti che al basale hanno presentato un T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 (tabella 4). La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata fortemente in accordo con quella osservata nella popolazione globale.
Tabella 4: Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, 95 % IC) nelle pazienti che al basale hanno presentato un T score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5
| | Placebo (N=587) | acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=575) |
| Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche | | 59 % (34,5-74,3) |
| Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche | 12,54 % (9,53-15,55) | 5,36 % (3,31-7,41) |
| Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche | | 50 % (9,49-71,91) |
| Incidenza di fratture vertebrali cliniche | 6,97 % (4,67-9,27) | 3,57 % (1,89-5,24) |
| BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale - colonna vertebrale lombare | 1,13 % (0,6-1,7) | 7,01 % (6,5-7,6) |
| BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale - anca in toto | -0,70 % (-1,1 - -0,2) | 3,59 % (3,1-4,1) |
Nella popolazione generale dello studio MF 4411 non è stata osservata una riduzione delle fratture non-vertebrali; comunque ibandronato giornaliero si è dimostrato efficace in una sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore < - 3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non-vertebrali del 69%.
Il trattamento orale giornaliero con 2,5 mg di acido ibandronico incompresse ha dato come risultato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale.
A tre anni l’aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in confronto a placebo è risultato del 5,3 % e del 6,5 % rispetto al valore basale. Gli aumenti a livello dell’anca rispetto al basale sono stati 2,8 % al collo femorale, 3,4 % per l’anca in toto e 5,5 % al trocantere.
I marcatori biochimici di turnover osseo (quali CTX urinario e l’osteocalcina sierica) hanno mostrato l’atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi dall’inizio dell’assunzione giornaliera di 2,5 mg di acido ibandronico.
È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50 % dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico.
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Gli effetti farmacologici principali di acido ibandronico sull’osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’animale e sull’uomo.
Dopo somministrazione endovenosa da 0,5 mg a 6 mg, le concentrazioni plasmatiche dell’acido ibandronico aumentano in modo proporzionale alla dose.
Assorbimento
Non pertinente.
Distribuzione
Dopo l’iniziale esposizione sistemica, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto con le urine. Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’osso è stimata essere il 40 - 50 % della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’85 %-87 % (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di acido ibandronico), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.
Metabolismo
Non vi sono evidenze che acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.
Eliminazione
L’acido ibandronico viene rimosso dalla circolazione attraverso l’assorbimento osseo (stimato essere del 40 – 50 % nelle donne in post-menopausa), mentre il resto viene eliminato immodificato dal rene.
L’intervallo di emivite apparenti osservate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10 - 72 ore. Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte dalla durata dello studio, dal dosaggio impiegato e dalla sensibilità del test, è probabile che l’emivita terminale reale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bisfosfonati. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente, raggiungendo il 10 % dei valori di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale.
La clearance totale di acido ibandronico è bassa con valori medi nell’intervallo 84-160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in post-menopausa) costituisce il 50 - 60 % della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale è considerata riflettere la captazione da parte dell’osso.
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche
Sesso
La farmacocinetica dell’acido ibandronico è simile negli uomini e nelle donne.
Razza
Non esistono evidenze di qualsiasi differenza interetnica clinicamente rilevante tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Sono disponibili dati limitati su pazienti di origine africana.
Pazienti con insufficienza renale
La clearance renale di acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina.
Non sono necessari aggiustamenti di dose per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina uguale o superiore a 30 ml/min).
I soggetti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) che assumevano una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2 - 3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale di acido ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di acido ibandronico, le clearance totali, renale e non renale sono diminuite del 67 %, 77 % e 50 %, rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale grave, ma non si è verificata una riduzione della tollerabilità associata con l’aumento dell’esposizione. Per la limitata esperienza clinica, l’uso di BONVIVA non è raccomandato nelle pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nella nefropatia terminale, la farmacocinetica dell’acido ibandronico è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti in emodialisi, per cui la farmacocinetica dell’acido ibandronico nei soggetti non sottoposti a emodialisi non è nota. A causa della limitatezza dei dati disponibili, l’acido ibandronico non deve essere utilizzato nelle pazienti con nefropatia terminale.
Pazienti con insufficienza epatica
Non esistono dati di farmacocinetica per acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione di acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’osso. Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Popolazione anziana
In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati. Dato che la funzione renale diminuisce con l’età, la funzione renale è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere paragrafo sull’insufficienza renale).
Popolazione pediatrica
Non esistono dati sull’uso di BONVIVA in questi gruppi di età.
Nel cane sono stati osservati effetti tossici, ad esempio segni di danno renale, soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che depone per una scarsa rilevanza clinica di tale osservazione.
Mutagenicità/Cancerogenicità
Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica di acido ibandronico.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati effettuati studi specifici per il regime posologico trimestrale. Negli studi con il regime posologico endovenoso giornaliero, non sono emerse evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’acido ibandronico in ratti e conigli. Nei ratti è stata osservata una riduzione dell’aumento di peso nella prole F1. Altre reazioni avverse ad acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono state quelle osservate con i bisfosfonati come classe di farmaci. Hanno compreso un ridotto numero di siti d’impianto, interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle alterazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).
Sodio cloruro, acido acetico glaciale, sodio acetato triidrato, acqua per preparazioni iniettabili.
BONVIVA soluzione iniettabile non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio o con altri medicinali somministrati per via endovenosa.
2 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Siringhe preriempite (5 ml) in vetro di tipo I incolore, contenenti 3 ml di soluzione iniettabile; il tappo del pistone e la capsula di chiusura in gomma grigia sono di gomma butilica laminata con un film di fluororesina.
Confezioni da 1 siringa preriempita e 1 ago per iniezione o 4 siringhe preriempite e 4 aghi per iniezione.
&` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Qualora il prodotto venga somministrato in una linea di infusione endovenosa pre-esistente, utilizzare solo soluzione fisiologica o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %). Questo vale anche per le soluzioni utilizzate per irrigare il butterfly o altri dispositivi.
La soluzione iniettabile, le siringhe e gli aghi per iniezione non utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regno Unito
EU/1/03/265/005
EU/1/03/265/006
23 febbraio 2004 / 23 febbraio 2009
Febbraio 2010