Pubblicità
BOTOX
Tossina botulinica * di tipo A, 100 unità Allergan per flaconcino.
* di Clostridium botulinum
Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere bianca
BOTOX è indicato per il trattamento:
- del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale e delle distonie focali associate;
- della distonia cervicale (torcicollo spasmodico);
- della spasticità focale:
- associata a deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di due anni di età o superiore;
- del polso e della mano in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale.
- Iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico.
Pubblicità
Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro. Le dosi consigliate in unità Allergan differiscono da quelle di altri preparati di tossina botulinica.
Le seguenti informazioni sono importanti:
se durante lo stesso trattamento vengono utilizzate confezioni con dosaggi differenti di BOTOX, prestare particolare attenzione ad utilizzare la giusta quantità di diluente per ricostituire lo specifico numero di unità per 0,1ml.
Ogni siringa deve essere appropriatamente etichettata.
Botox deve essere ricostituito solo con soluzione sterile di sodio cloruro 9mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. La giusta quantità di diluente deve essere prelevata con una siringa (vedere la tavola di diluizione che segue).
Tabella di diluizione per le confezioni di Botox 100 Unità Allergan:
| | Flaconcino da 100 Unità Allergan |
| Dose risultante (unità per 0,1 ml) | Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 100 unità (sodio cloruro allo 0,9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile |
| 20 Unità | 0,5 ml |
| 10 Unità | 1 ml |
| 5 Unità | 2 ml |
| 2,5 Unità | 3 ml |
| 1,25 Unità | 4 ml |
Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale soluzione residua non utilizzata deve essere scartata.
Per le istruzioni relative all’impiego, manipolazione e smaltimento dei flaconcini, vedere il paragrafo 6.6.
Non sono stati effettuati adeguati studi relativi al dosaggio in pazienti anziani. Si raccomanda di somministrare la dose efficace più bassa con l’intervallo più lungo clinicamente appropriato tra un trattamento e l’altro. Usare particolare attenzione in pazienti anziani con una significativa anamnesi e trattati in concomitanza con altri farmaci.
La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale o della distonia cervicale non sono state dimostrate nei bambini (di età inferiore a 12 anni).
La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento dell’iperidrosi primaria delle ascelle non sono state studiate in bambini di età inferiore a 12 anni. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Botox nei bambini tra i 12 e i 17 anni di età nel trattamento dell’iperidrosi ascellare severa. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma nessuna raccomandazione può essere fatta sulla posologia. Vedere paragrafi 4.8 e 5.1.
BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con esperienza nel trattamento e nell’uso delle attrezzature richieste.
Non sono stati stabiliti livelli ottimali di validità generale per tutte le indicazioni per il dosaggio e il numero di siti per l’iniezione in ciascun muscolo. In questi casi, devono essere stabiliti regimi individuali di trattamento da parte del medico. I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione ma non deve essere superata la dose massima raccomandata.
Blefarospasmo/spasmo emifacciale
Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago sterile di misura 27-30 gauge/0,40-0,30 mm. Non è necessaria guida elettromiografica. La dose iniziale raccomandata è compresa fra 1,25-2,5 Unità da iniettare nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore. Possono essere iniettati ulteriori siti nell’area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono sulla vista. Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore può ridurre la possibilità di indurre ptosi.
Evitare di effettuare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore, diminuendo quindi la diffusione nel muscolo obliquo inferiore, può ridurre la complicazione di diplopia.
In generale, l’effetto iniziale delle iniezioni si osserva entro tre giorni e raggiunge il massimo dopo 1-2 settimane dal trattamento. Ciascun trattamento dura circa tre mesi, dopodiché la procedura può essere ripetuta secondo le necessità. Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente. Tuttavia, sembrano esserci pochi benefici elevando la dose oltre le 5 Unità per sito. La dose iniziale non deve superare le 25 Unità per occhio. Normalmente non si ottiene ulteriore beneficio trattando più frequentemente di una volta ogni tre mesi.
Nel trattamento del blefarospasmo la dose totale non deve superare le 100 Unità nel periodo di 12 settimane.
I pazienti con spasmo emifacciale o disturbi del VII nervo devono essere trattati come quelli con blefarospasmo monolaterale, iniettando secondo necessità gli altri muscoli facciali interessati.
Distonia cervicale
Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago di dimensioni adeguate (generalmente di 25 – 30 gauge /0,50 - 0,30 mm).
In studi clinici il trattamento della distonia cervicale è consistito tipicamente in un’iniezione di BOTOX nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa, semispinale, lunghissimo e/o trapezio. Questo elenco non è esaustivo poiché tutti i muscoli responsabili del controllo della posizione della testa possono essere coinvolti e necessitare pertanto di trattamento.
La massa ed il grado di ipertrofia o atrofia del muscolo sono fattori che devono essere tenuti in considerazione quando si sceglie la dose appropriata.
I modelli di attivazione del muscolo possono cambiare spontaneamente nella distonia cervicale senza un cambiamento nella manifestazione clinica della distonia.
Nel caso di difficoltà ad isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica. Nei primi studi clinici controllati per determinare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per il trattamento della distonia cervicale, le dosi di BOTOX ricostituito sono state comprese fra 140 e 280 Unità. In studi più recenti le dosi somministrate sono state comprese fra 95 e 360 Unità (in media circa 240 Unità). Come per qualsiasi altro farmaco, il dosaggio iniziale in un paziente mai trattato deve consistere nella minima dose efficace. Non devono essere somministrate più di 50 Unità per ciascun sito. Non devono essere iniettate più di 100 Unità nel muscolo sternocleidomastoideo. Per ridurre al minimo l’incidenza di disfagia, lo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente. Non devono essere iniettate più di 200 Unità complessive nel primo ciclo di terapia, apportando opportuni aggiustamenti al dosaggio nei cicli successivi sulla base della risposta iniziale.
Non deve essere superata la dose totale di 300 Unità per singola seduta. Il numero ottimale di siti d’iniezione dipende dalla dimensione del muscolo.
Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime due settimane dopo l’iniezione. Il massimo beneficio clinico si verifica generalmente circa sei settimane dopo l’iniezione. Intervalli nel trattamento di durata inferiore a 10 settimane sono sconsigliati. La durata dell’effetto benefico negli studi clinici ha manifestato una sostanziale variabilità (da 2 a 33 settimane) con una durata tipica di circa 12 settimane.
Paralisi cerebrale infantile
Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato con un ago sterile di 23-26 gauge /0,60 - 0,45 mm. Il prodotto è somministrato come dose frazionata mediante singole iniezioni nelle sommità mediale e laterale del muscolo gastrocnemio interessato.
Nell’emiplegia, la dose complessiva iniziale consigliata è di 4 Unità/kg di peso corporeo nell’arto interessato. Nella diplegia la dose iniziale complessiva consigliata è di 6 Unità/kg di peso corporeo suddivisa fra gli arti interessati. La dose totale non deve superare le 200 Unità.
Il miglioramento clinico generalmente si osserva entro le prime due settimane dopo l’iniezione.
Devono essere somministrate ulteriori dosi quando l’effetto clinico della precedente iniezione diminuisce, ma non più frequentemente di una volta ogni tre mesi. E’ possibile adattare il regime di dosaggio in modo da ottenere un intervallo di almeno sei mesi fra cicli successivi di trattamento.
Spasticità focale dell’arto superiore associata ad ictus cerebrale
Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato con un ago sterile di 25, 27 o 30 gauge per muscoli superficiali ed un ago più lungo per la muscolatura più profonda. Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa. Siti multipli di iniezione garantiscono un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi.
La corretta posologia ed il numero di siti di iniezione devono essere adattate alle necessità individuali in base alla dimensione, al numero ed alla localizzazione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, all’eventuale debolezza locale del muscolo ed alla risposta del paziente ad un precedente trattamento.
Di seguito sono riportate le dosi somministrate in studi clinici controllati:
| Muscolo | Posologia totale; Numero dei siti di iniezione |
| Flessore profondo delle dita | 15-50 Unità; 1-2 siti |
| Flessore superficiale delle dita | 15-50 Unità; 1-2 siti |
| Flessore radiale del carpo | 15-60 Unità; 1-2 siti |
| Flessore ulnare del carpo | 10-50 Unità; 1-2 siti |
| Adduttore del pollice | 20 Unità; 1-2 siti |
| Flessore lungo del pollice | 20 Unità; 1-2 siti |
In studi clinici controllati e non controllati in aperto, dosi tra 200 e 240 Unità suddivise tra muscoli selezionati sono state utilizzate ad un certo ciclo di trattamento.
In studi clinici controllati, i pazienti venivano seguiti per 12 settimane dopo un singolo trattamento.
Miglioramenti del tono muscolare si osservavano entro 2 settimane e l’effetto maggiore era generalmente rilevato entro 4-6 settimane.
In uno studio aperto non controllato di proseguo, la maggior parte dei pazienti erano ritrattati dopo un intervallo di 12-16 settimane, quando l’effetto sul tono muscolare stava diminuendo.
Questi pazienti ricevevano fino a 4 inoculi con una dose massima cumulativa di 960 Unità nelle 54 settimane. Se il medico lo ritiene appropriato, possono essere somministrate dosi ripetute, quando l’effetto del precedente inoculo va diminuendo. Il ritrattamento non deve essere effettuato prima delle 12 settimane.
Il grado ed il tipo di spasticità muscolare presente al momento del rinoculo può rendere necessario un aggiustamento posologico del BOTOX ed una variazione dei muscoli da trattare.
Deve essere utilizzata la più bassa dose efficace.
Iperidrosi primaria delle ascelle
Il BOTOX ricostituito (100 Unità/4 ml) viene iniettato utilizzando un ago da 30 gauge.
50 Unità di BOTOX vengono inoculate per via intradermica, distribuite equamente in siti multipli approssimativamente 1-2 cm l’uno dall’altro, nell’area iperidrotica di ciascuna ascella.
L’area iperidrotica può essere definita utilizzando tecniche standard di colorazione, come ad esempio il test di Minor amido-iodato. Dosi superiori alle 50 Unità per ascella non sono state studiate, e quindi non possono essere consigliate.
Il miglioramento clinico generalmente si verifica entro la prima settimana dall’inoculo.
Il BOTOX può essere reinoculato quando l’effetto clinico del precedente inoculo diminuisce e quando il medico curante lo ritiene necessario.
Gli inoculi non devono essere ripetuti più spesso di ogni 16 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Per tutte le indicazioni
Nel caso di fallimento del trattamento dopo il primo ciclo di terapia, ad esempio di assenza, dopo un mese dall’iniezione, di un significativo miglioramento clinico rispetto al basale, è necessario svolgere le seguenti azioni:
- Verifica clinica, che può comprendere un esame elettromiografico in contesto specialistico, dell’azione della tossina sul(i) muscolo(i) iniettato(i);
- Analisi delle cause del fallimento, ad es. una cattiva scelta dei muscoli da iniettare, una dose insufficiente, una tecnica d’iniezione errata, la comparsa di una contrattura fissa, muscoli antagonisti troppo deboli, la formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina;
- Rivalutazione dell’appropriatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A;
- In assenza di effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento, istituire un secondo ciclo di trattamento nel modo seguente: i) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’analisi del precedente fallimento della terapia; ii) fare uso di tecnica EMG; e iii) osservare un intervallo di tre mesi fra i due cicli successivi di terapia.
Nel caso di fallimento della terapia o della diminuzione dell’effetto dopo la ripetizione delle iniezioni, devono essere impiegati metodi di terapia alternativi.
BOTOX è controindicato:
- in soggetti con ipersensibilità accertata alla tossina botulinica di tipo A, o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
- in presenza di infezione ai proposti siti d’inoculo.
Prima di somministrare BOTOX è necessario essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell’area interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici e devono essere evitati inoculi in strutture anatomiche deboli. Non devono essere superate le dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di BOTOX.
Raramente sono state riportate reazioni gravi e/o immediate di ipersensisibilità incluse anafilassi, malattie sieriche, orticaria, edema tissutale lieve e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell’uso di BOTOX da solo o con altri prodotti che risultano causare simili reazioni.
Se dovessero verificarsi tali reazioni, evitare di trattare il paziente con una nuova iniezione di BOTOX ed iniziare immediatamente un’appropriata terapia medica, ad esempio con epinefrina. E’ stato riportato un caso di anafilassi riguardante un paziente deceduto dopo iniezione di Botox diluito in modo inappropriato con 5 ml di lidocaina 1%. Vedere paragrafo 4.8c) per ulteriori informazioni. Sono state riportate reazioni avverse dovute alla diffusione della tossina distante dal punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8), che hanno causato a volte decesso, talvolta associato a disfagia, polmonite e/o ad una significativa debilitazione.
Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono manifestare esagerata debolezza muscolare. Pazienti con disordini neurologici di base, inclusa difficoltà di deglutizione, presentano un aumentato rischio per queste reazioni. Il prodotto a base di tossina botulinica deve essere utilizzato in questi pazienti sotto la supervisione dello specialista e deve essere utilizzato solo se il beneficio del trattamento è considerato superiore al rischio. Pazienti con una storia di disfagia e polmonite da aspirazione devono essere trattati con estrema cautela.
I pazienti o coloro che li assistono devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.
La disfagia è stata riportata anche dopo inoculo effettuato in siti diversi rispetto ai muscoli cervicali (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4 ‘Distonia cervicale’).
Fluttuazioni cliniche durante l’uso ripetuto di BOTOX (come con tutte le tossine botuliniche) possono essere dovute a differenti procedure di ricostituzione del flaconcino, ad intervalli di inoculo, ai muscoli iniettati ed a piccoli differenti valori di potenza dati dal test biologico utilizzato.
La formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina botulinica di tipo A può ridurre l’efficacia del trattamento con BOTOX a causa della inattivazione dell’attività biologica della tossina. I risultati di alcuni studi suggeriscono che l’uso di BOTOX ad intervalli più frequenti o a dosi più elevate può determinare una più elevata incidenza di formazione di anticorpi. Quando appropriato, il potenziale rischio di formazione di anticorpi può essere minimizzato mediante inoculo della dose efficace più bassa somministrata con un intervallo più lungo, clinicamente appropriato, tra un trattamento e l’altro.
Come per ogni trattamento che può consentire a pazienti che in precedenza conducevano una vita sedentaria di riprendere le loro attività, è necessario avvertire il paziente sedentario di riprendere la propria attività in modo graduale.
E’ necessario usare cautela quando si usa BOTOX in presenza di un’infiammazione in corrispondenza del(i) sito(i) prescelto(i) per l’iniezione o quando si osservi un’eccessiva debolezza o atrofia nel muscolo bersaglio. Deve essere adottata cautela anche quando si usa BOTOX per il trattamento di pazienti con malattie neuropatiche motorie periferiche (come ad esempio, sclerosi amiotrofica laterale o neuropatia motoria).
BOTOX deve essere utilizzato con particolare prudenza e sotto attenta supervisione in pazienti che presentano evidenza clinica o subclinica di difetto della trasmissione neuromuscolare, ad esempio, miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton; tali pazienti possono presentare una aumentata sensibilità ad agenti, come BOTOX, che può determinare eccessiva debolezza muscolare. Pazienti con disordini neuromuscolari possono presentare un aumentato rischio di reazioni sistemiche clinicamente significative inclusa disfagia grave e compromissione respiratoria, con dosaggio tipico di BOTOX.
Come con ogni iniezione, si possono verificare danni procedura-relativi. Un’iniezione può determinare infezione localizzata, dolore, infiammazione, parestesia, ipoestesia, indolenzimento, tumefazione, eritema, e/o sanguinamento/lividi. Il dolore relativo all’uso dell’ago e/o l’ansietà può determinare una risposta vasovagale, come sincope, ipotensione, ecc. Si deve prestare attenzione quando si inietta in prossimità di aree anatomiche deboli.
Blefarospasmo
La riduzione dell’ammiccamento causata dall’iniezione di tossina botulinica nel muscolo orbicolare può portare ad esposizione corneale, persistente difetto epiteliale, e ulcerazione corneale, specialmente in pazienti con disordini del VII nervo. E’ opportuno effettuare un esame accurato della sensibilità corneale in occhi precedentemente operati, evitare l’iniezione nell’area della palpebra inferiore per evitare ectropion, ed adottare un efficace trattamento preventivo di qualsiasi difetto epiteliale. Ciò può richiedere l’uso di colliri, unguenti oftalmici, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura dell’occhio tramite bendaggio o altri mezzi.
Facilmente si può avere ecchimosi nei tessuti molli della palpebra. Questa può essere minimizzata comprimendo delicatamente il sito d’iniezione immediatamente dopo l’iniezione stessa.
A causa dell’attività anticolinergica della tossina botulinica, è necessario adottare particolare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso, incluso pazienti con angolo anatomicamente stretto.
Distonia cervicale
I pazienti con distonia cervicale devono essere informati della possibilità di presentare disfagia che può essere di grado molto lieve, ma anche di grado severo. La disfagia può persistere fino a 2-3 settimane dopo l’iniezione, ma è stata descritta durare anche fino a 5 mesi dopo l’iniezione.
Conseguentemente alla disfagia esiste la possibilità di aspirazione, dispnea e qualche volta la necessità di ricorrere all’alimentazione mediante sonda. In casi rari è stata riportata disfagia seguita da polmonite da aspirazione e morte.
La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 Unità può ridurre la comparsa di disfagia. I pazienti con una massa muscolare del collo di dimensione minore o i pazienti che ricevono iniezioni in entrambi i lati nel muscolo sternocleidomastoideo sono stati descritti come a maggiore rischio di disfagia. La disfagia è da attribuirsi alla diffusione della tossina nella muscolatura dell’esofago. Iniezioni nel muscolo elevatore della scapola possono essere associate ad un aumentato rischio di infezione respiratoria delle vie aeree superiori e disfagia.
La disfagia può contribuire a diminuire l’assunzione di cibo ed acqua determinando perdita di peso e disidratazione. Pazienti con disfagia subclinica possono presentare un aumentato rischio di disfagia grave dopo iniezione di BOTOX.
Spasticità focale associata alla paralisi cerebrale infantile e spasticità della mano e del polso in pazienti adulti post ictus cerebrale
BOTOX è un trattamento per la spasticità focale studiato solamente in associazione con altri regimi di cura standard, e non è da intendersi quale sostituto per tali modalità di terapia. Non è probabile che BOTOX risulti efficace per migliorare l’arco di movimento in un’articolazione affetta da contrattura fissa.
Dopo commercializzazione, sono state raramente riportate segnalazioni di possibile diffusione di tossina in pazienti pediatrici con co-morbidità, in prevalenza con paralisi cerebrale. In generale la dose utilizzata in questi casi era superiore a quella raccomandata (vedere paragrafo 4.2).
Dopo trattamento con tossina botulinica sono state riportate rare segnalazioni spontanee di decesso a volte associate a polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale. Deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano pazienti pediatrici che presentano una significativa debilità neurologica, disfagia o una recente storia di polmonite da aspirazione o malattia polmonare.
Iperidrosi primaria delle ascelle
L’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente, oltre ad ulteriori accertamenti che possono essere ritenuti necessari, devono essere eseguiti allo scopo di escludere potenziali cause di iperidrosi secondaria (ad esempio ipertiroidismo, feocromocitoma). Questo eviterà trattamenti sintomatici dell’iperidrosi senza la diagnosi e/o il trattamento di malattie di base.
Links sponsorizzati
In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o dalla spectinomicina, o da altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. agenti bloccanti neuromuscolari, sia depolarizzanti (succinilcolina) che non depolarizzanti (derivati della tubocurarina), lincosamidi, polimixine, chinidina, magnesio solfato e anticolinisterasi).
Non è noto l’effetto della somministrazione contemporanea o entro alcuni mesi di differenti sierotipi di neurotossina botulinica. La somministrazione di un’altra tossina botulinica effettuata prima che si siano completati gli effetti di una tossina botulinica somministrata in precedenza può causare un peggioramento della debolezza neuromuscolare.
Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono state riportate interazioni di importanza clinica.
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti in animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. BOTOX non deve essere usato in gravidanza se non nei casi di evidente necessità.
Allattamento
Non esistono informazioni circa l’escrezione di BOTOX nel latte. E’ sconsigliato l’uso di BOTOX durante l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque, BOTOX può causare astenia, debolezza muscolare, capogiri e disturbi visivi che potrebbero influenzare la guida.
a. Generali
Sulla base di dati derivanti da uno studio clinico controllato, è prevedibile che i pazienti riportino effetti avversi dopo trattamento con BOTOX in misura del 35% per il blefarospasmo, del 28% per la distonia cervicale, del 17% per la paralisi cerebrale infantile e dell’11% per l’iperidrosi primaria delle ascelle.
Il sedici percento dei pazienti partecipanti a studi clinici, trattati con BOTOX nella spasticità focale dell'arto superiore associata ad ictus cerebrale, ha riportato una reazione avversa.
In generale, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l’iniezione e, generalmente transitorie, possono avere una durata di diversi mesi o, in rari casi, più lunga.
La debolezza muscolare localizzata rappresenta l’effetto farmacologico atteso della tossina botulinica nel tessuto muscolare.
Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione dolore localizzato, infiammazione, parastesia, ipoestesia, indolenzimento, gonfiore/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o ecchimosi sono state associate all’iniezione. Il dolore e/o ansia da ago può determinare una risposta vasovagale, inclusa transitoria sintomatica ipotensione e sincope. Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo inoculi di tossina botulinica.
b. Reazioni avverse - frequenza per indicazione
Viene indicata di seguito la frequenza di reazioni avverse per indicazione, documentata durante gli studi clinici. La frequenza è definita nel seguente modo: Molto Comune (>1/10); Comune (>1/100 a <1/10); Non Comune (>1/1.000 a <1/100); Rara (>1/10.000 a <1/1.000); Molto Rara (<1/10.000).
Blefarospasmo/Spasmo emifacciale
Patologie del sistema nervoso
Non comune: Vertigini, paresi facciale e paralisi facciale.
Patologie dell’occhio
Molto comune: Ptosi palpebrale.
Comune: Cheratite puntata, lagoftalmo, occhio secco, fotofobia, irritazione oculare e aumento della lacrimazione.
Non comune: Cheratite, ectropion, diplopia, entropion, disturbi visivi ed offuscamento della vista.
Rara: Edema della palpebra.
Molto rara: Cheratite ulcerativa, alterazione dell’epitelio corneale, perforazione corneale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Ecchimosi.
Non comune: Eruzione cutanea/dermatite.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Irritazione ed edema facciale.
Non comune: Spossatezza.
Distonia cervicale
Infezioni ed infestazioni
Comune: Rinite ed infezione del vie respiratorie superiori.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Vertigini, ipertonia, ipoestesia, sonnolenza e cefalea.
Patologie dell’occhio
Non comune: Diplopia e ptosi palpebrale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea e disfonia.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Disfagia (vedere paragrafo c.).
Comune: Bocca secca e nausea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Debolezza muscolare.
Comune: Rigidità ed indolenzimento muscoloscheletrico.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Dolore.
Comune: Astenia, sintomi di tipo influenzale e malessere.
Non comune: Piressia.
Paralisi cerebrale infantile
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Infezione virale e infezione dell’orecchio.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Sonnolenza, passo scoordinato e parestesia.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Mialgia, debolezza muscolare e dolore delle estremità.
Patologie renali e urinarie
Comune: Incontinenza urinaria.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune: Cadute.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Malessere, dolore al sito di inoculo e astenia.
Spasticità focale dell’arto superiore associata all’ictus cerebrale
Disturbi psichiatrici
Non comune: Depressione e insonnia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: Ipertonia.
Non comune: Ipoestesia, cefalea, parestesia, scoordinamento ed amnesia.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigine.
Patologie vascolari
Non comune: Ipotensione ortostatica.
Patologie gastrointestinali
Non comune: Nausea e parestesia orale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Ecchimosi e porpora.
Non comune: Dermatite, prurito ed eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore dell’estremità e debolezza muscolare.
Non comune: Artralgia e borsite.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Dolore al sito di inoculo, piressia, sindrome influenzale, emorragia ed
irritazione al sito d’inoculo.
Non comune: Astenia, dolore, ipersensibilità al sito d’inoculo, malessere ed edema periferico.
Alcuni degli eventi non comuni possono essere connessi alla malattia.
Iperidrosi primaria delle ascelle
Patologie del sistema nervoso
Comune: Cefalea e parestesia.
Patologie vascolari
Comune: Vampate di calore.
Patologie gastrointestinali
Non comune: Nausea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Iperidrosi (sudorazione non ascellare), anomalo odore della pelle, prurito, nodulo subcutaneo e alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Dolore delle estremità.
Non comune: Debolezza muscolare, mialgia e artropatia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto Comune: Dolore al sito d’inoculo.
Comune: Dolore, edema al sito d’inoculo, emorragia al sito di inoculo, ipersibilità al sito d’inoculo, irritazione al sito d’inoculo, astenia e reazioni al sito d’inoculo.
Nel trattamento dell’iperidrosi primaria ascellare, l’aumento del sudore non ascellare è stato riportato nel 4,5% dei pazienti, entro 1 mese dall’inoculo, senza riferimento diretto ai siti anatomici coinvolti.
Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi.
La debolezza delle braccia è stata anche riportata come non comune (0,7%) di lieve entità, transitoria, tale da non richiedere trattamento e da risolversi senza sequele. Questa reazione avversa può essere relativa al trattamento, alla tecnica d’inoculo, o ad entrambi. Nel caso non comune di debolezza muscolare riportata dopo il trattamento, potrebbe rendersi necessaria una visita neurologica. Inoltre, può essere necessaria una rivalutazione della tecnica di inoculo nei successivi trattamenti in modo da assicurare un posizionamento intradermico dell’inoculo.
In uno studio di sicurezza non controllato con Botox (50 U per ascella) in pazienti pediatrici dai 12 ai 17 anni di età (N=144), le reazioni avverse che si sono osservate in più di un singolo paziente (ogni 2 pazienti) comprendevano dolore al sito d’inoculo e iperidrosi (sudorazione non ascellare).
c. Ulteriori informazioni
La disfagia varia di grado da lieve a severo, con il potenziale di aspirazione, che occasionalmente può richiedere l’intervento di un medico. Vedere paragrafo 4.4.
Raramente sono state riportate reazioni avverse (esagerata debolezza muscolare, disfagia, aspirazione che occasionalmente ha portato alla sviluppo di una polmonite da aspirazione, con esito fatale in alcuni casi) relative a diffusione di tossina distante rispetto al sito di somministrazione (vedere paragrafo 4.4).
Da quando il medicinale è presente sul mercato, le seguenti altre reazioni avverse sono state riportate: disartria; dolore addominale; visione sfocata; disturbi visivi; piressia; paralisi facciale; paresi facciale; ipoestesia; malessere; mialgia; prurito; iperidrosi; alopecia (inclusa madarosi); diarrea; anoressia; ipoacusia; acufene; vertigini; radicolopatia; sincope; miastenia grave; parestesia; eritema multiforme; dermatite psoriasiforme; vomito e plessopatia brachiale.
Sono stati riportati anche rari casi di effetti avversi che interessavano l’apparato cardiovascolare, fra cui aritmia e infarto del miocardio, alcuni dei quali ad esito fatale. Alcuni di tali pazienti presentavano dei fattori di rischio, fra cui malattie cardiovascolari.
Raramente sono state riportate reazioni d’ipersensibilità gravi e/o immediate, come anafilassi e malattie sieriche, così come altre manifestazioni di ipersensibilità che includevano orticaria, edema del tessuto molle e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell’uso di BOTOX da solo o con altri agenti conosciuti causare simili reazioni.
E’ stato descritto un caso di neuropatia periferica in un maschio adulto di grande dimensione corporea dopo la somministrazione di quattro serie di iniezioni di BOTOX, per una quantità complessiva di 1800 Unità (per spasmo del collo e della schiena e dolore intenso) in un arco di 11 settimane.
Il glaucoma ad angolo chiuso è stato riportato molto raramente dopo il trattamento con tossina botulinica per blefarospasmo.
Sono stati riportati casi di crisi iniziali o ricorrenti, specie in pazienti predisposti a questi tipi di reazioni. Non è stata stabilita l’esatta relazione di questi eventi con le iniezioni di tossina botulinica.
Nei bambini tali reazioni sono state riportate prevalentemente in soggetti affetti da paralisi cerebrale trattati per la spasticità.
Dolore connesso all’uso dell’ago e/o ansia può determinare una risposta vasovagale.
Links sponsorizzati
Il concetto di sovradosaggio riferito al BOTOX è relativo e dipende dalla dose, dal sito di inoculo, e dalle caratteristiche di fondo del tessuto. Non sono stati osservati casi di tossicità sistemica a seguito di inoculo accidentale di BOTOX. Non sono stati osservati casi di ingestione di BOTOX. I segni ed i sintomi di sovradosaggio non sono evidenti immediatamente dopo l’iniezione. Nel caso di iniezione o ingestione accidentale, il paziente deve essere monitorato clinicamente per parecchie settimane per eventuali segni e sintomi di debolezza muscolare distante dal sito di inoculo che può includere ptosi, diplopia, disturbi della deglutizione e della parola, debolezza generale e insufficienza respiratoria.
Questi pazienti devono essere sottoposti ad ulteriori valutazioni mediche e deve essere immediatamente stabilita una appropriata terapia medica, che può richiedere anche il ricovero in ospedale.
Con l’aumento della dose, si verifica paralisi muscolare generale e profonda. Quando vengono interessate le muscolature dell’orofaringe e dell’esofago, si può verificare aspirazione che può portare allo sviluppo di una polmonite da aspirazione. Nel caso di paralisi dei muscoli respiratori, si renderà necessario il ricorso all’intubazione e alla respirazione assistita, fino alla guarigione.
Categoria farmacoterapeutica: Altri miorilassanti ad azione periferica.
Codice ATC M03A X01
La tossina botulinica di tipo A blocca il rilascio periferico dell’acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche interrompendo la liberazione di SNAP-25, una proteina che integra il successo della raccolta e del rilascio di acetilcolina dalle vescicole situate nelle terminazioni nervose.
Dopo l’iniezione si realizza un iniziale rapido legame a elevata affinità della tossina a specifici recettori sulla superficie della cellula. Questo è seguito dal trasferimento della tossina attraverso la membrana plasmatica per endocitosi mediata da recettori. Infine, la tossina viene rilasciata nel citosol.
Quest’ultimo processo è accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina, e si manifestano i segni clinici entro 2-3 giorni con un effetto massimo osservabile entro 5-6 settimane dopo l’iniezione.
Il recupero, dopo inoculo intramuscolare, avviene normalmente entro 12 settimane dopo l’iniezione in quanto le terminazioni nervose si rigenerano e si ricollegano con le placche terminali. Dopo inoculo intradermico, dove l’obiettivo sono le ghiandole sudoripare esocrine, l’effetto durava una media di 7,5 mesi dopo il primo inoculo in pazienti trattati con 50 Unità per ascella.
Comunque, nel 27,5% dei pazienti la durata dell’effetto era di 1 anno o più.
Il ripristino delle terminazioni nervose simpatiche delle ghiandole sudoripare dopo inoculo intradermico con BOTOX non è stato studiato.
Iperidrosi primaria delle ascelle
E’ stato condotto uno studio clinico multicentrico in doppio cieco in pazienti che presentavano persistente iperidrosi primaria ascellare bilaterale, stabilita al basale, per misurazione gravimetrica, pari ad almeno 50 mg di sudore spontaneo prodotto da ciascuna ascella per più di 5 minuti a temperatura ambiente, a riposo. Trecentoventi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 50 Unità di BOTOX (N=242) o placebo (N=78). I pazienti responders erano definiti come soggetti che mostravano una riduzione, rispetto al basale, di almeno il 50% della sudorazione ascellare.
All’endpoint primario, 4 settimane post-inoculo, la percentuale di risposta nel gruppo dei pazienti trattati con BOTOX è stata del 93,8%, confrontata al 35,9% dei pazienti trattati con placebo (p<0.001).
L’incidenza dei pazienti responders tra quelli trattati con BOTOX ha continuato ad essere significativamente più alta (p<0.001) rispetto ai pazienti trattati con placebo, in tutti i punti posttrattamento dello studio fino a 16 settimane.
In uno studio clinico di proseguimento in aperto sono stati arruolati 207 pazienti idonei che hanno ricevuto fino a 3 trattamenti di BOTOX. In particolare, 174 pazienti completavano l’intera durata di 16 mesi dei 2 studi combinati (4 mesi di studio in doppio cieco e proseguimento di 12 mesi di studio in aperto). L’incidenza della risposta clinica alla 16° settimana dopo il primo (n=287), secondo (n=123) e terzo (n=30) trattamento risultava essere rispettivamente di 85,0%, 86,2% e 80%. La durata media dell’effetto basata sullo studio combinato di proseguimento a dose singola e sullo studio in aperto, era di 7,5 mesi dal primo trattamento; inoltre, nel 27,5% dei pazienti la durata dell’effetto perdurava per 1 anno o più.
Ci sono limitate esperienze di studi clinici sull’uso del BOTOX nell’iperidrosi ascellare in bambini tra i 12 e 18 anni di età.
Uno studio di sicurezza in singolo, della durata di un anno, non controllato, con dose ripetuta è stato condotto negli Stati Uniti in pazienti pediatrici di età tra i 12 e i 17 anni (N=144) con grave iperidrosi primaria delle ascelle. I pazienti erano principalmente di sesso femminile (86,1%) e Caucasici (82,6%). I pazienti sono stati trattati con una dose di 50 U per ascella per un totale di 100 U per paziente per trattamento. Comunque, non sono stati condotti studi sul dosaggio negli adolescenti e, pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia. L’efficacia e la sicurezza del Botox in questo gruppo di pazienti non sono state stabilite in maniera definitiva.
Links sponsorizzati
Caratteristiche generali del principio attivo:
Studi di distribuzione eseguiti in ratti hanno indicato una lenta diffusione muscolare del complesso della neurotossina 125I-botulinica di tipo A nel muscolo gastrocnemio dopo l’iniezione, seguita da un rapido metabolismo sistemico e eliminazione nell’urina. La quantità di materiale radiomarcato nel muscolo diminuiva con un’emivita di circa 10 ore. Nel sito d’inoculo la radioattività era legata a molecole proteiche di grandi dimensioni, mentre nel plasma essa era legata a molecole di dimensioni piccole, a suggerimento di un rapido metabolismo sistemico del substrato. Entro 24 ore dalla somministrazione, il 60% della radioattività veniva eliminata nelle urine. Probabilmente la tossina viene metabolizzata dalle proteasi e le componenti molecolari vengono riciclate mediante le normali vie metaboliche.
A causa della natura del prodotto, non sono stati eseguiti i classici studi sull’assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l’eliminazione del principio attivo.
Caratteristiche nei pazienti:
Si ritiene che dosi terapeutiche di BOTOX provochino una scarsa distribuzione sistemica. Studi clinici eseguiti con tecniche elettromiografiche a fibra singola hanno dimostrato l’aumento di attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli distanti dal sito d’iniezione, non accompagnato da alcun segno o sintomo clinico.
Studi sulla riproduzione
Sottoponendo topi, ratti e coniglie gravide a iniezioni intramuscolari di BOTOX nel periodo dell’organogenesi, il Livello di Nessun Effetto Avverso Osservabile (NOAEL) sullo sviluppo era di 4, di 1 e di 0,125 Unità/Kg, rispettivamente.
Dosi più alte erano associate con la riduzione del peso corporeo fetale e/o ritardata ossificazione e nei conigli venivano osservati aborti.
Altri studi
Oltre agli studi di tossicologia per la riproduzione, sono stati eseguiti i seguenti studi preclinici di sicurezza per BOTOX: tossicità acuta, tossicità dopo somministrazione ripetuta, tolleranza locale, mutagenicità, antigenicità, compatibilità col sangue umano. Tali studi non hanno evidenziato rischi particolari per la specie umana ai livelli di dosi clinicamente rilevanti.
La dose massima raccomandata relativa ad una sessione di trattamento è 300 Unità (corrispondente a 6 Unità/Kg in una persona di 50 Kg). La DL50 intramuscolare pubblicata, nelle scimmie giovani è 39 Unità/Kg.
Albumina umana
Sodio cloruro
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni.
Studi microbiologici e di potenza hanno dimostrato che il prodotto può essere conservato fino a 5 giorni a 2°/8°C dopo la ricostituzione.
I tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono essere superiori alle 24 ore a 2°C - 8°C.
Dopo ricostituzione, è stata dimostrata la stabilità del prodotto per 24 ore a 2°C - 8°C.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C), o in congelatore (a -5°C o inferiore).
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro incolore di Tipo I, capacità nominale di 10 ml, dotato di un tappino in gomma di clorobutile e sigillo di alluminio a prova di manomissione.
Le confezioni possono essere da 1, 2, 3, 6 o 10 flaconcini.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
E’ buona pratica effettuare la ricostituzione del flaconcino e la preparazione della siringa sopra della carta assorbente plastificata, in modo da raccogliere eventuale prodotto versato. Botox deve essere ricostituito solo con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. La quantità appropriata di diluente deve essere prelevata con una siringa (vedere la tabella di diluizione che segue).
Tabella di diluizione per il BOTOX 100 Unità Allergan:
| | Flaconcino da 100 Unità Allergan |
| Dose risultante (unità per 0,1 ml) | Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 100 unità (sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile |
| 20 Unità | 0,5 ml |
| 10 Unità | 1 ml |
| 5 Unità | 2 ml |
| 2,5 Unità | 3 ml |
| 1,25 Unità | 4 ml |
Se durante lo stesso trattamento vengono utilizzate confezioni con dosaggi differenti di BOTOX, prestare particolare attenzione ad utilizzare la giusta quantità di diluente per ricostituire lo specifico numero di unità per 0,1ml.
Ogni siringa deve essere appropriatamente etichettata.
Poiché BOTOX viene denaturato da effervescenza o da agitazioni vigorose, il diluente deve essere iniettato lentamente dentro il flaconcino. Il flaconcino deve essere eliminato se la forza del suo vuoto non è tale da attirare il diluente dentro il flaconcino stesso. Il BOTOX ricostituito deve essere una soluzione limpida incolore o di colore giallo chiaro, senza particelle. La soluzione ricostituita deve essere visualmente controllata prima dell’uso per la limpidezza e l’assenza di particelle. Una volta ricostituito, BOTOX può essere conservato in frigorifero (2°-8°C) fino a 24 ore prima dell’uso. La data e l’ora della ricostituzione devono essere riportate nell’apposito spazio sull’etichetta. Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale soluzione residua non utilizzata deve essere scartata.
Per sicurezza, i flaconcini non utilizzati devono essere ricostituiti con una modesta quantità di acqua e quindi passati in autoclave. Eventuali flaconcini non utilizzati, siringhe, e materiale versato devono essere autoclavati, oppure eventuale BOTOX residuo deve essere reso inattivo con l’uso di una soluzione di ipoclorito di sodio (0,5%) per 5 minuti.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
County Mayo
Irlanda
Rappresentante per la vendita in Italia
Allergan SpA, Via Salvatore Quasimodo n° 134/138, Roma
Confezione contenente 1 flaconcino da 100 Unità Allergan - A.I.C. N.° 034883013/M
Prima autorizzazione: 4 Agosto 2000
Rinnovo: 28 Febbraio 2009
05/2010