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CARDIOXANE 500 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ogni flaconcino contiene dexrazoxane 500 mg come sale cloridrato
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Polvere per soluzione per infusione
Polvere sterile, da bianca a biancastra da somministrarsi previa ricostituzione e diluizione.
Prevenzione della cardiotossicità cronica cumulativa causata dall’uso di doxorubicina o epirubicina in pazienti affetti da tumore avanzato e/o metastatico dopo terapia con antracicline.
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Cardioxane si somministra per infusione endovenosa breve (15 minuti), approssimativamente 30 minuti prima della somministrazione di antracicline ad una dose uguale a 20 volte la dose equivalente di doxorubicina e 10 volte la dose equivalente di epirubicina.
Pertanto si raccomanda che Cardioxane sia somministrato alla dose di 1000 mg/m² quando la dose normalmente utilizzata di doxorubicina è di 50 mg/m² o 100 mg/m² di epirubicina.
Insufficienza renale: in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <40ml/min) la dose di dexrazoxane deve essere ridotta del 50%.
Insufficienza epatica: devono essere mantenute le proporzioni tra le dosi, per es. se la dose di antraciclina è ridotta la dose di dexrazoxane deve essere ridotta di conseguenza.
Anziani: Non vi sono speciali raccomandazioni circa l'uso del prodotto nell'anziano.
Pazienti pediatrici: l’esperienza nei bambini è limitata (vedere paragrafi 5.1 e 5.2)
Ipersensibilità al principio attivo (Cardioxane) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Allattamento.
Con Cardioxane sono stati riportati effetti mielosoppressivi che possono essere additivi a quelli della chemioterapia. E’ pertanto necessario il monitoraggio ematologico. Leucopenia e trombocitopenia regrediscono generalmente in modo veloce dopo la cessazione del trattamento con Cardioxane.
Ad alte dosi di chemioterapia, dove Cardioxane supera i 1000 mg/m², la mielosoppressione aumenta in modo significativo.
La clearance del dexrazoxane e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta in pazienti con ridotta clearance della creatinina.
È stata occasionalmente riportata disfunzione epatica in pazienti trattati con Cardioxane.
Il monitoraggio cardiaco standard associato a trattamento con doxorubicina o epirubicina deve essere continuato.
Esistono dati limitati sull’uso del dexrazoxane in combinazione con terapia adiuvante o chemioterapia intesa come terapia curativa, pertanto l’effetto sull’efficacia antitumorale in questi pazienti è sconosciuto (vedere paragrafo 5.1).
Non esistono dati in supporto dell’uso di dexrazoxane in pazienti con infarto miocardico occorso entro 12 mesi, pre-esistente scompenso cardiaco (incluso scompenso cardiaco clinico secondario a trattamento con antracicline), angina non controllata o malattia cardiaca valvolare sintomatica.
La combinazione di dexrazoxane con la chemioterapia può portare ad un aumentato rischio di tromboembolismo.
Poiché dexrazoxane è un agente citotossico, gli uomini sessualmente attivi devono continuare ad utilizzare efficaci metodi contraccettivi per almeno 3 mesi dopo la cessazione del trattamento con dexrazoxane.
Il prodotto deve essere utilizzato sotto il controllo del medico specialista oncologo.
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Cardioxane può aumentare la tossicità ematologica indotta dalla chemioterapia o dalla radioterapia, pertanto si raccomanda un controllo dei parametri ematologici durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Gli studi di interazione con dexrazoxane sono limitati. Gli effetti sugli enzimi CYP450 o su quelli che trasportano i farmaci non sono stati effettuati.
Cardioxane non deve essere miscelato con altri farmaci durante l'infusione.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di dexrazoxane in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Cardioxane non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
Sia gli uomini che le donne sessualmente attivi dovrebbero utilizzare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento. Negli uomini la contraccezione deve essere continuata per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con Cardioxane (vedere paragrafo 4.4).
Non esistono studi effettuati sull’animale, riguardo l'escrezione di dexrazoxane o dei suoi metaboliti nel latte materno.
A causa del potenziale di insorgenza di reazioni avverse serie nei bambini esposti a Cardioxane, le madri dovrebbero sospendere l’allattamento durante la terapia con Cardioxane (vedere paragrafo 4.3).
Non vi sono dati sull’effetto di Cardioxane sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
Alle dosi raccomandate per la cardioprotezione, Cardioxane, in combinazione con antracicline, non incrementa l'incidenza o la severità dei segni clinici di tossicità di un regime a base di antracicline, ad eccezione degli effetti ematologici che sono riportati più frequentemente; più spesso si tratta di neutropenia cha può essere seria e qualche volta grave. Molto raramente, queste possono essere associate a trombocitopenia e/o anemia, o anche ad aplasia midollare. Il contributo di Cardioxane e degli agenti chemioterapici non è chiaro.
I più comuni eventi avversi (quelli che si verificano in più del 10% dei pazienti) riportati negli studi clinici con chemioterapia basata sulle antracicline da sola o in associazione con Cardioxane sono disturbi gastrointestinali, disturbi del sangue e del sistema linfatico, disturbi generali, disturbi al sito di iniezione e disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo (Vedere tabella degli eventi avversi più sotto).
Altri effetti indesiderati riportati durante l’utilizzo di CARDIOXANE
Infezioni: infezioni del tratto respiratorio superiore e polmonari, setticemia.
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica, ipersensibilità.
In alcuni pazienti trattati con Cardioxane ed antracicline sono stati osservati casi di reazione anafilattica, che includono, ma non si limitano a, angioedema, edema facciale, edema nasale, edema laringeo, prurito generalizzato, eritema maculare, dispnea, tosse, broncospasmo, ipotensione, stato asmatico, ipossia, stress/disturbi respiratori, stridore e shock/perdita di conoscenza. Prima della somministrazione debbono essere attentamente valutate eventuali predisposizioni allergiche a dexrazoxane, razoxane e/o antracicline.
Patologie vascolari: malattia tromboembolica venosa (flebite, embolia polmonare).
Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione: Reazioni nel sito di somministrazione/iniezione (dolore, gonfiore/edema, sensazione di bruciore, eritema, prurito, necrosi cutanea e stravaso) e flebite.
Eventi avversi osservati negli studi clinici
I seguenti dati (vedi tabella sottostante) sono gli eventi avversi osservati in una percentuale superiore all’1% di 375 pazienti che hanno ricevuto chemioterapia in associazione a Cardioxane durante gli studi clinici e in 157 pazienti che hanno ricevuto chemioterapia da sola. Nel braccio trattato con l’associazione gli eventi avversi sono considerati correlati sia alle antracicline che a Cardioxane e non specificamente a Cardioxane.
Pazienti e trattamenti
Pazienti che ricevono chemioterapia e Cardioxane (n=375):
Di questi il 76% è stato trattato per tumore al seno e il 24% per vari tumori avanzati.
Trattamento con Cardioxane: dose media di 1010 mg/m² (mediana: 1000 mg/m²) in combinazione con doxorubicina; dose media di 941 mg/m² (mediana: 997 mg/m²) in combinazione con epirubicina.
Trattamento chemioterapico ricevuto dai pazienti trattati per tumore al seno: 45% terapia di combinazione con doxorubicina 50 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide); 17% con epirubicina da sola, 14% terapia di combinazione con epirubicina 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluorouracile e ciclofosfamide)
Trattamento chemioterapico di pazienti con tumore avanzato diverso dal tumore al seno: 18% terapia singola o di combinazione con doxorubicina 50 mg/m²; 4% agente singolo doxorubicina 100 mg/m² + GCSF; 2% trattamento complesso per linfoma non Hodgkins inclusa epirubicina o mitoxantrone.
Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia da sola (n=157)
Tutti i pazienti sono affetti da tumore al seno.
Trattamento chemioterapico ricevuto: 43% epirubicina come agente singolo 120 mg/m²: 33% terapia di combinazione con doxorubicina 50mg/m² (prevalentemente con 5-fluoracile e ciclofosfamide); 24% con epirubicina a 60 o 90 mg/m² (prevalentemente con 5-fluoracile e ciclofosfamide).
Eventi avversi comuni in >1% dei pazienti trattati sia con chemioterapia da sola o in combinazione con Cardioxane
| Reazioni avverse | Chemioterapia e Cardioxane n = 375 | Chemioterapia da sola n= 157 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | |
| Anemia | 14% | 18% |
| Leucopenia | 18% | 24% |
| Neutropenia | 9% | 20% |
| Neutropenia Febbrile | 4% | 8% |
| Trombocitopenia | 5% | 8% |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | |
| Anoressia | 2% | 4% |
| Patologie del sistema nervoso centrale | | |
| Parestesie | 2% | 4% |
| Patologie dell'occhio | | |
| Congiuntivite | 1% | 3% |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | |
| Dispnea | 2% | 3% |
| Patologie gastrointestinali | | |
| Nausea | 50% | 54% |
| Stomatite | 16% | 34% |
| Vomito | 51% | 38% |
| Stipsi | 4% | 10% |
| Diarrea | 9% | 17% |
| Dolore addominale | 2% | 4% |
| Dolore dell’alto addome | 1% | 2% |
| Dispepsia | 1% | 3% |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | |
| Alopecia | 72% | 75% |
| Disturbi delle unghie | 2% | 3% |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | |
| Astenia | 13% | 27% |
| Infiammazione della mucosa | 3% | 14% |
| Piressia | 9% | 13% |
| Fatica | 4% | 9% |
| Malessere | 8% | 1% |
| Esami diagnostici | | |
| Diminuzione della frazione d’eiezione | 3% | 10% |
La dose massima tollerata di dexrazoxane (MTD) quando somministrata in monoterapia con infusione breve ogni tre settimane come cardioprotezione non è stata specificamente studiata. Negli studi in cui dexrazoxane è stato impiegato come citotossico, la sua MTD ha dimostrato essere dipendente dalla posologia e dallo schema di dosaggio e varia da 3750 mg/m² quando vengono somministrate infusioni brevi in dosi refratte in 3 giorni, fino a 7420 mg/m² quando somministrato settimanalmente per 4 settimane; in questo caso la mielosoppressione e gli esami di funzionalità epatica anormali divengono dose-limitanti.
La MTD è inferiore in pazienti che sono stati pesantemente pretrattati con chemioterapia ed in quelli con precedente immunosoppressione (es. AIDS).
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate quando Cardioxane è stato somministrato a dosi vicine alla MTD: neutropenia, trombocitopenia, nausea, vomito e aumento dei parametri epatici. Altri effetti tossici erano malessere, lieve febbre, aumento della clearance urinaria del ferro e dello zinco, anemia, anormale coagulazione, transitorio aumento dei trigliceridi sierici e dei livelli di amilasi e una transitoria diminuzione dei livelli sierici di calcio.
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Segni e sintomi di sovradosaggio sono leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Non c'è un antidoto specifico e il trattamento deve essere sintomatico.
Il trattamento deve includere la profilassi ed il trattamento delle infezioni, la regolazione dei fluidi e il mantenimento della nutrizione.
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici - Dexrazoxane, codice ATC: V03AF02
Il meccanismo esatto attraverso il quale esercita il suo effetto cardioprotettivo non è stato completamente chiarito, comunque basandosi sulle evidenze acquisite, è stato suggerito il seguente meccanismo d’azione. La cardiotossicità dose-dipendente osservata durante la somministrazione di antracicline è dovuta allo stress ossidativo ferro-dipendente dei radicali liberi indotto dalle antracicline sul muscolo cardiaco relativamente non protetto. Il dexrazoxane, un analogo dell’EDTA (acido etilendiamino-tetra-acetico), viene idrolizzato nelle miocellule ad ICRF-198 mediante apertura degli anelli. Sia il dexrazoxane (ICRF-187) che l’ICRF-198 sono in grado di chelare gli ioni metallici. Generalmente si ritiene che essi possano fornire una cardioprotezione agendo come scavenger nei confronti degli ioni metallo e quindi prevenendo l’ossidazione riduttiva dei complessi Fe3+-antracicline ciclica formando radicali liberi.
L’evidenza portata dagli studi clinici fino ad oggi suggerisce un aumento del beneficio cardioprotettivo del dexrazoxane con l’aumento della dose cumulativa di antracicline.
Dexrazoxane non protegge dalla tossicità non cardiaca indotta dalle antracicline.
Dai dati disponibili non è chiaro se dexrazoxane alteri l’efficacia antitumorale delle antracicline. Basandosi sui dati attuali non c’è una chiara dimostrazione che l’efficacia anti-tumorale sia influenzata negativamente ma non c’è dimostrazione di una diminuzione complessiva della sopravvivenza in base ai dati di follow-up.
La maggioranza degli studi clinici controllati è stata effettuata in pazienti con cancro della mammella avanzato. Sono stati rivisti i dati degli adulti trattati in 8 studi clinici randomizzati, 780 pazienti hanno ricevuto dexrazoxane più chemioterapia e 789 hanno ricevuto chemioterapia da sola. La percentuale di morte nello studio era più alta nello studio effettuato con la combinazione dexrazoxane più chemioterapia (5,0%) rispetto a quello con la sola chemioterapia (3,4%). La differenza non era statisticamente significativa e non vi era una causa apparente, tuttavia il contributo alla differenza da parte di dexrazoxane non può essere definito.
Pazienti pediatrici: i dati di efficacia e sicurezza sui pazienti pediatrici sono limitati. In uno studio clinico randomizzato nei bambini ad alto rischio di leucemia linfocitica acuta è stata dimostrata l’efficacia cardioprotettiva sui livelli di troponina-T cardiaca come endpoint surrogato di danno cardiaco.
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Dopo somministrazione endovenosa a pazienti oncologici, la cinetica sierica di dexrazoxane segue generalmente un modello aperto a due compartimenti con un’eliminazione di primo ordine. Le concentrazioni plasmatiche massime osservate dopo 12-15 minuti di infusione di 1000 mg/m² sono di circa 80 μg/ml con un’area sotto la curva (AUC) di 130±15 mg.h/l.
Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono successivamente con un emivita media di 2,2±1,2 ore. Il volume apparente di distribuzione è di 44,0±3,9 l, suggerendo che il dexrazoxane si distribuisce principalmente nell’acqua totale. La clearance totale del dexrazoxane negli adulti è valutata intorno a 14,4±1,6 l/h. Cardioxane e i suoi metaboliti sono stati rilevati nel plasma e nelle urine degli animali e dell’uomo. La maggioranza della dose somministrata viene eliminata nelle urine, prevalentemente come dexrazoxane immodificato. L’escrezione urinaria totale di dexrazoxane immodificato è nell’ordine del 40%. Il legame delle proteine plasmatiche da parte di dexrazoxane è basso (2%) e non penetra nei fluidi cerebrospinali in quantità significativa. La clearance della sostanza attiva può essere ridotta nei pazienti anziani e nei pazienti con bassa clearance della creatinina. Esistono dati limitati sulle interazioni farmacocinetiche degli agenti chemioterapici diversi dalla doxorubicina, epirubicina e ciclofosfamide, 5-fluorouracile e paclitaxel. Non sono stati condotti studi negli anziani e nei soggetti con insufficienza epatica o renale.
Pazienti pediatrici: i dati clinici molto limitati nei bambini suggeriscono che sebbene i valori di clearance siano più alti, i valori normalizzati in base alla superficie corporea non sono significativamente diversi da quelli degli adulti.
Gli studi preclinici indicano che dopo somministrazioni ripetute di dexrazoxane gli organi bersaglio primari sono quelli a rapida divisione cellulare come il midollo osseo, tessuto linfoide, testicoli e mucosa gastrointestinale. Lo schema di dosaggio di Cardioxane è un fattore primario nel grado di tossicità prodotto. Una dose singola alta è meglio tollerata che la stessa dose somministrata in varie somministrazioni giornaliere. Dexrazoxane ha dimostrato di possedere attività mutagena. Il potenziale carcinogenico non è stato studiato. Tuttavia, la somministrazione di alte dosi di raxozane, la miscela racemica della quale il dexrazoxane è il S (+)-enantiontiomero, è stata associata allo sviluppo di tumori maligni secondari (primariamente leucemia mieloide cronica). Gli studi di riproduzione animale hanno rivelato che raxozane è embriotossico nei topi, ratti e conigli e si è rivelato teratogenico nei ratti e nei topi, sebbene sia stato usato uno schema di dosaggio differente in confronto a quello utilizzato nell’uomo.
Cardioxane non contiene eccipienti.
Non sono note incompatibilità con altri farmaci o sostanze Cardioxane non deve essere miscelato con altri farmaci, altri che il diluente menzionato alla sezione 6.6. durante l'infusione.
3 anni.
Non usare oltre la data di scadenza indicata sulla etichetta del flacone.
Tenere il prodotto liofilizzato a temperatura non superiore a 25°C.
Proteggere dalla luce e dall'umidità.
Il prodotto ricostituito è stabile per 8 ore a temperatura ambiente con luce artificiale normale. Cardioxane, una volta ricostitutito e successivamente diluito con appropriati liquidi per infusione, è stabile per 4 ore a temperatura ambiente, in condizioni di luce diurna diffusa o luce artificiale normale. Si raccomanda che il prodotto, una volta ricostituito e diluito, venga conservato protetto dalla luce a 2-8 °C e venga utilizzato entro 4 ore dalla ricostituzione. Ogni soluzione inutilizzata deve essere scartata.
Cardioxane è disponibile in flaconi per uso singolo da 36 ml di vetro marrone, resistente alla luce, con un tappo di gomma clorobutilica ed un cappuccio di alluminio con striscia pre-tagliata. Il prodotto è successivamente inserito in un astuccio di cartone.
Raccomandazioni per un uso sicuro
I prescrittori devono riferirsi a linee guida nazionali o comunque riconosciute per la manipolazione di agenti citotossici nell’utilizzo di Cardioxane. La ricostituzione deve essere eseguita solo da personale istruito in un’area designata all’uso di agenti citotossici. La preparazione non deve essere effettuata da personale in gravidanza.
E’ raccomandato l’uso di guanti e di altri indumenti protettivi. Sono state segnalate reazioni cutanee a seguito di contatto con Cardioxane. Se la polvere o la soluzione di Cardioxane viene a contatto della pelle o delle mucose, l’area interessata deve essere immediatamente risciacquata in modo accurato con acqua.
Preparazione della somministrazione endovenosa
Ricostituzione di Cardioxane
Per la ricostituzione, il contenuto di ogni flacone deve essere disciolto in 25 ml di acqua per iniezioni. Il contenuto del flacone si discioglie in pochi minuti agitando delicatamente. La soluzione così ottenuta ha un pH di circa 1,6. Questa soluzione deve essere ulteriormente diluita prima della somministrazione al paziente.
Diluizione di Cardioxane
Per evitare il rischio di tromboflebiti nel sito di iniezione, Cardioxane deve essere diluito prima dell’infusione con una delle soluzioni elencate nella tabella seguente. Il volume finale è proporzionale al numero di flaconi di Cardioxane da utilizzare ed alla quantità di soluzione per infusione per la diluizione, che va da 25 a 100 ml per flacone.
La tabella seguente riassume i volumi finali ed il pH approssimativo del prodotto ricostituito e diluito per un flaconcino di Cardioxane. Il volume minimo e massimo di soluzioni per infusione da utilizzare viene riportato nella tabella seguente.
| Soluzioni utilizzate per la diluizione | Volume di soluzione utilizzato per diluire 1 flacone contenente 25ml di Cardioxane ricostituito | Volume finale raggiunto per 1 flacone | Volume finale raggiunto per 4 flaconi | pH (approssimativo) |
| Ringer lattato | 25 ml | 50 ml | 200 ml | 2.2 |
| 100 ml | 125 ml | 500 ml | 3.3 |
| Sodio Lattato | 25 ml | 50 ml | 200 ml | 2.9 |
| 100 ml | 125 ml | 500 ml | 4.2 |
| Soluzione fisiologica (0,9% NaCl) | 25 ml | 50 ml | 200 ml | 2.0 |
| 100 ml | 125 ml | 500 ml | 2.3 |
| Glucosio 5% | 25 ml | 50 ml | 200 ml | 1.9 |
| 100 ml | 125 ml | 500 ml | 2.2 |
| Tampone fosfato salino pH 7,4 | 25 ml | 50 ml | 200 ml | 2.1 |
| 100 ml | 125 ml | 500 ml | 2.7 |
E’ generalmente raccomandato l’utilizzo di volumi di diluizione elevati (fino ad un massimo di 100 ml di fluidi per infusione aggiunti per 25 ml di Cardioxane ricostituito), al fine di incrementare il pH della soluzione finale. Se necessario, in base alle condizioni emodinamiche del paziente, possono essere utilizzati volumi di diluizione inferiori (fino ad un massimo di 25 ml di fluidi per infusione aggiunti per 25 ml di Cardioxane ricostituito).
Cardioxane è solo per uso singolo. Il prodotto ricostituito e successivamente diluito deve essere usato immediatamente o entro 4 ore se conservato tra 2°C e 8°C.
I prodotti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle in sospensione se la soluzione ed il contenitore lo permettono. Cardioxane è normalmente una soluzione da incolore a giallo immediatamente dopo la ricostituzione, ma una certa variabilità di colore può essere osservata con il tempo e non è indicativa di una perdita di attività se il prodotto è stato conservato secondo le raccomandazioni. Si raccomanda di gettare il prodotto se il colore subito dopo la ricostituzione non è da incolore a giallo.
Smaltimento
Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita in accordo alle norme locali. Adeguata cura e precauzione deve essere presa nello smaltimento degli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la diluizione di Cardioxane.
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
AIC n. 028223016
Prima autorizzazione: Marzo 1992
Ultimo rinnovo: Marzo 2007
Determinazione AIFA del Dicembre 2009