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CAMPTO 20 MG/ML
Il concentrato contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalenti a 17,33 mg/ml di irinotecan).
I flaconcini di CAMPTO contengono 40 mg,100 mg o 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1 “Elenco degli eccipienti”.
Concentrato per soluzione per infusione.
CAMPTO è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:
in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata;
come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile non ha avuto successo
CAMPTO in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR) dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan.
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Da utilizzare solo in pazienti adulti. La soluzione di CAMPTO per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica.
Dosaggio raccomandato
In Monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):
Il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m² somministrato per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione” e “Avvertenze Speciali e precauzioni d’impiego”)
In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati):
La sicurezza e l’efficacia di CAMPTO in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l’acido folinico (FA) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (si veda la sezione “Proprietà farmacodinamiche”):
CAMPTO più 5FU/FA per trattamento ogni 2 settimane.
La dose raccomandata di CAMPTO è 180 mg/m² somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione con Campto, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.
Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime a base di irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.
Adattamento del dosaggio:
CAMPTO deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.
All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, le dosi di CAMPTO, e se del caso di 5FU, devono essere diminuite in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nella infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento.
In presenza dei seguenti eventi avversi bisogna applicare una riduzione del 15-20% della dose di CAMPTO e/o 5FU, quando applicabile:
tossicità ematologica (grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (grado 3-4 di neutropenia e grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4).
tossicità non ematologica (grado 3-4).
Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche del dosaggio di cetuximab quando somministrato in combinazione con irinotecan riportate nelle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.
Durata del trattamento
Il trattamento con CAMPTO deve essere continuato finché non si osservi una oggettiva progressione della malattia o finché non compaiano sintomi di tossicità inaccettabili.
Popolazioni speciali
Pazienti con funzionalità epatica alterata:
In monoterapia:
I livelli di bilirubina (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN)) in pazienti con Performance Status ≤ 2 devono determinare la dose iniziale di CAMPTO. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è diminuita (vedere paragrafo “proprietà farmacocinetiche”) e quindi il rischio di ematotossicità viene aumentato. Pertanto, in questi pazienti deve essere condotto un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo .
Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 350 mg/m².
In pazienti con valori di bilirubina > 1,5 e < 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN) il dosaggio raccomandato di CAMPTO è di 200 mg/m².
I pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN non devono essere trattati con CAMPTO (vedere paragrafi “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Non sono disponibili dati per pazienti con funzionalità epatica alterata trattati con CAMPTO in combinazione.
Pazienti con funzionalità renale alterata:
Poiché non sono stati condotti studi specifici in pazienti con funzionalità renale alterata, l’uso di CAMPTO®in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi “Avvertenze Speciali e precauzioni d’impiego” e “Proprietà farmacocinetiche”).
Anziani:
Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo“Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan idrocloridrato triidrato o ad uno degli eccipienti di CAMPTO
Gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafi “Gravidanza ed allattamento” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Valori di bilirubina > 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Grave insufficienza midollare.
“Performance status WHO” > 2.
Uso concomitante con l’Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).
Per le ulteriori controindicazioni relative a cetuximab, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di questo medicinale.
L’uso di CAMPTO deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche.
Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, CAMPTO dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio:
in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un “Performance Status” WHO=2.
in quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.
Quando CAMPTO è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di 1 dose ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo “Proprietà farmacologiche”) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.
Diarrea ritardata
I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di CAMPTO e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di CAMPTO. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.
I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con “Performance Status” ≥ 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.
Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico verrà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato CAMPTO. Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato CAMPTO della comparsa della diarrea.
Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.
Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili< 500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.
Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea nei seguenti casi:
Diarrea associata a febbre;
Diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa)
Diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide
La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo “Posologia e modo di somministrazione ”).
Ematologia
Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con CAMPTO. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.
Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo “Posologia e modo di somministrazione”).
Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica.
Nei pazienti con diarrea grave dovrà essere effettuato un controllo completo dell’emocromo.
Compromissione epatica
Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.
Un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan (vedere paragrafo “proprietà farmacocinetiche”) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN (vedere paragrafo “controindicazioni”).
Nausea e vomito
Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con CAMPTO. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta
Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri sintomi quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo “Effetti indesiderati”). Usare con cautela nei pazienti con asma.
Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di CAMPTO.
Disturbi respiratori
La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale.
Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, radioterapia e fattori di stimolazione delle colonie. I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati sui sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.
Anziani
A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta del dosaggio di CAMPTO in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo “Posologia e modo di somministrazione”).
Pazienti con occlusione intestinale
I pazienti non devono essere trattati con CAMPTO fino a risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo “Controindicazioni”).
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Non sono stati condotti studi specifici in questa popolazione (vedere paragrafi “Posologia e modo di somministrazione” e “Proprietà farmacocinetiche”).
Altri
Il medicinale è inadatto per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio, poiché contiene sorbitolo.
Sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
Deve essere usato un metodo anticoncezionale sia durante che per almeno 3 mesi dopo il termine della terapia.
La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (p.es. ketoconazolo) o induttore (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
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Non si possono escludere interazioni tra irinotecan e farmaci bloccanti neuromuscolari. Poiché CAMPTO ha attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare l’effetto di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare da farmaci non-depolarizzanti.
Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori di CYP 3A (p.es. carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) porta ad una ridotta esposizione all’irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide ed a ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell’AUC di SN-38 e SN-38G pari al 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l’accentuata glucuronidazione e l’accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre l’esposizione a irinotecan ed ai suoi metaboliti.
Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione nell’AUC di APC del 87% ed un aumento nell’AUC di SN-38 del 109% rispetto a irinotecan somministrato da solo.
Deve essere usata cautela in pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (p.es. ketoconazolo) o indurre (p.es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m2 di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.
L’Erba di San Giovanni riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con irinotecan (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”)
La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di combinazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.
Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.
Gravidanza
Non ci sono informazioni sull’uso di CAMPTO in donne gravide.
CAMPTO si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno nei conigli e nei ratti. Di conseguenza, CAMPTO non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafi “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Donne in età fertile
Le donne in età fertile che assumono CAMPTO devono essere informate che è necessario evitare una gravidanza e avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui inizi una gravidanza (vedere paragrafi “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e precauzioni d‘impiego”).
Allattamento
14C-irinotecan è stato ritrovato nel latte di ratte che allattano. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte della donna. Di conseguenza, a causa di potenziali reazioni avverse nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con CAMPTO (vedere paragrafo “Controindicazioni”).
I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di CAMPTO, e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.
Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan. Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In combinazione con cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati riportati erano quelli attesi con cetuximab (come rash acneiforme 88%). Pertanto, fare riferimento anche alle informazioni sul prodotto relative a cetuximab.
Gli effetti indesiderati di seguito indicati considerati possibilmente o probabilmente correlati alla somministrazione di CAMPTO sono stati osservati su 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m²in monoterapia e su 145 pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².
Patologie gastrointestinali
Diarrea ritardata
La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità dose-limitante di CAMPTO.
In monoterapia:
La diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%.
Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di CAMPTO.
Terapia di combinazione
La diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9%.
Sono stati riportati casi poco frequenti di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).
Nausea e vomito
In monoterapia:
La nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.
Terapia di combinazione:
È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).
Disidratazione
Sono stati segnalati episodi di disidratazione comunemente associati a diarrea e/o vomito.
Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.
Altre patologie gastrointestinali
Stipsi dovuta a CAMPTO e/o loperamide è stata così osservata:
in monoterapia: in meno del 10% dei pazienti
in terapia di combinazione: nel 3,4% dei pazienti.
Sono stati riportati rari casi di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale e rari casi di colite, incluse tiflite, colite ischemica ed ulcerativa. Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite.
Rari casi di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan.
Patologie del sistema emolinfopoietico
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante.
La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir è stato di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia che per l’uso in terapia di combinazione
In monoterapia:
La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno.
La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi.
L’anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5g/dl).
La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con conta delle piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³ rispettivamente nello 0,9 % e 0,2 %.
Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno.
Terapia di combinazione:
La neutropenia è stata osservata nell’82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti.
Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³.
Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro 7-8 giorni.
La febbre con neutropenia grave è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5% dei cicli), con esito fatale in un caso.
L’anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl).
La trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³).
Un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine è stato riportato durante l’esperienza post-commercializzazione.
Infezioni e infestazioni
Casi rari di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto sepsi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Sindrome colinergica acuta
La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 1,4% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di CAMPTO.
Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
L’astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. La relazione causale con CAMPTO non è stata chiaramente stabilita. Febbre senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.
Lievi reazioni nella sede di infusione sono state segnalate anche se non comunemente.
Patologie cardiache
Durante o dopo l’infusione sono stati riferiti casi rari di ipertensione.
Patologie respiratorie
La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con irinotecan.
Sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
L’alopecia è stata molto comune e reversibile. Lievi reazioni cutanee sono state riferite sebbene non comuni.
Disturbi del sistema immunitario
Sono state segnalate lievi reazioni allergiche non comuni e rari casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico
Sono stati segnalati effetti precoci come contrazione muscolare o crampi e parestesie.
Esami diagnostici
In monoterapia sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.
Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.
Durante il trattamento in combinazione sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Un aumento transitorio di grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti. Il grado 4 non è stato osservato.
Sono stati segnalati molto raramente aumenti delle amilasi e/o delle lipasi.
Sono stati segnalati casi rari di ipopotassiemia e iposodiemia in gran parte correlati a diarrea e vomito.
Patologie del sistema nervoso
Dopo la commercializzazione, sono stati riferiti casi molto rari di disturbi transitori della parola associati alla somministrazione in infusione di CAMPTO.
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Sono stati riportati casi di sovradosaggio a dosi pari a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave. Non ci sono antidoti noti per CAMPTO. Una terapia di supporto deve essere istituita per prevenire la disidratazione causata dalla diarrea e per trattare eventuali complicazioni causate da infezioni.
Citostatico inibitore della topoisomerasi I, codice ATC: L01XX19
Dati sperimentali
L’irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. È metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan nei confronti di diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o del SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è stata riconosciuta tempo-dipendente e specifica per la fase S.
In vitro, l’irinotecan e l’SN-38 non sono risultati significativamente riconosciuti dalla glicoproteina MDR-P e mostrano attività citotossica contro linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vinblastina.
Inoltre, l’irinotecan ha un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli tumorali murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinoma gastrico ST-15 e SC-16).
L’irinotecan è attivo anche contro tumori che esprimono la glicoproteina MDR-P (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).
Oltre all’attività antitumorale di CAMPTO, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.
Dati clinici
In monoterapia:
Con lo schema di una dose ogni 3 settimane, sono stati effettuati studi clinici di fase II/III su più di 980 pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento con 5-fluorouracile.
L’efficacia di CAMPTO è stata valutata su 765 pazienti con progressione di malattia durante terapia con 5FU documentata all’ingresso nello studio.
| | Fase III |
| | CAMPTO verso terapia di supporto | CAMPTO verso 5FU |
| | CAMPTO n=183 | Trattamento di supporto n=90 | valore di p | CAMPTO n=127 | 5FU n=129 | valore di p |
| Sopravvivenza libera da progressione A 6 mesi (%) | NA | NA | | 33.5 * | 26.7 | p=0.03 |
| Sopravvivenza A 12 mesi (%) | 36.2 * | 13.8 | p=0.0001 | 44.8 * | 32.4 | p=0.0351 |
| Mediana di sopravvivenza (mesi) | 9.2* | 6.5 | p=0.0001 | 10.8* | 8.5 | p=0.0351 |
NA : Non Applicabile
* : Differenza statisticamente significativa
Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con una somministrazione ogni 3 settimane, la sopravvivenza percentuale libera da progressione a 6 mesi è risultata del 30% e la sopravvivenza mediana di 9 mesi. Il tempo mediano di progressione è stato di 18 settimane.
Inoltre, sono stati condotti degli studi di fase II non-comparativi su 304 pazienti trattati secondo uno schema settimanale, alla dose di 125mg/m²somministrata in infusione endovenosa in 90 minuti per quattro settimane consecutive seguite da due settimane di riposo. In tali studi, il tempo mediano di progressione è stato di 17 settimane e la mediana di sopravvivenza è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza paragonabile è stato osservato su 193 pazienti trattati con lo schema di dosaggio settimanale alla dose iniziale di 125mg/m²rispetto allo schema di una somministrazione ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno dopo l’infusione di CAMPTO.
Terapia di combinazione:
È stato condotto uno studio di fase III sul trattamento di 385 pazienti non trattati precedentemente, con carcinoma metastatico del colon-retto con somministrazione dei farmaci ogni 2 settimane (vedere paragrafo “Posologia e modo di somministrazione”) oppure una volta alla settimana.
Nel trattamento con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1 si somministra CAMPTO alla dose di 180 mg/m² ogni 2 settimane seguito da infusione di acido folinico (200 mg/m²in infusione endovenosa di 2 ore) e da 5-fluorouracile (400 mg/m²in bolo endovenoso, seguito da 600 mg/m²in infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 l’acido folinico ed il 5-fluorouracile vengono somministrati allo stesso dosaggio e con lo stesso schema del giorno 1.
Nel trattamento settimanale, la dose di CAMPTO a 80 mg/m²è seguita da infusione di acido folinico (500 mg/m²in infusione endovenosa di 2 ore) e quindi di 5-fluorouracile (2300 mg/m²in infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.
Nello studio sulla terapia di combinazione con i 2 schemi posologici sopra descritti, l’efficacia di CAMPTO è stata valutata in 198 pazienti trattati:
| | Regimi combinati (n=198) | Schema settimanale (n=50) | Schema ogni 2 settimane (n=148) |
| | CAMPTO +5FU/FA | 5FU/FA | CAMPTO +5FU/FA | 5FU/FA | CAMPTO +5FU/FA | 5FU/FA |
| Percentuale di risposta (%) | 40.8 * | 23.1 * | 51.2 * | 28.6 * | 37.5 * | 21.6 * |
| Valore di p | p<0.001 | p=0.045 | p=0.005 |
| Tempo mediano di progressione (mesi) | 6.7 | 4.4 | 7.2 | 6.5 | 6.5 | 3.7 |
| Valore di p | p<0.001 | NS | p=0.001 |
| Durata mediana della risposta (mesi) | 9.3 | 8.8 | 8.9 | 6.7 | 9.3 | 9.5 |
| Valore di p | NS | p=0.043 | NS |
| Durata mediana della risposta e della stabilizzazione (mesi) | 8.6 | 6.2 | 8.3 | 6.7 | 8.5 | 5.6 |
| Valore di p | p<0.001 | NS | p=0.003 |
| Tempo mediano al fallimento terapeutico (mesi) | 5.3 | 3.8 | 5.4 | 5.0 | 5.1 | 3.0 |
| Valore di p | p=0.0014 | NS | p<0.001 |
| Mediana di sopravvivenza (mesi) | 16.8 | 14.0 | 19.2 | 14.1 | 15.6 | 13.0 |
| Valore di p | p=0.028 | NS | p=0.041 |
5FU : 5-fluorouracile
FA : acido folinico
NS : Non Significativo
*: Come da analisi della popolazione da protocollo
Nello schema posologico settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattati solamente con 5FU/FA. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) è stata del 5,8% nei pazienti trattati con CAMPTO in combinazione con 5FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati solamente con 5FU/FA.
Inoltre, il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione rispetto al gruppo 5FU/FA (p=0,046).
In questo studio di fase III la qualità della vita è stata esaminata utilizzando il questionario EORTC Q LQ-C30. Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è sempre avvenuto più tardi nei gruppi trattati con CAMPTO.
L’evoluzione dello Stato di salute Globale/Qualità della vita è stata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con CAMPTO in combinazione, a sostegno del fatto che l’efficacia di CAMPTO in combinazione può essere raggiunta senza compromettere la qualità di vita.
In combinazione con cetuximab:
L’efficacia della combinazione di irinotecan con cetuximab è stata valutata in 2 studi clinici. Sono stati trattati con la combinazione un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, che recentemente non avevano risposto ad una terapia citotossica contenente irinotecan e che presentavano un indice di performance status secondo Karnofsky almeno di 60, ma la maggior parte di essi presentava un indice di performance status secondo Karnofsky maggiore o uguale a 80.
EMR 62 202-007: Questo studio randomizzato ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).
IMCL CP02-9923: In questo studio a braccio singolo in aperto, la terapia combinata è stata valutata in 138 pazienti.
I dati di efficacia ottenuti da questi studi sono riassunti nella tabella sottostante:
| Studio | N | ORR | DCR | PFS (mesi) | OS (mesi) |
| | | n (%) | 95%CI | n (%) | 95%CI | Mediana | 95%CI | Mediana | 95%CI |
| Cetuximab + irinotecan |
| EMR 62 202-007 | 218 | 50 (22,9) | 17,5; 29,1 | 121(55,5) | 48,6; 62,2 | 4.1 | 2,8; 4,3 | 8,6 | 7,6; 9,6 |
| IMCL CP02-9923 | 138 | 21 (15,2) | 9,7; 22,3 | 84 (60,9) | 52,2; 69,1 | 2.9 | 2,6; 4,1 | 8,4 | 7,2; 10,3 |
| Cetuximab |
| EMR 62 202-007 | 111 | 12 (10,8) | 5,7; 18,1 | 36 (32,4) | 23,9; 42,0 | 1.5 | 1,4; 2,0 | 6,9 | 5,6; 9,1 |
CI = confidence interval, intervallo di confidenza; DCR = disease control rate, tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane); ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); OS = overall survival, sopravvivenza globale; PFS = progression free survival, sopravvivenza libera da progressione
L’efficacia della combinazione di cetuximab con irinotecan è risultata superiore a quella della monoterapia con cetuximab, in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nello studio randomizzato non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91; p = 0,48).
Dati di farmacocinetica/farmacodinamica
L’intensità degli effetti tossici principali rilevati con CAMPTO (ad esempio leuconeutropenia e diarrea) è correlata all’esposizione (AUC) al farmaco e al metabolita SN-38. E’ stata osservata una correlazione significativa tra la tossicità ematologica (diminuzione dei globuli bianchi e dei neutrofili al nadir) o tra l’intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’ irinotecan che del metabolita SN-38 in monoterapia.
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In uno studio di Fase I condotto su 60 pazienti trattati con dosi da 100 fino a 750 mg/m²somministrate per infusione endovenosa di 30 minuti ogni tre settimane, l’irinotecan ha presentato un profilo cinetico di eliminazione bifasico o trifasico. La clearance plasmatica media è risultata pari a 15 l/h/m² ed il volume di distribuzione allo Steady State (Vss) a 157 l/m². Nel modello trifasico l’emivita plasmatica media è risultata pari a 12 minuti nella prima fase, a 2,5 ore nella seconda fase e a 14,2 ore in quella terminale. SN-38 ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico con un tempo medio di eliminazione di 13,8 ore. Al termine dell’infusione della dose raccomandata di 350 mg/m²i picchi delle concentrazioni medie plasmatiche di irinotecan e di SN-38 erano di 7,7 mg/ml e 56 ng/ml rispettivamente e le aree medie sotto le curve (AUC) erano pari a 34 mg.h/ml e 451 ng.h/ml rispettivamente. Per l’SN-38 si osserva in genere un’ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione per irinotecan è stata eseguita su 148 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto trattati con schemi e dosaggi differenti in studi clinici di fase II.
I parametri farmacocinetici, valutati con un modello a tre compartimenti, erano simili a quelli esaminati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che irinotecan (CPT-11) e la conseguente esposizione a SN-38 aumentano proporzionalmente alla dose somministrata di CPT-11; le loro farmacocinetiche sono indipendenti dal numero dei cicli precedentemente somministrati e dallo schema di somministrazione.
In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 è stato rispettivamente del 65% e del 95% circa.
Studi condotti sulla massa e sul metabolismo del farmaco marcato con 14C hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa è escreta immodificata, il 33% nelle feci principalmente per via biliare ed il 22% nelle urine.
Due le vie metaboliche, ciascuna delle quali riguarda almeno il 12% della dose:
l’idrolisi attraverso la carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38
L’SN-38 è prevalentemente eliminato tramite glucuronidazione e successiva escrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan)
Il glucuronide di SN-38 è in seguito probabilmente idrolizzato nell’intestino
le ossidazioni enzimo-dipendenti del citocromo P450 3A che provocano l’apertura dell’anello piperidinico esterno con formazione di un derivato dell’acido aminopentanoico (APC) e del derivato dell’amina primaria (NPC) (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”).
L’irinotecan immodificato è presente nel plasma in concentrazione superiore a quella dei suoi metaboliti, seguito da APC, SN-38 glucuronide e SN-38. Solo l’SN-38 ha un’attività citotossica significativa.
La clearance dell’irinotecan è diminuita del 40% circa nei pazienti con valori di bilirubinemia >1,5 e <3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. In questi pazienti una dose di 200 mg/m²di irinotecan determina una concentrazione plasmatica del farmaco paragonabile a quella osservata dopo una dose di 350 mg/m²in pazienti neoplastici con parametri epatici normali.
L’irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule CHO così come in vivo nel test del micronucleus nel topo.
Tuttavia nel test di Ames si sono mostrati privi di qualsiasi potenziale mutageno.
Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m²(che è meno della metà della dose raccomandata per l’uomo), non è stato riportato alcun tumore correlato al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.
Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazioni singole o ripetute con CAMPTO nel topo, nel ratto e nel cane. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi emopoietico e linfatico. Nei cani è stata riportata diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nel cane è stata osservata anche alopecia. La gravità di questi effetti è dose-correlata e reversibile.
Sorbitolo,
acido lattico,
sodio idrossido (per aggiustare il pH a 3,5),
acido cloridrico (per aggiustare il pH) impiegato solo per il prodotto confezionato nei flaconcini in polipropilene
acqua per preparazioni iniettabili.
Nessuna nota.
Non miscelare con altri medicinali.
Il periodo di validità dei flaconcini integri è di 36 mesi.
La soluzione di CAMPTO deve essere utilizzata immediatamente dopo la sua ricostituzione, poiché non contiene conservanti antibatterici. Quando la ricostituzione e la diluizione sono effettuate in condizioni di assoluta asepsi (per es. sotto cappa a flusso laminare), la soluzione di CAMPTO deve essere utilizzata (infusione completata) entro 12 ore se conservata a temperatura ambiente o entro 24 ore se conservata tra 2°C e 8°C dopo la prima apertura.
Le seguenti condizioni si applicano al prodotto contenuto nei flaconcini in plastica.
La soluzione di Campto è compatibile con le soluzioni per infusione (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (p/v) e soluzione di glucosio al 5% (p/v)) fino ad un massimo di 28 giorni se conservato in contenitori in LDPE o PVC ad una temperatura pari a 5°C o a 30°C e protetto dalla luce.Quando la soluzione è esposta alla luce, è indicata una compatibilità fino un massimo di 3 giorni.
Tuttavia, al fine di ridurre il rischio microbiologico, le soluzioni per infusione si devono preparare immediatamente prima dell’uso e si deve iniziare l’infusione quanto prima dopo la preparazione. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione (ecc.) sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Flaconcini in vetro e in polipropilene
I flaconcini di CAMPTO concentrato per soluzione per infusione devono essere conservati a temperatura inferiore a 25°C al riparo dalla luce.
Flaconcini in vetro marrone da 2 ml (40 mg) e da 5 ml (100 mg), con chiusura in gomma alobutilica coperta con teflon nel lato interno.
Flaconcini in polipropilene medicale ambrato da 2 ml (40 mg), da 5 ml (100 mg) e 20 ml (300 mg), chiusi con tappo in gomma alobutilica.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Come per altri farmaci antineoplastici, CAMPTO deve essere preparato e maneggiato con attenzione. Si richiede l’uso di occhiali, mascherina e guanti.
Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con la pelle, lavare immediatamente e perfettamente con acqua e sapone. Se la soluzione di CAMPTO o la soluzione preparata per l’infusione dovesse entrare in contatto con le mucose, lavare immediatamente con acqua.
Preparazione per la somministrazione dell’infusione endovenosa.
Come tutti i farmaci iniettabili, la soluzione di CAMPTO deve essere preparata in asepsi (vedere paragrafo “Periodo di validità”).
Se si osserva la formazione di un qualsiasi precipitato nei flaconcini o dopo ricostituzione, il prodotto deve essere eliminato seguendo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.
In condizioni di asepsi, aspirare la quantità necessaria della soluzione di CAMPTO dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarla in una sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%. L’infusione deve poi essere mescolata perfettamente per rotazione manuale.
Eliminazione dei dispositivi.
Tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere eliminati secondo le procedure ospedaliere standard applicabili ai farmaci citotossici.
Pfizer Italia S.r.l.
S.S. 156 Km 50
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
CAMPTO 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione
1 flaconcino in vetro da 2 ml - A.I.C. n. 032949012/M
1 flaconcino in vetro da 5 ml - A.I.C. n. 032949024/M
5 flaconcini in vetro da 5 ml - A.I.C. n. 032949036/M
1 flaconcino in polipropilene da 2 ml - A.I.C. n. 032949048/M
1 flaconcino in polipropilene da 5 ml - A.I.C. n. 032949051/M
1 flaconcino in polipropilene da 15 ml - A.I.C. n. 032949063/M
24 aprile 1997 / 5 maggio 2005
Marzo 2009