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BRIVIRAC
1 compressa contiene 125 mg di brivudin.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa
Compresse piatte bianche o quasi bianche con bordi smussati.
Trattamento precoce delle infezioni acute da herpes zoster in adulti immunocompetenti.
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Adulti: una compressa di Brivirac una volta al giorno per sette giorni.
Il trattamento deve iniziare prima possibile, preferibilmente entro 72 ore dalla comparsa delle prime manifestazioni cutanee (generalmente un’eruzione cutanea d’esordio) o 48 ore dalla comparsa della prima vescicola. Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Se i sintomi persistono o peggiorano durante i 7 giorni di trattamento, il paziente deve rivolgersi al medico. Il prodotto è indicato per brevi cicli terapeutici.
Questo trattamento inoltre riduce il rischio di sviluppare nevralgia posterpetica in pazienti di età superiore ai 50 anni al normale dosaggio sopra indicato (1 compressa di Brivirac una volta al giorno per 7 giorni).
Dopo un primo ciclo di terapia (7 giorni) non deve essere effettuato un secondo ciclo.
Pazienti anziani
Non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pazienti con insufficienza renale o epatica
In caso di insufficienza renale o epatica, non si osservano significative variazioni nell’esposizione sistemica a brivudin; pertanto non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con alterata funzionalità renale da moderata a grave e nei pazienti con alterata funzionalità epatica da moderata a grave (v. la sezione 5.2).
Brivirac non deve essere somministrato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti sottoposti achemioterapia antineoplastica
L’uso di Brivirac è controindicato in pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica, specialmente se trattati con 5-fluorouracile (5 FU), includendo anche le sue preparazioni per uso topico, i suoi pro-farmaci (per es. capecitabina, floxuridina, tegafur), e le associazioni che contengono questi principi attivi, o altre 5-fluoropirimidine (vedere anche sezioni 4.4 e 4.5).
Pazienti immunocompromessi
L’uso di Brivirac è controindicato nei pazienti immunocompromessi, quali i pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica, terapia immunosoppressiva o terapia con flucitosina nelle micosi sistemiche gravi.
Bambini
La sicurezza e l’efficacia di Brivirac nei bambini non è stata sufficientemente stabilita, pertanto l’uso non è indicato.
Gravidanza e allattamento
Brivirac è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento (si veda la sezione 4.6).
| Brivirac non deve essere somministrato contemporaneamente a 5‑fluorouracile, comprese le sue preparazioni per uso topico o i suoi pro-farmaci (per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) o le associazioni che contengono questi principi attivi, ed altre 5-fluoropirimidine (per es. flucitosina) e si deve osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5‑fluoropirimidina. Come ulteriore precauzione, l’attività dell’enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5‑fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato Brivirac. |
Brivirac non deve essere usato se le lesioni cutanee si sono già completamente sviluppate.
Brivirac deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche proliferative come epatiti.
Dato che il lattosio è presente tra gli eccipienti, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere il farmaco.
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Controindicazioni per l’uso concomitante di 5-fluorouracile (compresi le sue preparazioni per uso topico ed i pro-farmaci, per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) ed altre 5-fluoropirimidine come flucitosina.
Questa interazione, che determina un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale.
Brivudin, attraverso il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU), esercita un’inibizione irreversibile della diidrossipirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che regola il metabolismo sia dei nucleosidi naturali (ad es.: timidina) che dei farmaci a base di pirimidina come 5-fluorouracile (5-FU). Come conseguenza dell’inibizione dell’enzima, si verifica una sovraesposizione ed una aumentata tossicità del 5-FU.
Studi clinici hanno dimostrato che negli adulti sani sottoposti ad un ciclo di terapia a base di Brivirac (125 mg una volta al giorno per 7 giorni) il completo recupero funzionale dell’attività dell’enzima DPD avviene dopo 18 giorni dall’ultima somministrazione.
Brivirac e 5-fluorouracile o altre 5-fluoropirimidine quali capecitabina, floxuridina, e tegafur (o associazioni che contengono questi principi attivi) o flucitosina non devono essere somministrati contemporaneamente e si deve osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina. Come ulteriore precauzione, l’attività dell’enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato Brivirac.
In caso di somministrazione accidentale di 5-FU o farmaci simili a pazienti trattati con Brivirac, devono essere interrotte le somministrazioni di entrambi i farmaci e devono essere attuate drastiche misure per ridurre la tossicità del 5-FU. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale e tutte le misure per la prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione. Segnali di tossicità del 5-FU includono nausea, vomito, diarrea e in casi gravi stomatiti, neutropenia e depressione midollare.
Altre informazioni
Non è stato dimostrato alcun potenziale di induzione o inibizione del sistema enzimatico P450 epatico. L’assunzione di cibo non altera significativamente l’assorbimento di brivudin.
Brivirac è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.
Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti embriotossici o teratogeni. Effetti tossici sul feto sono stati osservati soltanto ad alte dosi. Tuttavia, la sicurezza di Brivirac nella donna in gravidanza non è stata stabilita.
Studi condotti su animali hanno mostrato che brivudin ed il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU) vengono escreti nel latte.
Non ci sono studi sull’effetto di Brivirac sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Dal momento che sono stati segnalati casi, seppur rari, di vertigini e sonnolenza, occorre prestare attenzione guidando veicoli, usando macchinari o lavorando senza un punto d’appoggio sicuro.
Brivudin è stato somministrato a più di 3.900 pazienti nel corso di studi clinici. L’unico comune evento avverso potenziale è stata la nausea (2.1%). L’incidenza e il tipo di eventi indesiderati potenziali sono assimilabili a quelli che notoriamente si verificano con altri agenti antivirali nucleosidici appartenenti alla stessa classe. I potenziali eventi avversi a Brivudin erano reversibili e generalmente di intensità lieve-moderata.
La tabella, qui di seguito riportata, elenca i potenziali eventi indesiderati raggruppati per apparato ed in ordine decrescente di incidenza
| Apparato/organo | Comuni (1-10%) | Non comuni (0.1-1%) |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico | | Granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosi, monocitosi |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Anoressia |
| Disturbi psichiatrici | | Insonnia |
| Disturbi del sistema nervoso | | Cefalea, capogiro, vertigini, sonnolenza |
| Disturbi gastrointestinali | Nausea | Dispepsia, vomito, dolori addominali, diarrea, flatulenza, costipazione |
| Disturbi epato-biliari | | Steatosi epatica, aumento degli enzimi epatici, epatite |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | | Reazioni allergiche (prurito, rash eritematoso, aumento della sudorazione) |
| Disturbi generali | | Astenia, affaticamento |
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Finora non è stato segnalato alcun caso di sovradosaggio con Brivirac. A seguito di sovradosaggio intenzionale o accidentale occorre instaurare una appropriata terapia sintomatica e di sostegno.
Antivirale
Codice ATC J05AB15
Brivudin, principio attivo di Brivirac, è uno dei più potenti analoghi nucleosidici che inibisce la replicazione del virus Varicella Zoster (VZV). Particolarmente sensibili sono i ceppi clinici del VZV. Nelle cellule infettate dal virus, brivudin subisce una serie di fosforilazioni successive che lo convertono in brivudin trifosfato, responsabile dell’inibizione della replicazione virale. La conversione intracellulare di brivudin nei suoi derivati fosforilati è catalizzata da enzimi espressi dal virus, principalmente timidina chinasi. La fosforilazione avviene solo nelle cellule infettate, ciò spiega l’alta selettività di brivudin per i bersagli virali. Brivudin trifosfato, una volta formato nelle cellule infettate dal virus, rimane all’interno delle cellule per più di 10 ore ed interagisce con la DNA polimerasi virale. Questa interazione dà come risultato la potente inibizione della replicazione virale. Il meccanismo di resistenza è basato sulla carenza della timidina chinasi virale (TK). Tuttavia, nella pratica clinica, la comparsa di resistenza, è conseguente al trattamento cronico antivirale e all’immunodeficienza del paziente, condizioni entrambe che raramente si manifestano con le indicazioni e la posologia indicate. La concentrazione di brivudin in grado di inibire la replicazione virale in vitro (IC50) corrisponde a 0.001 mcg/ml (intervallo 0.0003 – 0.003 mcg/ml). Pertanto, brivudin è circa 200-1000 volte più potente di aciclovir e penciclovir nell’inibire la replicazione in vitro del VZV. La concentrazione massima (Cssmax) di Brivudin nel plasma degli individui che hanno ricevuto la dose proposta (125 mg una volta al giorno) è di 1.7 mcg/ml (cioè 1000 volte la IC50 ”in vitro”); la concentrazione minima (Cssmin) è di 0.06 mcg/ml (cioè almeno 60 volte la IC50). Brivudin ha un inizio di azione molto rapido in condizioni di crescita virale elevata, raggiungendo il 50% di inibizione della replicazione virale entro 1 h dall’esposizione al farmaco. Brivudin mostra una attività antivirale anche negli animali da esperimento infettati sia da virus Simian (scimmia) che da virus dell’herpes simplex tipo I (topi e cavie). Brivudin è attivo contro il virus dell’herpes simplex tipo I, mentre non ha significativa attività antivirale contro l’herpes simplex tipo II.
L’inibizione della replicazione del virus sottolinea l’efficacia di Brivirac, in pazienti affetti da herpes zoster, nell’accelerare la risoluzione delle lesioni cutanee nella fase iniziale della malattia. L’elevata potenza antivirale in vitro di brivudin si riflette nella superiore efficacia clinica, osservata in studi clinici comparativi con aciclovir, riguardo al periodo di tempo intercorrente dall’inizio del trattamento fino all’ultima eruzione vescicolare: il tempo medio è ridotto del 25% con brivudin (ore 13,5) rispetto a aciclovir (18 ore).
Inoltre, il rischio relativo di sviluppare nevralgia posterpetica (PHN) in pazienti immunocompetenti di età superiore a 50 anni che sono stati trattati per l’herpes zoster, con brivudin si riduce del 25% (il 33% dei pazienti riporta PHN) rispetto a aciclovir (il 43% dei pazienti riporta PHN).
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Assorbimento
Brivudin viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale di Brivirac. La biodisponibilità di brivudin è circa il 30% della dose orale di Brivirac, dovuta ad un elevato “effetto di primo passaggio epatico”. Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche di brivudin allo “steady state”, dopo somministrazione di una dose orale di 125 mg di Brivirac, è 1.7 µg/ml e viene raggiunto 1 h dopo la somministrazione della dose. L’assunzione di cibo ritarda leggermente l’assorbimento di brivudin ma non influisce sulla quantità totale di farmaco assorbita.
Distribuzione
Brivudin si distribuisce ampiamente nei tessuti come indicato dall’elevato volume di distribuzione (75 l). Brivudin ha un elevato legame alle proteine plasmatiche (>95%)
Biotrasformazione
Brivudin viene ampiamente e rapidamente metabolizzato mediante l’enzima pirimidina fosforilasi che scinde la parte glucidica dando luogo a bromovinil uracile (BVU), un metabolita privo di attività virustatica. BVU è l’unico metabolita rilevato nel plasma umano e la sua concentrazione di picco plasmatico è superiore di un fattore di due rispetto a quella del composto originario.
BVU viene ulteriormente metabolizzato ad acido uracilacetico, il principale metabolita polare rilevato nelle urine umane ma non rilevabile nel plasma.
Eliminazione
Brivudin viene eliminato efficacemente con una clearance corporea totale di 240 ml/min. L’emivita plasmatica terminale di brivudin è di circa 16 h. Brivudin viene eliminato attraverso le urine (65% della dose somministrata) principalmente come acido uracilacetico e più composti polari simili ad urea. Brivudin immodificato rappresenta meno dell’1% della dose di Brivirac escreta nelle urine. I parametri cinetici di BVU, in termini di emivita terminale e di clearance sono dello stesso ordine di grandezza del composto originario.
Linearità/non-linearità
E’ stata osservata una cinetica lineare nell’intervallo posologico da 31.25 a 125 mg.
Le condizioni di “steady state” di brivudin si raggiungono dopo 5 giorni di somministrazione giornaliera di Brivirac, senza alcuna indicazione di ulteriore accumulo successivo.
I principali parametri cinetici (AUC, Cmax e emivita plasmatica terminale) di brivudin misurati nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da alterata funzionalità renale da moderata a grave (clearance della creatinina compresa fra 26 e 50ml/min/1.73m² di superficie corporea e clearance della creatinina <25 ml/min/1.73m² di superficie corporea rispettivamente) e in pazienti con alterata funzionalità epatica da moderata a grave (classe Child-Pugh A-B) sono comparabili a quelli dei soggetti di controllo e quindi in questi casi non è necessario alcun aggiustamento della posologia.
I dati preclinici non rivelano particolari rischi per l’uomo per trattamenti a breve termine sulla base di studi clinici convenzionali su sicurezza farmacologica, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità sulla funzione riproduttiva.
Effetti preclinici di tossicità acuta e cronica si sono osservati in studi di breve termine per esposizioni al farmaco considerate sufficientemente eccedenti la massima esposizione nell’uomo. I dati raccolti da studi a lungo termine sugli animali, con esposizione giornaliera al farmaco vicina al range clinico, non sono considerati significativi per il trattamento a breve termine nell’uomo. L’organo bersaglio della tossicità in tutte le specie usate per gli studi preclinici è il fegato.
Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K 24-27, magnesio stearato.
Non pertinente.
3 anni.
Tenere il blister nell'imballaggio esterno.
a) Natura del contenitore
Blister in PVC opaco rigido e foglio di alluminio.
b) Contenuto del contenitore
Confezione originale con 7 compresse.
Confezione ospedaliera con 35 (5 x 7) compresse.
Confezione campione con 1 compressa.
Nessuna istruzione particolare.
Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese 897, Pisa - La Vettola
Concessionario per la vendita: A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi 3, Firenze
7 compresse da 125 mg - AIC n. 035720010/M
35 (5x7) compresse da 125 mg – AIC n. 035720022/M
Data della prima autorizzazione: 1/12/2003
Data dell'ultimo rinnovo: Giugno 2005
Aprile 2007