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CERTICAN COMPRESSE
Ogni compressa contiene 0,25 / 0,5 / 0,75 / 1,0 mg di everolimus.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa
Le compresse sono bianco-giallastre, striate, rotonde, piatte con bordo smussato.
0,25 mg: con “C” impresso su un lato e “NVR” sull’altro
0,5 mg: con “CH” impresso su un lato e “NVR” sull’altro
0,75 mg: con “CL” impresso su un lato e “NVR” sull’altro
1,0 mg: con “CU” impresso su un lato e “NVR” sull’altro
Certican è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.
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Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d’organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio dei livelli ematici di everolimus.
Adulti:
È raccomandato un dosaggio iniziale di 0,75 mg due volte al giorno sia nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che di cuore, da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. La dose giornaliera di Certican deve essere sempre somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, sempre con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2) e allo stesso momento della somministrazione della ciclosporina in microemulsione (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco).
Certican è solo per uso orale.
Le compresse di Certican devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere frantumate prima dell’uso. Per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse intere, è anche disponibile Certican compresse dispersibili (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Certican compresse dispersibili).
I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione ai livelli ematici, alla tollerabilità, alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco).
Pazienti di razza nera: L’incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia è risultata significativamente superiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti di razza nera possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un’efficacia simile a quella dei pazienti di razza non nera (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull’uso di everolimus nei pazienti di razza nera.
Uso in bambini e adolescenti: C’è insufficiente esperienza per raccomandare l’uso di Certican nei bambini e negli adolescenti. Informazioni limitate sono disponibili sui pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani (≥ 65 anni): L’esperienza clinica in pazienti con età >65 anni è limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di ≥65-70 anni di età (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale: Non sono richieste modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica: I livelli ematici pre-dose di everolimus devono essere attentamente monitorati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh Class A o B), la dose di Certican deve essere dimezzata, se si verificano due delle seguenti condizioni: bilirubina >34 mcmol/l (>2 mg/dl), albumina <35 g/l (<3,5 g/dl), INR>1,3 (prolungamento del tempo di protrombina >4 sec.). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Everolimus non è stato valutato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh Class C - vedere paragrafo 4.4).
Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico dei livelli ematici di everolimus. Sulla base dell’analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza, si è riscontrato che i pazienti che raggiungono livelli ematici pre-dose di everolimus ≥3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con livelli ematici pre-dose di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, sia nel trapianto renale che in quello cardiaco. Il limite superiore del range terapeutico raccomandato è di 8 ng/ml. L’esposizione superiore ai 12 ng/ml non è stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano sul metodo cromatografico.
È particolarmente importante monitorare i livelli ematici di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente il dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili rispetto alle compresse.
In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio di Certican deve essere basato sui livelli pre-dose ottenuti > 4-5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. La ciclosporina interagisce con everolimus; di conseguenza, i livelli di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell’esposizione alla ciclosporina (ovvero livelli ematici pre-dose <50 ng/ml).
Indicazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene:
Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican, l’esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalità renale.
La riduzione dell’esposizione alla ciclosporina deve iniziare 1 mese dopo il trapianto.
Sulla base dei risultati dello studio A2306 (vedere paragrafo 5.1), si raccomandano i seguenti intervalli di riferimento dei livelli ematici di ciclosporina, come definiti dal protocollo [sono raccomandati i seguenti livelli ematici di ciclosporina determinati 2 ore dopo la somministrazione (C2)]: settimane 0 -4, 1000 – 1400 ng/ml; settimane 5 – 8, 700 – 900 ng/ml; settimane 9 – 12, 550 – 650 ng/ml; settimane 13 – 52, 350 – 450 ng/ml. In questo studio i livelli ematici di ciclosporina pre-dose (C0) (ng/ml) sono stati: mese 1: 239 ± 114; mese 3: 131 ± 85; mese 6: 82 ± 60; mese 12: 61 ± 28. È importante assicurare che i livelli di everolimus e
ciclosporina non scendano al di sotto dell’intervallo terapeutico subito dopo il trapianto, al fine di minimizzare il rischio di mancanza di efficacia.
Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che i livelli ematici pre-dose allo steady state di everolimus siano uguali o superiori a 3 ng /ml.
Sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina inferiori a 50 ng/ml o con livelli C2 inferiori a 350 ng/ml nella fase di mantenimento. Se il paziente non può tollerare la riduzione dell’esposizione alla ciclosporina, deve essere riconsiderato il trattamento continuato con Certican.
Indicazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di cuore:
In pazienti con trapianto di cuore in fase di mantenimento la dose di ciclosporina deve essere ridotta in relazione alle condizioni cliniche del paziente, per migliorare la funzionalità renale. In caso di compromissione progressiva della funzionalità renale o se la clearance della creatinina fosse < 60 ml/min, lo schema di trattamento dovrà essere aggiustato. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, il dosaggio di ciclosporina può essere basato sui livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina. Vedere paragrafo 5.1 per l’esperienza con livelli ematici ridotti di ciclosporina.
Nel trapianto di cuore sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina di 50-100 ng/mL dopo 12 mesi.
Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che i livelli ematici pre-dose di everolimus allo steady state siano pari o superiori a 3 ng/ml.
Certican è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Negli studi clinici, Certican è stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab e corticosteroidi. L’associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non è stata ampiamente studiata.
L’uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non è stato adeguatamente studiato.
La farmacocinetica di everolimus non è stata studiata in pazienti con grave insufficienza epatica. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di everolimus, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.
Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Certican con farmaci forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e induttori (ad es. rifampicina, rifabutina), a meno che il beneficio non superi il rischio.
Si raccomanda di controllare i livelli ematici pre-dose di everolimus, quando in concomitanza a Certican, vengono somministrati induttori o inibitori del CYP3A4 e dopo la sospensione di tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all’intensità del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l’esposizione ai raggi UV, alla luce solare e utilizzare una protezione solare appropriata.
I pazienti in trattamento con medicinali immusoppressori, Certican compreso, hanno un rischio maggiore di sviluppare infezioni, soprattutto da agenti patogeni opportunistici. Sono state segnalate infezioni fatali e sepsi in pazienti trattati con Certican. (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici con Certican è stata somministrata ai pazienti la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) per i primi 12 mesi dopo il trapianto.
E’ stata raccomandata la profilassi per il Citomegalovirus (CMV) per i primi 3 mesi dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di CMV.
Nei pazienti sottoposti a trapianto, l’uso di Certican con ciclosporina in microemulsione è stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che può richiedere un trattamento farmacologico.
I pazienti che assumono Certican devono essere controllati per l’iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia già nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Certican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento.
I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzione renale in tutti i pazienti. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina. Si deve prestare attenzione quando altri medicinali noti per avere un effetto negativo sulla funzione renale vengono somministrati contemporanea- mente a Certican.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio - galattosio non devono assumere questo medicinale.
Vaccinazione: Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con immunosoppressori, everolimus incluso, possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.
Deve essere presa in considerazione una diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) nei pazienti che manifestano sintomi consistenti con la polmonite infettiva ma che non rispondono alla terapia antibiotica e nei quali erano state escluse dopo appropriate analisi cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Con Certican sono stati segnalati casi di ILD che si sono risolti con l’interruzione del farmaco con o senza terapia di glucocorticoidi (vedere paragrafo 4.8).
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Everolimus è ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina- P, pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non è raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del 3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l’eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6, aumentando potenzialmente le concentrazioni di medicinali eliminati tramite questi sistemi enzimatici. Occorre pertanto prestare cautela alla somministrazione contemporanea di everolimus con substrati di 3A4- e 2D6 a stretto indice terapeutico. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina.
Ciclosporina (inibitore del CYP3A4/PgP): La biodisponibilità di everolimus è stata significativamente aumentata dalla somministrazione concomitante di ciclosporina. In uno studio a dose singola in soggetti sani, la ciclosporina in microemulsione (Neoral) ha aumentato la AUC di everolimus del 168% (range da 46% a 365%) e la Cmax dell’82% (range da 25% a 158%) rispetto alla somministrazione del solo everolimus. La modifica del dosaggio di ciclosporina potrebbe rendere necessario un aggiustamento del dosaggio di everolimus (vedere paragrafo 4.2). Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione.
Rifampicina (induttore del CYP3A4): Il pre-trattamento di soggetti sani con dosi ripetute di rifampicina, seguito da una dose singola di Certican, ha aumentato la clearance di everolimus di circa 3 volte, e ha ridotto la Cmax del 58% e l’AUC del 63%. L’associazione con rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP): La somministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la
farmacocinetica dell’atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattività biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi.
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi.
Altre possibili interazioni: Gli inibitori moderati del CYP3A4 e della PgP possono aumentare i livelli ematici di everolimus (ad es. sostanze antimicotiche: fluconazolo, antibiotici macrolidi: eritromicina; calcio-antagonisti: verapamil, nicardipina, diltiazem; inibitori della proteasi: nelfinavir, indinavir, amprenavir). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di everolimus riducendone i livelli ematici (ad es.Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; farmaci anti HIV: efavirenz, nevirapina).
Il pompelmo e il succo di pompelmo influiscono sull’attività del citocromo P450 e della PgP e devono pertanto essere evitati.
Vaccinazione: Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Certican possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Certican in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva, inclusa tossicità fetale ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l’assunzione di Certican e fino a 8 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne in trattamento con Certican non devono allattare al seno.
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
La frequenza delle reazioni avverse al farmaco sotto riportata è stata osservata nell’ambito di tre studi clinici e deriva dai dati combinati di 1199 pazienti. I 3 studi clinici erano tutti multicentrici, controllati, randomizzati, in doppio cieco: due trials sono stati condotti in pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo ed il terzo su pazienti sottoposti a trapianto di cuore de novo, dove Certican è stato somministrato alle dosi di 1,5 mg o 3,0 mg/die per almeno 12 mesi, in associazione a ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. Inoltre è stata inserita la frequenza delle reazioni avverse osservata in due studi in aperto. Questi studi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Certican alle dosi giornaliere di 1,5 mg e 3 mg in associazione ad una ridotta esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto di rene de novo.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti:
Molto comune ≥ 1/10
Comune ≥ 1/100 e < 1/10
Non comune ≥ 1/1.000 e < 1/100
Raro ≥1/10.000 e < 1/1.000
Molto raro <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
La tabella 1 seguente, riporta le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell’ambito degli studi clinici di fase III (trapianto di rene e di cuore). La tabella è stata compilata secondo la classificazione standard per organi del MedDRA:
| Organo o Apparato | Incidenza | Reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni | Comune | infezioni virali, batteriche e micotiche, sepsi |
| Non comune | Infezioni delle ferite |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Leucopenia¹ |
| Comune | Piastrinopenia¹, anemia¹, coagulopatia, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome uremica emolitica. |
| Non comune | Emolisi |
| Patologie cardiache | Molto comune | Versamento pericardico² |
| Patologie endocrine | Non comune | Ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dell’LH) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Ipercolesterolemia, iperlipidemia |
| Comune | Ipertrigliceridemia |
| Patologie vascolari | Comune | Ipertensione, linfocele³, tromboembolia venosa |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Versamento pleurico² |
| Comune | Polmonite |
| Non comune | Malattia polmonare interstiziale |
| Raro | Proteinosi alveolare polmonare |
| Patologie gastrointestinali | Comune | Dolori addominali, diarrea, nausea, pancreatite, vomito |
| Patologie epatobiliari | Non comune | Epatite, disturbi epatici, itterizia, alterazione dei parametri della funzionalità epatica4 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Edema angioneurotico5, acne, complicazioni delle ferite chirurgiche |
| Non comune | Rash |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico | Non comune | Mialgia |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Infezioni del tratto urinario |
| Non comune | Necrosi tubulare renale³, pielonefrite |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Comune | Edema, dolore. |
¹ È stato stabilito un effetto dose-dipendente o è stata osservata un’incidenza significativamente superiore nei pazienti in trattamento con 3 mg/die
² Nel trapianto cardiaco
³ Nel trapianto renale
4 γ-GT, AST, ALT aumentati
5soprattutto in pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori
Linfomi o malattie linfoproliferative sono insorti nel 1,4% dei pazienti in trattamento con Certican (1,5 mg o 3,0 mg/die) in associazione con altri immunosoppressori in studi clinici controllati, della durata di almeno 1 anno. Tumori maligni della pelle sono stati osservati nel 1,3% dei pazienti, altri tipi di tumore maligno nel 1,2% dei pazienti.
L’insorgenza degli eventi avversi può dipendere dall’intensità e dalla durata della terapia immunosoppressiva. Negli studi pilota un aumento della creatinina sierica è stato osservato più di frequente nei pazienti trattati con Certican in associazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena rispetto al gruppo di controllo. L’incidenza globale degli eventi avversi è stata inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1).
Il profilo di sicurezza di Certican nei pazienti ai quali era stato somministrato con ciclosporina a dosi ridotte è risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena, tranne che per la minore frequenza di aumento della creatinina sierica e per valori di creatinina sierica medi e mediani inferiori rispetto a quelli degli studi di fase III.
Casi, alcuni fatali, di malattia polmonare interstiziale, che ha comportato infiammazione del parenchima polmonare (polmonite) e/o fibrosi di eziologia non infettiva, sono insorti in pazienti in trattamento con rapamicina e derivati, Certican compreso. Nella maggioranza dei casi la condizione si risolve dopo la sospensione di Certican e/o l’aggiunta di glucocorticoidi.
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Negli studi su animali, everolimus ha mostrato un basso potenziale di tossicità acuta. Non sono stati osservati casi di mortalità o di tossicità grave dopo somministrazione orale di dosi singole di 2.000 mg/kg (test limite) nel topo o nel ratto.
Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata, si è verificato un solo caso di ingestione accidentale di 1,5 mg di everolimus in un bambino di due anni, senza alcuna osservazione di eventi avversi. Dosi singole fino a 25 mg sono state somministrate a pazienti sottoposti a trapianto con una tollerabilità acuta accettabile.
In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori selettivi, codice ATC: LO4A A 18
Everolimus, un inibitore del segnale di proliferazione, previene il rigetto dell’allotrapianto nei roditori e nei modelli di primati non umani. Esercita il suo effetto immunosoppressivo inibendo la proliferazione, e quindi l’espansione clonale, delle cellule T attivate dall’antigene, fenomeno controllato da interleuchine cellule T specifiche, ad es. l’interleuchina-2 e l’interleuchina-15. Everolimus inibisce un meccanismo di segnalazione intracellulare che si attiva mediante il legame di questi fattori di crescita delle cellule T ai rispettivi recettori, e che, normalmente induce la proliferazione cellulare. Con il blocco di questo segnale da parte di everolimus si ha un arresto delle cellule allo stadio G1 del ciclo cellulare.
A livello molecolare, everolimus forma un complesso con la proteina citoplasmatica FKBP-12. In presenza di everolimus, viene inibito il fattore di crescita che ha stimolato la fosforilazione della chinasi p70 S6. Poiché la fosforilazione della chinasi p70 S6 è controllata dal FRAP (denominato anche m-TOR), ciò suggerisce che il complesso everolimus-FKBP-12 si lega e quindi interferisce con la funzione del FRAP.
Il FRAP è una proteina fondamentale nel meccanismo di regolazione, che controlla il metabolismo, la crescita e la proliferazione cellulare; pertanto l‘inattivazione delle funzioni del FRAP spiega l’arresto del ciclo cellulare provocato da everolimus.
Everolimus ha quindi un meccanismo d’azione diverso da quello della ciclosporina. Nei modelli preclinici di allotrapianto, la somministrazione concomitante di everolimus e di ciclosporina è risultata molto più efficace rispetto alla somministrazione dei singoli composti.
L’effetto di everolimus non si limita alle cellule T. Everolimus inibisce, in generale, la proliferazione, stimolata dai fattori di crescita, delle cellule ematopoietiche e non-ematopoietiche, quali ad es. le cellule muscolari lisce vascolari. La proliferazione delle cellule muscolari lisce dei vasi, indotta da danno endoteliale e che porta alla formazione della neointima, riveste un ruolo chiave nella patogenesi del rigetto cronico. Studi preclinici con everolimus hanno evidenziato l’inibizione di formazione della neointima in un modello di allotrapianto dell’aorta nel ratto. Studi clinici
Trapianto di rene
La somministrazione di Certican a dosi fisse di 1,5 mg/die e 3 mg/die, in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e di corticosteroidi, è stata valutata nell’ambito di due studi clinici di fase III (B201 e B251) in pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo. Micofenolato mofetile (MMF) alla dose di 1g b.i.d. è stato utilizzato come farmaco di confronto. Gli obiettivi co-primari compositi sono stati la mancanza di efficacia a 6 mesi (rigetto acuto confermato da biopsia, perdita dell’organo trapiantato, morte o perdita al follow-up) e la perdita dell’organo trapiantato, morte o perdita al follow-up a 12 mesi. In questi studi, Certican è risultato, globalmente, non inferiore al MMF. Nello studio B201, l’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 6 mesi è stata pari al 21,6%, 18,2% e 23,5% nei gruppi trattati con Certican 1,5 mg/die, Certican 3 mg/die e MMF, rispettivamente.
Nello studio B251, l’incidenza è stata del 17,1%, 20,1% e 23,5% nei gruppi trattati con Certican 1,5 mg/die, Certican 3 mg/die e MMF, rispettivamente.
Nei pazienti in trattamento con Certican in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene è stata osservata più frequentemente una ridotta funzionalità dell’organo trapiantato con aumento della creatinina sierica rispetto ai pazienti in trattamento con MMF. Questo effetto suggerisce che Certican aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina. Ciò può essere reversibile riducendo il dosaggio della ciclosporina.
Due studi clinici di fase IIIb, (A2306 e A2307), hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Certican in pazienti con trapianto de-novo alle dosi di 1,5 e 3 mg/die (dose iniziale, le dosi successive sono state basate sui livelli ematici pre-dose di riferimento di everolimus ≥ 3ng/ml) in combinazione con una esposizione ridotta alla ciclosporina, monitorata mediante i livelli ematici rilevati 2 ore dopo la somministrazione (C2). Nello studio A2306, i range di riferimento dei livelli C2 sono stati i seguenti: settimane 0-4, 1000-1400 ng/ml; settimane 5-8, 700-900 ng/ml; settimane 9-12, 550-650 ng/ml, settimane 13-52, 350-450 ng/ml. Nello studio A2307 (somministrazione in associazione con Simulect) i range di riferimento dei livelli C2 sono stati i seguenti: settimane 0-8, 500-700 ng/ml, settimane 9-52, 350-450 ng/ml.
I livelli ematici effettivi pre-dose (C0) e 2 ore dopo la somministrazione (C2) per lo studio A2306, sono riportati di seguito nella tabella 2:
Tabella 2- Studio A2306: Statistica riassuntiva dei livelli di ciclosporina (CsA) C0 e C2
| Livello medio C0 (±DS) | Livello medio C2 (±DS) |
| Visita | Everolimus 1,5 mg | Everolimus 3 mg | Everolimus 1,5 mg | Everolimus 3 mg |
| 7° giorno | 250±114 N=110 | 262±133 N=121 | 1259±323 N=111 | 1224±324 N=123 |
| 28° giorno | 239±134 N=101 | 278±207 M=110 | 1121±359 N=103 | 1167±410 N=119 |
| 3° mese | 131±85 N=91 | 140±99 N=101 | 685±284 N=95 | 754±362 N=103 |
| 6° mese | 82±60 N=80 | 83±67 N=96 | 534±265 N=84 | 545±318 N=99 |
| 12° mese | 61±28 N=73 | 71±44 N=86 | 412±180 N=75 | 403±153 N=88 |
Nello studio A2306, i risultati a 12 mesi sulla popolazione ITT (Intention to treat) (N=237; 112 in trattamento con Certican 1,5 mg/die e 125 con 3,0 mg/die) hanno dimostrato un’incidenza di rigetto confermato da biopsia del 25,9% per il gruppo trattato con 1,5 mg/die e del 19,2% per il gruppo trattato con 3 mg/die. Il confronto fra studi ha indicato che la funzionalità dell’organo trapiantato è stata migliore rispetto a quella osservata negli studi che prevedevano la somministrazione di Certican con ciclosporina a dosi piene.
I valori mediani della creatinina sierica durante il trattamento, al 12° mese di trattamento, sono stati di 122 mcmol/l nel gruppo Certican 1,5 mg e di 126 mcmol/l nel gruppo Certican 3 mg (media: 126 e 134 mcmol/l). I
valori mediani della clearance della creatinina, calcolata secondo Cockcroft-Gault, sono stati di 69 e 62 ml/min nei due gruppi Certican (media: 69 e 65 ml/min).
Il disegno dello studio A2307 è simile a quello dello studio A2306, a parte l’aggiunta di 2 dosi di basiliximab 20 mg, al giorno 0 e al giorno 4, e i livelli target C2 di ciclosporina inferiori per le prime 8 settimane successive al trapianto (settimane 0-8: 500-700 ng/ml, mesi 3-12: 350 – 450 ng/ml). L’analisi dei risultati a 12 mesi (ITT, N= 256; 117 trattati con Certican 1,5 mg/die e 139 con 3,0 mg/die) hanno dimostrato un’incidenza di rigetto confermato da biopsia del 13,7% per il gruppo di 1,5 mg/die e del 15,8% per il gruppo di 3,0 mg/die. Al 12° mese, i valori mediani della creatinina sierica sono stati di 128 mcmol/l nel gruppo Certican 1,5 mg e di 126 mcmol/l nel gruppo Certican 3 mg (media: 132 e 132 mcmol/l). I valori mediani della clearance della creatinina, durante il trattamento, calcolata secondo Cockcroft-Gault, sono stati di 64 e 65 ml/min nei 2 gruppi Certican (media: 68 e 65 ml/min).
Trapianto di cuore
Entrambe le dosi di Certican di 1,5 mg/die e 3 mg/die in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e di corticosteroidi, sono state valutate nei confronti di azatioprina (AZA), somministrata alla dose di 1 – 3 mg/kg/die, nell’ambito di uno studio clinico di fase III (B253) in pazienti sottoposti a trapianto di cuore. L’obiettivo primario composito dello studio è stato l’incidenza di rigetto acuto ≥ ISHLT grado 3A, rigetto acuto associato a compromissione emodinamica, perdita dell’organo trapiantato, morte del paziente o perdita al follow-up a 6, 12 e 24 mesi. Entrambe le dosi di Certican sono state superiori ad AZA a 6, 12 e 24 mesi. L’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia ≥ ISHLT grado 3A al 6° mese è stata pari al 27,8% per il gruppo 1,5 mg/die, 19% per il gruppo 3 mg/die e 41,6% per il gruppo AZA, rispettivamente (p = 0,003 per 1,5 mg vs. controllo, < 0,001 per 3 mg vs. controllo).
Sulla base dei dati dell’ecografia coronarica intravascolare, effettuata su una parte della popolazione in studio, entrambe le dosi di Certican sono state statisticamente più efficaci di AZA nel prevenire la vasculopatia da allotrapianto (definita come un aumento dello spessore massimo dell’intima rispetto al basale ≥ 0,5 mm in almeno un’immagine accoppiata di una sequenza di pullback automatica), un importante fattore di rischio per la perdita dell’organo trapiantato a lungo termine.
Livelli elevati di creatinina sierica sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che assumevano Certican in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene rispetto ai pazienti in trattamento con AZA. Questi risultati indicano che Certican aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina.
Nell’ambito dello studio A2411 randomizzato, della durata di 12 mesi, in aperto condotto in pazienti sottoposti a trapianto di cuore de-novo, Certican in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi ridotte e corticosteroidi è stato confrontato verso micofenolato mofetile (MMF) con ciclosporina in microemulsione a dose piena e corticosteroidi. La dose iniziale di Certican è stata 1,5 mg/die successivamente modificata nei singoli pazienti per mantenere livelli ematici target pre-dose di everolimus compresi tra 3 e 8 ng/mL. Il dosaggio iniziale di MMF è stato 1.500 mg b.i.d. Il dosaggio di ciclosporina in microemulsione è stato aggiustato nei singoli pazienti per raggiungere i seguenti livelli target pre-dose (ng/mL):
| Livelli ematici ciclosporina pre-dose (C0) | Mese 1 | Mese 2 | Mesi 3-4 | Mesi 5-6 | Mesi 7-12 |
| Gruppo certican | 200-350 | 150-250 | 100-200 | 75-150 | 50-100 |
| Gruppo MMF | 200-350 | 200-350 | 200-300 | 150-250 | 100-250 |
I livelli ematici effettivamente misurati nei pazienti sono riportati nella tabella 3.
Tabella 3
A2411: Statistica riassuntiva dei livelli ematici di ciclosporina (CsA) * (media ± DS)
| | Gruppo Certican (N=91) | Gruppo MMF (N=83) |
| Visita | C0 | C0 |
| Giorno 4 | 154±71 N=79 | 155±96 N=74 |
| Mese 1 | 245±99 N=76 | 308±96 N=71 |
| Mese 3 | 199±96 N=70 | 256±73 N=70 |
| Mese 6 | 157±61 N=73 | 219±83 N=67 |
| Mese 9 | 133±67 N=72 | 187±58 N=64 |
| Mese 12 | 110±50 N=68 | 180±55 N=64 |
*:livelli ematici pre-dose (C0) misurati sul sangue in toto
Le variazioni della funzionalità renale sono riportate nella tabella 4. I risultati di efficacia sono mostrati nella tabella 5.
| A2411: Variazioni della clearance della creatinina durante lo studio (vengono considerati solo i pazienti con valori basali e al tempo di rilevazione) |
| | | Clearance della creatinina stimata (Cockcroft-Gault)* ml/min |
| | | Basale media (±DS) | Valore al tempo di rilevazione Media (±DS) | Differenza tra le variazioni dei gruppi Media (intervallo di confidenza al 95%) |
| Mese 1 | Certican (n=87) | 73,8 (±27,8) | 68,5 (±31,5) | -7,3 (-18,1, 3,4) |
| MMF (n=78) | 77,4 (±32,6) | 79,4 (±36,0) |
| Mese 6 | Certican (n=83) | 74,4 (±28,2) | 65,4 (±24,7) | -5,0 (-13,6, 2,9) |
| MMF (n=72) | 76,0 (±31,8) | 72,4 (±26,4) |
| Mese 12 | Certican (n=71) | 74,8 (±28,3) | 68,7 (±27,7) | -1,8 (-11,2, 7,5) |
| MMF (n=71) | 76,2 (±32,1) | 71,9 (±30,0) |
| * comprende pazienti con valore sia al basale che alla visita |
Tabella 5
| A2411: Freqeunza degli eventi correlati all’efficacia (incidenza di eventi nella popolazione ITT) |
| Endpoint di efficacia | Certican n=92 | MMF n=84 | Differena tra le frequenza Media (intervallo di confidenza al 95%) |
| A 6 mesi | | | |
| Rigetto acuto comprovato da biopsia di grado ISHLT ≥ 3A | 18 (19,6%) | 23 (27,4%) | -7,8 (-20,3; 4,7) |
| Fallimento di efficacia composito * | 26 (28,3%) | 31 (36,9%) | -8,6 (-22,5; 5,2) |
| A 12 mesi | | | |
| Rigetto acuto comprovato da biopsia di grado ISHLT ≥ 3A | 21 (22,8%) | 25 (29,8%) | -6,9 (-19,9; 6,1) |
| Fallimento di efficacia composito * | 30 (32,6%) | 35 (41,7%) | -9,1 (-23,3; 5,2) |
| Morte o perdita del trapianti/ritrapianto | 10 (10,9%) | 10 (11,9%) | - |
* Fallimento di efficacia composito che considera l’insorgenza di uno dei seguenti eventi: rigetto acuto di grado ≥ 3°, rigetto acuto associato a compromissione emodinamica, perdita del trapianto, morte o perdita al follow-up.
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Assorbimento: Dopo somministrazione orale, i picchi di concentrazione di everolimus si verificano entro 1 - 2 ore dalla somministrazione. Nei pazienti trapiantati le concentrazioni ematiche di everolimus sono proporzionali alla dose nell’intervallo di dosaggio da 0,25 a 15 mg. La biodisponibilità relativa della compressa dispersibile rispetto alla compressa è 0,90 (90% CI 0,76-1,07), sulla base del rapporto fra le AUC.
Effetto del cibo: La Cmax e l’AUC di everolimus si riducono del 60% e del 16% se la formulazione in compresse è somministrata con un pasto ad alto contenuto di grassi. Per ridurre al minimo la variabilità, Certican deve essere assunto costantemente con o senza cibo.
Distribuzione: Il rapporto sangue-plasma di everolimus è dipendente dalla concentrazione e varia da 17% a 73%, nel range da 5 a 5000 ng/ml. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il volume di distribuzione associato alla fase terminale (Vz/F) nei pazienti sottoposti a trapianto renale in terapia di mantenimento è 342 ± 107 l.
Metabolismo: L’everolimus è un substrato del CYP3A4 e della glicoproteina-P. Le principali vie metaboliche identificate nell’uomo sono state mono-idrossilazioni e O-dealchilazioni. Due metaboliti principali si sono formati per idrolisi del lattone ciclico. Everolimus è stato il principale componente circolante nel sangue. È probabile che nessuno dei metaboliti principali contribuisca significativamente all’attività immunosoppressiva di everolimus.
Escrezione: Dopo un’unica somministrazione di everolimus radioattivo in pazienti sottoposti a trapianto che ricevevano ciclosporina, la maggior parte (80%) della radioattività è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (5%) escreta nelle urine. Il farmaco d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci.
Farmacocinetica allo steady-state : I pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore, trattati con everolimus due volte al giorno contemporaneamente a ciclosporina in microemulsione mostrano un andamento farmacocinetico paragonabile. Lo steady state viene raggiunto entro il 4° giorno, con un accumulo nei livelli ematici 2-3 volte maggiore rispetto all’esposizione dopo la prima somministrazione. La Tmax si verifica a 1-2 h dopo l’assunzione della dose. La Cmax è pari in media a 11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/ml e l’AUC è pari, in media, a 75 ± 31 e 131 ± 59 ng.h/ml a 0,75 e 1,5 mg bid, rispettivamente. I livelli ematici pre-dose (Cmin) sono pari in media a 4,1 ± 2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/ml a 0,75 e 1,5 mg bid, rispettivamente. L’esposizione all’everolimus rimane stabile nel tempo nel primo anno dopo il trapianto. La Cmin è significativamente correlata all’AUC, producendo un coefficiente di correlazione tra 0,86 e 0,94. In base a un’analisi farmacocinetica sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è di 8,8 l/h (27% variazione interpaziente) e il volume di distribuzione centrale (Vc/F) è di 110 l (36% variazione interpaziente). La variabilità residua nelle concentrazioni ematiche è del 31%. L’emivita di eliminazione è pari a 28 ± 7 h.
Insufficienza epatica: L’AUC di everolimus era aumentata di circa 2 volte in 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classificazione di Child-Pugh B) rispetto a quella misurata in 8 volontari sani. L’AUC è stata positivamente correlata alla concentrazione sierica di bilirubina e al prolungamento del tempo di protrombina ed è stata negativamente correlata alle concentrazioni sieriche di albumina. L’AUC di everolimus tende ad aumentare rispetto a quella misurata in soggetti sani con valori di bilirubina >34mcmol/l, INR >1,3 (prolungamento del tempo di protrombina >4 sec.), e/o con concentrazioni di albumina <35g/l. L’impatto dell’insufficienza epatica grave (classificazione di Child-Pugh C) non è stato valutato, ma è probabile che l’effetto sull’AUC di everolimus sia pari o maggiore rispetto all’insufficienza moderata (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale: L’insufficienza renale insorta dopo il trapianto (range di clearance della creatinina, 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus.
Pazienti pediatrici: La CL/F di everolimus aumenta in modo lineare con l’età del paziente (da 1 a 16 anni), con la superficie corporea (0,49-1,92 m²) e con il peso (11-77 kg). La CL/F allo steady-state è stata di 10,2 ± 3,0 l/h/m² e l’emivita di eliminazione è stata di 30 ± 11 h. Diciannove pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale de novo (da 1 a 16 anni) hanno ricevuto compresse dispersibili di Certican alla dose di 0,8 mg/m² (massimo 1,5 mg) due volte al giorno, con ciclosporina in microemulsione. L’AUC di everolimus è
stata di 87 ± 27 ng ·h/ml, valore simile a quello degli adulti che ricevono 0,75 mg due volte al giorno. I livelli ematici al tempo 0, allo steady-state sono stati di 4,4 ± 1,7 ng/ml.
Anziani: Negli adulti (fascia d’età studiata tra 16 e 70 anni) è stimabile una limitata riduzione della clearance orale di everolimus dello 0,33% per anno. Non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose.
Etnicità: Sulla base di un’analisi farmacocinetica condotta sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto. (vedere paragrafo 4.2).
Relazione tra esposizione-risposta: I livelli ematici medi pre-dose di everolimus, nei primi 6 mesi dopo il trapianto, sono stati correlati all’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia e di trombocitopenia nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore. (Vedere la Tabella 6 successiva).
| Tabella 6 |
| Trapianto di rene: |
| Livelli C0 (ng/ml) | ≤3,4 | 3,5-4,5 | 4,6-5,7 | 5,8-7,7 | 7,8-15,0 |
| Assenza di rigetto | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| Trombocitopenia (<100 x 109/l) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Trapianto di rene: |
| Livelli C0 (ng/ml) | ≤3,5 | 3,6-5,3 | 5,4-7,3 | 7,4-10,2 | 10,3-21,8 |
| Assenza di rigetto | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| Trombocitopenia (<75 x 109/l) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’ epididimo ed atrofia dell’utero) e, solo nel ratto, i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore).Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.
Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.
La tossicità e l’esposizione sistemica ad everolimus sono aumentate quando everolimus è stato somministrato in combinazione con ciclosporina. Non sono stati osservati nuovi organi bersaglio nel ratto. Le scimmie hanno presentato emorragia e arterite in diversi organi.
In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori; la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che si colloca nell’ambito dell’intervallo di esposizione terapeutica e comporta una diminuzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità.
La fertilità femminile non è stata interessata, ma everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.
Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di
2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 8,6 e 0,3 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.
Butilidrossitoluene (E321)
Magnesio stearato
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Crospovidone
Lattosio anidro
Non pertinente.
3 anni.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
Blister alluminio/poliammide/alluminio/PVC
Confezioni contenenti 50/60/100/250 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Novartis Farma S.p.A.
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Data della prima autorizzazione: 22 luglio 2005
Data di rinnovo:
05/2009