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CIPROFLOXACINA ACTAVIS
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 250 mg compresse rivestite con film
Una compressa rivestita con film contiene:
principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato 291 mg (pari a ciprofloxacina 250 mg)
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 500 mg compresse rivestite con film
Una compressa rivestita con film contiene:
principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato 582 mg (pari a ciprofloxacina 500 mg)
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 750 mg compresse rivestite con film
Una compressa rivestita con film contiene:
principio attivo: ciprofloxacina cloridrato monoidrato 873 mg (pari a ciprofloxacina 750 mg)
Eccipienti
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film
Adulti
Per CIPROFLOXACINA ACTAVIS 250 mg, 500 mg e 750 mg compresse rivestite con film
CIPROFLOXACINA ACTAVIS è indicato nel trattamento delle infezioni riportate nel seguito sostenute da germi patogeni sensibili alla ciprofloxacina:
• infezioni delle vie respiratorie.
• infezioni dell’orecchio medio (otite media) e dei seni paranasali (sinusite).
• infezioni del rene e/o delle vie urinarie.
• infezioni dell’apparato genitale, comprese annessite, gonorrea e prostatite.
• infezioni localizzate della cavità addominale (ad esempio infezioni del tratto gastroenterico o delle vie biliari, peritonite).
• infezioni della cute e dei tessuti molli.
• infezioni ossee ed articolari.
• sepsi.
• infezioni o rischio di infezioni (profilassi) in pazienti con ridotte difese immunitarie (ad esempio pazienti sottoposti a trattamento immunosoppressivo o neutropenici).
• decontaminazione intestinale selettiva in pazienti immunodepressi.
Per CIPROFLOXACINA ACTAVIS 250 mg e 500 mg compresse rivestite con film
Antrace inalatorio (dopo esposizione): per ridurre l’incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis.
Bambini
CIPROFLOXACINA ACTAVIS è indicato nel trattamento delle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica, associate ad infezione da P. aeruginosa, in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni.
Nei pazienti pediatrici, CIPROFLOXACINA ACTAVIS è anche indicato nella profilassi dell’antrace inalatorio (dopo esposizione), per ridurre l’incidenza o la progressione della malattia, in seguito ad esposizione per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis.
Nel prescrivere una terapia antibiotica si dovrebbe fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
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Le seguenti raccomandazioni posologiche sono fornite come guida e si riferiscono solo alla somministrazione orale (si noti che le raccomandazioni posologiche per la somministrazione endovenosa di ciprofloxacina sono differenti).
L’uso del prodotto è riservato al trattamento dei pazienti adulti e dei pazienti pediatrici con riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica o che siano stati esposti per via inalatoria a spore di Bacillus anthracis (vedere paragrafo 4.1.)
Adulti
Salvo diversa prescrizione medica, si consigliano i seguenti dosaggi orientativi:
| Indicazioni | Dosi singole/giornaliere per adulti |
| | Compresse |
| Infezioni delle vie respiratorie |
| a seconda della gravità e del microrganismo | 2 x 250 - 500 mg |
| Infezioni del rene e/o delle vie urinarie |
| complicate | 2 x 250 - 500 mg |
| Infezioni non complicate delle vie urinarie | 2 x 250 mg |
| Gonorrea |
| extragenitale | 250 mg dose singola |
| acuta, non complicata | 250 mg dose singola |
| Diarrea | 1-2 x 500 mg |
| Altre infezioni (vedere paragrafo 4.1) | 2 x 500 mg |
| Infezioni di particolare gravità che minaccino la vita*, quali ad esempio: |
| polmonite streptococcica | 2 x 750 mg |
| infezioni ricorrenti in pazienti affetti da fibrosi cistica |
| infezioni ossee ed articolari |
| setticemia |
| peritonite |
| * In particolare, nei casi in cui si isolino germi quali Pseudomonas, Staphylococcus e Streptococcus. |
| Antrace inalatorio (dopo esposizione)** | 2 x 500 mg |
Anziani
I pazienti anziani dovrebbero essere trattati con la dose più bassa possibile in relazione alla gravità della malattia e alla clearance della creatinina.
Bambini
Le dosi giornaliere raccomandate per i pazienti pediatrici sono le seguenti:
| Riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica (associate a infezione da P. aeruginosa) | 2 x 20 mg/kg (max 1500 mg/die) |
| Antrace inalatorio (dopo esposizione)** | 2 x 15 mg/kg (max 1000 mg/die) |
** La somministrazione del farmaco deve iniziare il più presto possibile dopo l’esposizione accertata o presunta.
Modo di somministrazione
Compresse
Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Se il paziente dovesse dimenticare di assumere CIPROFLOXACINA ACTAVIS all’ora abituale, può assumerlo più tardi nella giornata.
Le compresse possono venire ingerite indipendentemente dai pasti.
L’assunzione a stomaco vuoto accelera l’assorbimento. In questo caso, le compresse non devono essere assunte insieme con latte, derivati o bevande arricchite con sali minerali (ad es. yogurt, succo d’arancia addizionato di calcio). Tuttavia, il calcio assunto ai pasti con gli alimenti non influenza in modo significativo l’assorbimento della ciprofloxacina.
Se il paziente non è in grado di assumere le compresse a causa della gravità della malattia o per altre ragioni (ad es. pazienti in nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con una formulazione di ciprofloxacina iniettabile (soluzione per infusione endovenosa). Dopo l’iniziale somministrazione endovenosa, quando le condizioni cliniche del paziente lo consentano, il trattamento potrà essere proseguito per via orale.
CIPROFLOXACINA ACTAVIS è commercializzato solo in compresse rivestite con film per uso orale.
Non è attualmente disponibile in formulazioni iniettabili per uso endovenoso.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, nonché dal suo decorso clinico e batteriologico; il trattamento deve essere proseguito per almeno 3 giorni dopo lo sfebbramento o la scomparsa dei sintomi clinici.
In media sono sufficienti:
• 1 giorno di trattamento per la gonorrea acuta non complicata;
• 3 giorni per le infezioni non complicate delle vie urinarie;
• fino a 7 giorni per le infezioni renali, delle vie urinarie e della cavità addominale;
• 7 - 14 giorni nelle infezioni complicate delle vie urinarie e nella pielonefrite acuta non complicata;
• per l’intera durata della fase neutropenica, nei pazienti con ridotte difese immunitarie,
• fino ad un massimo di 2 mesi, nel caso di osteomielite;
• per un periodo compreso tra i 7 ed i 14 giorni, in tutte le altre infezioni.
In caso di infezioni streptococciche, il trattamento deve protrarsi almeno per 10 giorni, a causa del rischio di complicanze tardive. Anche le infezioni sostenute da Chlamydia dovrebbero essere trattate per un periodo minimo di 10 giorni.
• Antrace inalatorio (dopo esposizione) negli adulti e nei bambini
La durata complessiva del trattamento con ciprofloxacina è di 60 giorni.
Bambini
• Fibrosi cistica
Nelle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica in pazienti pediatrici, la durata del trattamento raccomandata è di 10-14 giorni.
Posologia in caso di ridotta funzionalità renale ed epatica
Adulti
1 - Ridotta funzionalità renale
1.1 - Quando la clearance della creatinina è compresa tra 31 e 60 ml/min/1,73 m² oppure quando la concentrazione sierica della creatinina è compresa tra 1,4 e 1,9 mg/100 ml, la dose massima giornaliera dovrebbe essere di 1000 mg nel caso di somministrazione del farmaco per via orale.
1.2 - Quando la clearance della creatinina è inferiore o uguale a 30 ml/min/1,73 m² oppure quando la concentrazione sierica della creatinina è superiore o uguale a 2,0 mg/100 ml, la massima dose giornaliera dovrebbe essere di 500 mg in caso di somministrazione orale.
2 - Ridotta funzionalità renale + emodialisi
Le raccomandazioni espresse al punto 1.2 si applicano anche ai pazienti emodializzati ai quali il farmaco andrebbe somministrato nei giorni di dialisi dopo la stessa.
3 - Ridotta funzionalità renale + dialisi peritoneale ambulatoriale continua
Per i pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua, il dosaggio giornaliero consigliato di CIPROFLOXACINA ACTAVIS per via orale è di 1 compressa da 500 mg oppure 2 compresse da 250 mg.
4 - Ridotta funzionalità epatica
Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.
5- Ridotta funzionalità renale ed epatica
Nel caso in cui sia la funzionalità renale, sia quella epatica siano ridotte, si faccia riferimento alla posologia indicata ai paragrafi 1.1 e 1.2.
Bambini
La somministrazione a bambini con ridotta funzionalità renale ed epatica non è stata oggetto di sperimentazione.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il medicinale è inoltre controindicato nei soggetti con ipersensibilità agli altri antibiotici chinolonici.
Precedenti tendinopatie con fluorochinolonici.
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata, perché può verificarsi un incremento indesiderato nelle concentrazioni sieriche di tizanidina, associato ad effetti collaterali indotti da quest’ultima, clinicamente rilevanti (ipotensione, sonnolenza).
Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, CIPROFLOXACINA ACTAVIS non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto nel paragrafo 4.1.
Uso pediatrico
La ciprofloxacina provoca artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicurezza ricavati da uno studio randomizzato in doppio cieco, sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (ciprofloxacina: n=335, età media = 6,3 anni; farmaci di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = 1-17 anni) hanno rivelato un’incidenza di sospetta artropatia correlata al farmaco (desunta da segni clinici e sintomi articolari) del 7,2% e 4,6% al giorno +42. Ad un anno, l’incidenza di artropatia correlata al farmaco era, rispettivamente, del 9,0% e 5,7%: L’incremento d’incidenza nel tempo non è risultato statisticamente significativo fra i 2 gruppi. Il trattamento dovrebbe essere iniziato dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio, per la possibilità di eventi avversi a carico delle articolazioni e dei tessuti circostanti.
L’utilizzo in età pediatrica di ciprofloxacina riveste carattere eccezionale ed è limitato a due sole indicazioni:
• Trattamento delle riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica, associate ad infezione da Pseudomonas aeruginosa, in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni. In tal caso, l’inizio del trattamento è subordinato all’identificazione microbiologica dell’agente etiologico e della sua sensibilità all’antibiotico. Per l’indicazione suddetta, al fine di consentire il prosieguo a domicilio di un trattamento iniziato in ambiente ospedaliero, è richiesta una prescrizione dello specialista.
• Antrace inalatorio (dopo esposizione).
Per quest’ultima indicazione, la valutazione del rapporto rischio-beneficio depone a favore dell’impiego di ciprofloxacina nei pazienti pediatrici. Per informazioni sulla posologia pediatrica nell’antrace inalatorio (dopo esposizione), si prega di fare riferimento ai paragrafi 4.1 e 5.1.
L’uso della ciprofloxacina in indicazioni diverse da quelle sopra citate non è stato oggetto di sperimentazione clinica e l’esperienza clinica è limitata. Nell’uso della ciprofloxacina si dovrebbero seguire le linee guida ufficiali.
Citocromo P450
La ciprofloxacina, al pari di tutti i chinolonici, è un moderato inibitore degli enzimi del CYP 450 1A2. Si deve prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci che vengono metabolizzati attraverso la stessa via enzimatica (ad es. teofillina, metilxantine, caffeina, duloxetina …), in quanto se ne potrebbe osservare un incremento nelle concentrazioni plasmatiche associato ad effetti collaterali farmaco-specifici a seguito dell’inibizione della loro clearance metabolica da parte della ciprofloxacina (vedere anche paragrafo 4.5).
Apparato digerente
Se durante o dopo la terapia dovesse comparire diarrea grave e persistente, va informato immediatamente il medico poiché questi potrebbero essere i sintomi di una grave patologia enterica (colite pseudomembranosa pericolosa per la vita, con possibile esito fatale), che va trattata immediatamente.
In questi casi sospendere subito CIPROFLOXACINA ACTAVIS e adottare una terapia adeguata (p. es. vancomicina orale, 4 x 250 mg/die).
In tale evenienza è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.
È possibile osservare un aumento transitorio dei valori delle transaminasi e della fosfatasi alcalina, oppure ittero colestatico, soprattutto in pazienti con preesistenti danni epatici.
Sistema nervoso
La ciprofloxacina deve essere usata con cautela, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio, nei pazienti anziani e nei pazienti con alterazioni del Sistema Nervoso Centrale (quali epilessia e/o ridotta soglia convulsiva, pregressi episodi convulsivi, riduzione del flusso ematico cerebrale, alterazioni organiche cerebrali od ictus), in quanto questi soggetti risultano maggiormente a rischio per la potenziale comparsa di effetti collaterali a carico del Sistema Nervoso Centrale.
In alcuni casi, si sono manifestate reazioni a carico del Sistema Nervoso Centrale già dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In casi sporadici, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere a comportamenti di tipo autolesionistico. Nel caso si verifichi questa evenienza interrompere il trattamento e consultare immediatamente il medico.
Ipersensibilità
In taluni casi, si sono verificate reazioni allergiche e di ipersensibilità già dopo la prima somministrazione. In tale evenienza consultare immediatamente il medico.
Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono, molto raramente, progredire fino a shock pericolosi per la sopravvivenza, a volte dopo la prima somministrazione. In questi casi è necessario interrompere la somministrazione di CIPROFLOXACINA ACTAVIS ed instaurare un’adeguata terapia (ad esempio il trattamento dello shock).
Apparato muscolo-scheletrico
In casi sporadici in corso di terapia con fluorochinolonici si possono manifestare infiammazioni e lesioni con rottura dei tendini.
Alla comparsa dei primi segni di tendinite, quali dolore e/o edema, interrompere il trattamento, mettersi a completo riposo ed avvisare il proprio medico per l’adozione delle opportune misure terapeutiche.
Fattori predisponenti alla rottura dei tendini, soprattutto a carico del tendine d’Achille, sono età superiore a 60 anni, esercizio fisico intenso, trattamento a lungo termine con corticosteroidi, fase precoce di deambulazione di pazienti a letto.
Il prodotto dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti affetti da miastenia.
Cute ed annessi
La ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità. I pazienti che assumono ciprofloxacina devono evitare l’esposizione diretta alla luce solare eccessiva od ai raggi ultravioletti. Qualora si manifestino segni di fotosensibilizzazione (ad es. reazioni cutanee a tipo scottatura solare), interrompere il trattamento.
Rene e vie urinarie
È possibile la comparsa di cristalluria, in presenza di urina a pH neutro od alcalino, pertanto i pazienti in trattamento dovrebbero essere ben idratati ed in tali pazienti sarà bene evitare un’eccessiva alcalinità delle urine.
Miscellanea
L’uso prolungato e ripetuto del prodotto può dare origine a superinfezioni da germi non sensibili, compresi i funghi, che richiedono l’adozione di adeguate misure terapeutiche.
L’attività della ciprofloxacina sul Mycobatterio tubercolare può determinare la negativizzazione della ricerca del B.K..
La ciprofloxacina dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti affetti da deficit di G6PD per la possibile comparsa di reazioni emolitiche.
Il farmaco non è da considerarsi di prima scelta nel trattamento ambulatoriale della polmonite da Streptococcus pneumoniae.
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La somministrazione concomitante per via orale di ciprofloxacina e farmaci contenenti cationi multivalenti e supplementi minerali (ad es. calcio, magnesio, alluminio, ferro), chelanti polimerici del fosfato (ad es. sevelamer), sucralfato od antiacidi e formulazioni altamente tamponate (per esempio antiretrovirali), contenenti magnesio, alluminio o calcio, riduce l’assorbimento di ciprofloxacina. Di conseguenza la ciprofloxacina dovrebbe essere somministrata 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi preparati. Tali restrizioni d’uso non si applicano agli antiacidi appartenenti alla classe degli H2 antagonisti.
Dev’essere evitata la somministrazione concomitante a digiuno di ciprofloxacina con latte, derivati o bevande arricchite con sali minerali (ad es. yogurt o succo d’arancia addizionato di calcio), poiché l’assorbimento della ciprofloxacina potrebbe ridursi. Tuttavia, il calcio assunto ai pasti con gli alimenti non influenza in modo significativo l’assorbimento.
Il probenecid interferisce con l’escrezione renale della ciprofloxacina; la loro contemporanea somministrazione determina un aumento delle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.
La metoclopramide accelera l’assorbimento della ciprofloxacina determinando un accorciamento del tempo necessario per raggiungere le massime concentrazioni plasmatiche. Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità della ciprofloxacina.
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e omeprazolo dà luogo ad una lieve riduzione della Cmax e dell’AUC della ciprofloxacina.
La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e può così provocare un incremento nelle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate da questo enzima (ad es. teofillina, clozapina, tacrina, ropinirolo, tizanidina), che vengano somministrate concomitantemente. Per tale motivo, i pazienti che assumono queste sostanze insieme con la ciprofloxacina devono essere tenuti sotto controllo costante per la comparsa di segni clinici di sovradosaggio. In taluni casi, in modo particolare per la teofillina, può rendersi necessaria la determinazione delle concentrazioni plasmatiche.
In uno studio clinico in volontari sani si è osservato un incremento nelle concentrazioni sieriche della tizanidina (incremento della Cmax di un fattore 7 (intervallo 4 - 21); incremento dell’AUC di un fattore 10 (intervallo 6 - 24)), somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. L’incremento delle concentrazioni sieriche era associato ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato. La tizanidina non dev’essere somministrata insieme con la ciprofloxacina (vedere anche paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può indurre un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di quest’ultima e ciò può indurre la comparsa di effetti collaterali teofillina-indotti; in casi molto rari tali effetti collaterali possono essere pericolosi per la vita o fatali. Pertanto, in caso di terapie associate è consigliabile controllare la teofillinemia, eventualmente riducendo la dose della teofillina.
La ciprofloxacina può interferire con il metabolismo della caffeina ed aumentarne gli effetti.
Il trasporto tubulare renale del metotrexate può venire inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexate. Questo potrebbe aumentare il rischio di reazioni tossiche associate al metotrexate. Pertanto, qualora sia indicata la terapia concomitante con ciprofloxacina, i pazienti in trattamento con metotrexate dovranno essere tenuti sotto attenta e costante osservazione.
Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato che l’associazione di dosi molto elevate di chinoloni (inibitori della girasi) con alcune sostanze anti-infiammatorie non steroidee (ma non l’acido acetilsalicilico) può provocare la comparsa di convulsioni.
L’associazione ciprofloxacina e ciclosporina ha fatto registrare un aumento transitorio della creatininemia: di conseguenza, nei pazienti trattati con tale associazione è necessario controllare frequentemente (due volte alla settimana) questo parametro ematochimico.
La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e warfarin può aumentare l’azione di quest’ultimo.
In casi particolari la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e glibenclamide può intensificare l’azione di quest’ultima (ipoglicemia).
Nel corso di sperimentazioni cliniche è stato dimostrato che l’uso concomitante di duloxetina con potenti inibitori dell’isoenzima CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può dare luogo a un incremento dell’AUC e della Cmax della duloxetina. Anche se non sono disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina, sono ipotizzabili effetti simili a seguito di somministrazione concomitante dei due farmaci.
Non essendone stata stabilita la sicurezza d’impiego e, in particolare, non potendosi escludere la possibilità di danni alle cartilagini articolari negli organismi non ancora sviluppati, CIPROFLOXACINA ACTAVIS non deve essere somministrato nelle donne in stato di gravidanza, durante l’allattamento, nei pazienti in età pediatrica e nei ragazzi con incompleto sviluppo scheletrico, fatta eccezione per quanto previsto nel paragrafo 4.1.
Gli studi sull’animale non hanno comunque evidenziato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 4.3).
CIPROFLOXACINA ACTAVIS può alterare la capacità individuale di reazione, anche se usato a dosaggio normale, in maniera tale da influenzare la guida di automobili e l’uso di macchine. Ciò vale in particolar modo con l’assunzione contemporanea di alcol.
Le reazioni avverse basate su tutte le sperimentazioni cliniche (condotte impiegando le formulazioni orali e parenterali) e classificate per frequenza ed apparato sono riportate sotto.
Le reazioni avverse da segnalazioni spontanee sono riportate in corsivo.
| Comune (da ≥ 1% a < 10%) | Non comune (da ≥ 0,1% a < 1%) | Raro (da ≥ 0,01% a < 0,1%) | Molto raro (< 0,01%) |
| Infezioni e Infestazioni |
| | Infezioni da Candida | Colite associata ad antibioticoterapia (molto raramente con possibile esito fatale) | |
| Alterazioni del Sangue e Sistema Linfatico |
| | Eosinofilia | Leucopenia; anemia; neutropenia; leucocitosi; trombocitopenia; trombocitosi | Anemia emolitica; agranulocitosi; pancitopenia (pericolosa per la vita); depressione midollare (pericolosa per la vita) |
| Alterazioni del Sistema Immunitario |
| | | Reazione allergica; edema allergico/angioedema | Reazione anafilattica; shock anafilattico (pericoloso per la vita); reazione a tipo malattia da siero |
| Alterazioni del Metabolismo e della Nutrizione |
| | Anoressia | Iperglicemia | |
| Disturbi Psichiatrici |
| | Iperattività psicomo-toria/agitazione | Confusione e disorientamento; reazione ansiosa; alterazione dell’attività onirica; depressione; allucinazioni | Reazioni psicotiche |
| Alterazioni del Sistema Nervoso |
| | Cefalea; senso di instabilità; disturbi del sonno; disturbi del gusto | Parestesia e disestesia; ipoestesia; tremore; convulsioni; vertigine | Emicrania; alterazione della coordinazione; disturbi dell’olfatto; iperestesia; ipertensione endocranica |
| Disturbi Oculari |
| | | Disturbi visivi | Alterazioni della percezione cromatica |
| Alterazioni dell’Apparato Uditivo e Vestibolare |
| | | Tinnito; perdita dell’udito | Calo dell’udito |
| Alterazioni Cardiache |
| | | Tachicardia | |
| Alterazioni del Sistema Vascolare |
| | | Vasodilatazione; ipotensione; sincope | Vasculite |
| Alterazioni dell’Apparato Respiratorio, del Torace e del Mediastino |
| | | Dispnea (compresa l’asma) | |
| Alterazioni dell’Apparato Gastrointestinale |
| Nausea; diarrea | Vomito; dolori gastrointestinali e addominali; dispepsia; flatulenza | | Pancreatite |
| Alterazioni del Sistema Epatobiliare |
| | Transitorio incremento delle transaminasi; incremento della bilirubina | Transitoria compromissione della funzionalità epatica; ittero; epatite (non infettiva) | Necrosi epatica (molto raramente evolvente ad insufficienza epatica pericolosa per la vita) |
| Alterazioni della Cute e del Tessuto Sottocutaneo |
| | Rash; prurito; orticaria | Reazioni di fotosensibilità; formazione aspecifica di vesciche | Petecchie; eritema multiforme minore; eritema nodoso; sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica |
| Alterazioni dell’Apparato Muscoloscheletrico e Tessuto Connettivo |
| | Artralgia | Mialgia; artrite; aumentato tono muscolare e Crampi | Debolezza muscolare; tendinite; rottura di tendine (prevalentemente del tendine d’Achille); esacerbazione dei sintomi di miastenia grave |
| Alterazioni Renali e delle Vie Urinarie |
| | Compromissione della funzionalità renale | Insufficienza renale; ematuria; cristalluria; nefrite tubulo-interstiziale | |
| Disordini Generali e Alterazioni del Sito di Somministrazione |
| Reazioni nella sede di iniezione ed infusione (solo per somministrazione endovenosa) | Dolore aspecifico; sensazione di indisposizione; febbre | Edema; sudorazione (Iperidrosi) | Disturbo della deambulazione |
| Indagini Diagnostiche |
| | Transitorio incremento della fosfatasi alcalina ematica; aumento della creatininemia; aumento dei livelli di azoto ureico | Alterazione del livello di protrombina; incremento dell’amilasi | |
I seguenti effetti indesiderati rientrano in una categoria di frequenza superiore nei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto una terapia endovenosa o sequenziale (terapia endovenosa seguita da terapia orale):
| Comune: | vomito, transitorio incremento delle transaminasi, rash |
| Non comune: | trombocitopenia, trombocitosi, confusione e disorientamento, allucinazioni, parestesia e disestesia, convulsioni, vertigine, disturbi visivi, perdita dell’udito, tachicardia, vasodilatazione, ipotensione, transitoria compromissione della funzionalità epatica, ittero, insufficienza renale, edema |
| Raro: | pancitopenia, depressione midollare, shock anafilattico, reazioni psicotiche, emicrania, disturbi dell’olfatto, calo dell’udito, vasculite, pancreatite, necrosi epatica, petecchie, rottura di tendine |
L’incidenza di artropatia sopra riportata si riferisce a dati raccolti negli studi nell’adulto. Nei bambini l’artropatia è di riscontro comune (vedere anche paragrafo 4.4).
Anche se non sono riportate per la ciprofloxacina, sono possibili reazioni indesiderate note per gli altri chinoloni.
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In caso di massiccio sovradosaggio acuto in seguito a somministrazione orale, è stata riportata in alcuni casi tossicità renale reversibile.
Attualmente non sono noti degli antidoti specifici e pertanto si consigliano le consuete misure di emergenza, tra le quali può essere impiegata anche l’emodialisi e la dialisi transperitoneale.
Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata con la emodialisi o la dialisi peritoneale.
Si raccomanda di mantenere sotto controllo la funzione renale e di somministrare degli antiacidi contenenti calcio o magnesio, che riducono l’assorbimento di ciprofloxacina.
Mantenere adeguata idratazione.
Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico appartenente alla classe dei fluorochinoloni.
Codice atc: J01MA02
Meccanismo d’azione
In quanto antibatterico fluorochinolonico, la ciprofloxacina agisce sugli enzimi batterici DNA-girasi e topoisomerasi IV, necessari per i processi di replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.
Meccanismo di resistenza
Gli studi in vitro hanno dimostrato che la resistenza alla ciprofloxacina è generalmente dovuta a mutazioni nelle topoisomerasi batteriche e solitamente si sviluppa in modo lento e graduale (tipo “multi-step”). Quando il meccanismo di resistenza consiste in mutazioni nelle girasi batteriche, si può verificare resistenza crociata tra fluorochinoloni. Tuttavia, mentre singole mutazioni possono non risultare in resistenza clinica, mutazioni multiple danno luogo a resistenza clinica a tutti i principi attivi appartenenti alla classe. Meccanismi di resistenza quali le barriere alla penetrazione e/o meccanismi di efflusso possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, in funzione delle proprietà fisico-chimiche dei diversi principi attivi della classe e dell’affinità dei sistemi di trasporto per ciascuno di essi. È stata osservata resistenza mediata da plasmidi codificata da geni qnr. I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non interferiscono con l’attività antibatterica della ciprofloxacina.
Dati di sensibilità in vitro
Conformemente a quanto indicato nella linea-guida CPMP/EWP/558/95 rev 1, si riportano di seguito i “breakpoint” di sensibilità clinici EUCAST, in termini di MIC, per la ciprofloxacina, insieme con i criteri interpretativi del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, ex NCCLS) per le prove di sensibilità alla ciprofloxacina, laddove i “breakpoint” differiscono. Vengono riportati anche i “breakpoint” relativi alla diffusione su disco, poiché in Europa la maggior parte delle prove di sensibilità viene eseguita con questo metodo.
Tabella 1 - “Breakpoint” di sensibilità clinici EUCAST, in termini di MIC, per la ciprofloxacina (da 2006-01-31 v2.2,(www.escmid.org/sites/index_f.aspx?par=2.4)
| Microrganismo | Sensibile (mg/l) | Resistente (mg/l) |
| Enterobacteriaceae | ≤ 0,5 | > 1 |
| Pseudomonas | ≤ 0,5 | > 1 |
| Staphylococcus¹ | ≤ 1 | > 1 |
| Streptococcus pneumoniae² | ≤ 0,125 | > 2 |
| Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis³ | ≤ 0,5 | > 0,5 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,03 | > 0,06 |
| “Breakpoint” non correlati alla specie4 | ≤ 0,5 | > 1 |
¹ Staphylococcus spp - i “breakpoint” per la ciprofloxacina e l’ofloxacina sono relativi a terapie ad alto dosaggio.
² Streptococcus pneumoniae - i ceppi selvaggi di Streptococcus pneumoniae non sono considerati sensibili alla ciprofloxacina o all’ofloxacina e sono pertanto classificati come intermedi.
³ Ceppi con valori di MIC superiori al “breakpoint” S/I sono molto rari o non ancora segnalati. Le prove di identificazione e di sensibilità su questi isolati devono essere ripetute e, se il risultato viene confermato, l’isolato dev’essere inviato ad un laboratorio di riferimento. In assenza di evidenza di risposta clinica per gli isolati confermati con MIC al di sopra del “breakpoint” di resistenza (in corsivo), questi devono essere considerati resistenti. Haemophilus/Moraxella - nel H. influenzae si può manifestare resistenza di basso livello ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina di 0,125 - 0,5 mg/l). Non sembra che la resistenza di basso livello abbia rilevanza clinica nelle infezioni respiratorie da H. influenzae.
4I “breakpoint” non correlati alla specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per specifiche specie. Devono essere usati solo per specie cui non sia stato assegnato un “breakpoint” specie-specifico e non per specie per le quali non siano raccomandate le prove di sensibilità (contrassegnate nella tabella con - o IE).
La seguente tabella mostra i valori di “breakpoint” del Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI), ex “breakpoint” del NCCLS, in termini di MIC (mg/l) o per le prove di diffusione su disco (diametro della zona [mm],) utilizzando un disco di ciprofloxacina da 5 mcg.
Tabella 2 - “Breakpoint” (MIC [mg/]) e diffusione su disco [mm]) del Clinical and Laboratory Standards Institute™ (CLSI) (M100-S16, 2006):
| Microrganismo | Sensibile | Intermedio | Resistente |
| Enterobacteriaceae | ≤ 1 mg/l a | 2 mg/l a | ≥ 4 mg/l a |
| ≥ 21 mm b | 16-20 mm b | ≤ 15 mm b |
| Pseudomonas aeruginosa e altre non-Enterobacteriaceae | ≤ 1 mg/l a | 2 mg/l a | ≥ 4 mg/l a |
| ≥ 21 mm b | 16-20 mm b | ≤ 15 mm b |
| Staphylococcus spp. | ≤ 1 mg/l a | 2 mg/l a | ≥ 4 mg/l a |
| ≥ 21 mm b | 16-20 mm b | ≤ 15 mm b |
| Enterococcus spp. | ≤ 1 mg/l a | 2 mg/l a | ≥ 4 mg/l a |
| ≥ 21 mm b | 16-20 mm b | ≤ 15 mm b |
| Haemophilus spp | ≤ 1 mg/l c | - | - |
| ≥ 21 mm d | - | - |
| Neisseria gonorrheae | ≤ 0,06 mg/l e | 0,12-0,5 mg/l e | ≥ 1 mg/l e |
| ≥ 41 mm e | 28-40 mm e | ≤ 27 mm e |
| a Questo standard interpretativo è valido solo per prove di sensibilità mediante diluizioni in brodo di coltura, che utilizzino CAMHB incubato in atmosfera a 33-35°C (non superare i 35°C) per 16 - 20 ore. |
| b Questo standard interpretativo è valido solo per prove di diffusione su disco, che utilizzino agar Mueller-Hinton incubato in atmosfera a 33-35°C (non superare i 35°C) per 16 - 18 ore. |
| c Questo standard interpretativo è valido solo per prove di sensibilità mediante diluizioni in brodo di coltura con Haemophilus influenzae ed Haemophilus parainfluenzae, che utilizzino “Haemophilus test medium “ (HTM) incubato in atmosfera a 35°C ± 2°C per 20 - 24 ore. |
| d Questo standard interpretativo è valido solo per prove di diffusione su disco con H. influenzae e H. parainfluenzae, che utilizzino HTM incubato in CO2 al 5% a 35°C ± 2°C per 16 - 18 ore. |
| e Questo standard interpretativo è valido solo per prove di sensibilità su agar, che utilizzino agar GC e l’1% di integratore di crescita a 36±1°C (non superare i 37°C) in CO2 al 5% per 20 - 24 ore. |
La prevalenza di resistenza acquisita, per specie selezionate, può variare sia nelle diverse aree geografiche che nel tempo. Pertanto è opportuno conoscere i dati locali di resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe ricorrere al parere di un esperto laddove la prevalenza locale di resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco, per lo meno in certi tipi di infezioni.
Tabella 3 - Classificazione delle specie rilevanti sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina
| Specie comunemente sensibili |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Bacillus anthracis |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Citrobacter freundii * |
| Haemophilus influenzae * |
| Moraxella catarrhalis * |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile) * |
| Streptococcus pneumoniae * |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Burkholderia cepacia + |
| Campylobacter spp. + * |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter cloacae* |
| Escherichia coli* |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae * |
| Morganella morganii + * |
| Neisseria gonorrhoeae * |
| Proteus mirabilis + * |
| Proteus vulgaris * |
| Providencia spp. |
| Pseudomonas aeruginosa + * |
| Pseudomonas fluorescens + |
| Salmonella spp. * |
| Serratia marcescens + * |
| Microrganismi intrinsecamente resistenti |
| Microrganismi aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus aureus (meticillino-resistente) |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| * L’efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate. |
| + Tasso di resistenza > 10% nella maggior parte dei paesi europei. |
La ciprofloxacina può essere impiegata in associazione ad un altro antibiotico. Gli studi in vitro con i patogeni abitualmente sensibili, eseguiti con ciprofloxacina associata ad antibiotici β-lattamici ed aminoglicosidi, hanno mostrato prevalentemente effetti additivi o indifferenti; un aumento sinergico dell’efficacia era relativamente raro ed effetti antagonistici rarissimi.
I possibili farmaci d’associazione comprendono:
- per pseudomonas: azlocillina, ceftazidima
- per streptococchi: mezlocillina, azlocillina, altri antibiotici β-lattamici efficaci
- per stafilococchi: antibiotici β-lattamici, in particolare isoxazolilpenicilline, vancomicina
- per anaerobi: metronidazolo, clindamicina
Antrace inalatorio - ulteriori informazioni
Il fondamento di questa indicazione è costituito dalle concentrazioni sieriche di ciprofloxacina raggiunte nell’uomo. Sulla base dei risultati ottenuti nella scimmia, questo parametro viene considerato un indice in grado di predire il beneficio clinico del farmaco.
Le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte nei pazienti, sia adulti che pediatrici, sottoposti a trattamento orale ed endovenoso, sono pari o superiori a quelle che, nel modello di antrace inalatorio nella scimmia rhesus, sono risultate associate ad un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza (vedere paragrafi 4.1 e 5.2). La farmacocinetica della ciprofloxacina è stata valutata nell’uomo in diverse sottopopolazioni. Negli adulti, la concentrazione sierica media di picco allo stato stazionario è pari a 2,97 mcg/ml con un regime orale di 500 mg ogni 12 ore, ed a 4,56 mcg/ml con un regime e.v. di 400 mg ogni 12 ore. Per entrambi i regimi citati, la concentrazione sierica media di valle allo stato stazionario è pari a 0,2 mcg/ml. In uno studio condotto in 10 pazienti pediatrici di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, dopo due infusioni endovenose di 10 mg/kg della durata di 30 minuti, somministrate a distanza di 12 ore, si è ottenuta una concentrazione plasmatica media di picco di 8,3 mcg/ml, con concentrazioni di valle comprese fra 0,09 e 0,26 mcg/ml. Dopo la seconda infusione endovenosa, il passaggio al regime orale di 15 mg/kg ogni 12 ore ha dato luogo, dopo la prima dose orale, ad una concentrazione media di picco di 3,6 mcg/ml. I dati di sicurezza a lungo termine, riguardanti fra l’altro gli effetti sulla cartilagine, in seguito alla somministrazione di ciprofloxacina a pazienti pediatrici, sono limitati (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni).
È stato condotto uno studio controllato con placebo, in scimmie rhesus esposte per via inalatoria ad una dose media di 11 DL50 (intervallo 5-30 DL50) di spore di B. anthracis (~5,5 x 105). La concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per il ceppo di antrace usato in questo studio era di 0,08 mcg/ml. Negli animali studiati, allo stato stazionario, le concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina raggiunte al Tmax atteso (1 ora dopo la somministrazione orale) erano comprese fra 0,98 e 1,69 mcg/ml, mentre le concentrazioni medie di valle, 12 ore dopo la somministrazione, erano comprese fra 0,12 e 0,19 mcg/ml. Negli animali trattati con ciprofloxacina orale, per 30 giorni a partire da 24 ore dall’esposizione, la mortalità dovuta all’antrace è stata significativamente inferiore (1/9), rispetto al gruppo placebo (9/10) [p = 0,001]. L’unico animale deceduto di antrace nel gruppo ciprofloxacina è giunto a morte dopo il completamento del periodo di trattamento di 30 giorni.
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale (compressa da 250 mg, 500 mg e 750 mg), la ciprofloxacina viene assorbita rapidamente ed ampiamente, prevalentemente a livello dell’intestino tenue, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco in 1-2 ore.
| Concentrazioni sieriche medie di ciprofloxacina (mg/l) dopo somministrazione orale [tempo dall’assunzione] |
| tempo (h) | 250 mg | 500 mg | 750 mg |
| 0,5 | 0,9 | 1,7 | 2,9 |
| 1,0 | 1,3 | 2,5 | 3,5 |
| 2,0 | 0,9 | 2,0 | 2,9 |
| 4,0 | 0,5 | 1,3 | 1,7 |
| 8,0 | 0,3 | 0,6 | 0,8 |
| 12,0 | 0,2 | 0,4 | 0,5 |
La biodisponibilità assoluta del farmaco è pari al 70-80%. La concentrazione sierica massima (Cmax) e l’area totale sottesa alla curva concentrazione/tempo (AUC) aumentano in maniera proporzionale alla dose.
Il confronto dei parametri farmacocinetici a regimi posologici di 2 e 3 volte al giorno non ha indicato il verificarsi di accumulo né per la ciprofloxacina né per i suoi metaboliti.
Un’infusione e.v. di 200 mg in 60 minuti o la somministrazione orale di 250 mg, entrambe ad intervalli di 12 ore, producono un’area sottesa alla curva concentrazione/tempo (AUC) equivalente.
Analogamente, un’infusione e.v. di 400 mg in 60 minuti o la somministrazione orale di 500 mg, entrambe ad intervalli di 12 ore, sono bioequivalenti in termini di AUC.
La dose endovenosa di 400 mg, somministrata in 60 minuti ogni 12 ore, produce una concentrazione sierica di picco (Cmax) simile a quella che si osserva con una dose orale di 750 mg.
Un’infusione e.v. di 400 mg in 60 minuti ogni 8 ore è equivalente, in termini di AUC, ad un regime orale di 750 mg ogni 12 ore.
Distribuzione
Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%) e la sostanza è presente nel plasma in gran parte in forma non ionizzata. La ciprofloxacina può diffondere liberamente nello spazio extravascolare. Il grande volume di distribuzione alla stato stazionario, di 2-3 l/kg di peso corporeo, indica che la ciprofloxacina penetra nei tessuti, raggiungendovi concentrazioni nettamente superiori ai corrispondenti livelli sierici.
Metabolismo
Sono state riscontrate piccole concentrazioni di 4 metaboliti, identificati come desetilenciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti M1-M3 mostrano attività antibatterica paragonabile o inferiore a quella dell’acido nalidixico. M4, quello presente in quantità inferiore, è pressoché equivalente alla norfloxacina, quanto ad attività antimicrobica.
Eliminazione
La ciprofloxacina è prevalentemente escreta in forma immodificata per via renale ed, in minor misura, non renale.
| | Escrezione di ciprofloxacina (% della dose) |
| Via orale |
| urine | feci |
| ciprofloxacina | 44,7 | 25,0 |
| metaboliti (M1-M4) | 11,3 | 7,5 |
| | Via endovenosa |
| urine | feci |
| ciprofloxacina | 61,5 | 15,2 |
| metaboliti (M1-M4) | 9,5 | 2,6 |
La clearance renale è compresa fra 0,18 e 0,3 l/h/kg e la clearance corporea totale fra 0,48 e 0,60 l/h/kg.
La ciprofloxacina va incontro sia a filtrazione glomerulare che a secrezione tubulare.
La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta prevalentemente a secrezione transintestinale attiva ed a metabolizzazione. L’1% della dose è escreto per via biliare. La ciprofloxacina è presente nella bile in concentrazioni elevate.
Bambini
I dati disponibili per valutare la farmacocinetica nei bambini sono limitati. In uno studio condotto nei bambini, la Cmax e l’AUC non sono risultate dipendenti dall’età (oltre l’anno di età). Non si è osservato un incremento apprezzabile nella Cmax e nell’AUC in seguito a somministrazioni multiple (10 mg/kg 3 volte al giorno). In 10 bambini con grave sepsi, di età inferiore all’anno, la Cmax era pari a 6,1 mg/l (intervallo 4,6 - 8,3 mg/l), dopo un’infusione endovenosa di un’ora alla dose di 10 mg/kg, mentre in bambini da uno a 5 anni di età era pari a 7,2 mg/l (intervallo 4,7 - 11,8 mg/l). I valori dell’AUC erano, nei rispettivi gruppi, pari a 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8 - 32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11,0 - 23,8 mg*h/l). Questi valori sono compresi nell’intervallo riscontrato negli adulti a dosi terapeutiche. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, l’emivita media attesa nei bambini è di circa 4 - 5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia dal 50 all’80%.
Tossicità acuta
La tossicità acuta della ciprofloxacina per somministrazione orale è molto bassa.
| specie | via di somministrazione | DL50 (mg/kg) |
| topo | p.o. | ~ 5000 |
| ratto | p.o. | ~ 5000 |
| coniglio | p.o. | ~ 2500 |
| topo | e.v. | ~ 290 |
| ratto | e.v. | ~ 145 |
| coniglio | e.v. | ~ 125 |
| cane | e.v. | ~ 250 |
Tossicità per somministrazioni ripetute (via orale)
Studi di tollerabilità subacuta (4 settimane)
Nel ratto, dosi fino a 100 mg/kg sono state ben tollerate. Nel cane sono state osservate reazioni pseudo-allergiche, dovute a rilascio di istamina.
Studi di tollerabilità subcronica (3 mesi)
Nel ratto, tutte le dosi fino a 500 mg/kg sono state ben tollerate. Nella scimmia, sono state osservate cristalluria ed alterazioni tubulari renali dopo la dose più alta (135 mg/kg).
Studi di tollerabilità cronica (6 mesi)
Dosi fino a 500 mg/kg e 30 mg/kg sono state ben tollerate da ratti e scimmie, rispettivamente. In alcune scimmie del gruppo di dose superiore (90 mg/kg) erano presenti alterazioni tubulari renali distali.
Cancerogenesi
Dagli studi condotti nel topo (21 mesi) e nel ratto (24 mesi), con dosi giornaliere fino a ~ 1000 mg/kg e 125 mg/kg (portate a 250 mg/kg dopo 22 settimane), rispettivamente, non sono emersi dati indicativi di una potenziale cancerogenicità a nessun livello di dose.
Tossicologia riproduttiva
Studi di fertilità nel ratto
La fertilità, lo sviluppo intrauterino e postnatale e la fertilità della generazione F1 non sono stati influenzati dalla ciprofloxacina.
Studi di embriotossicità
Non è stata dimostrata alcuna azione embriotossica o teratogena della ciprofloxacina.
Sviluppo perinatale e postnatale nel ratto
Non sono stati rilevati effetti sullo sviluppo peri- e postnatale. Al termine del periodo di allattamento, gli esami istologici non hanno rivelato alcun segno di danno articolare nei giovani animali.
Mutagenesi
La ciprofloxacina è stata sottoposta ad una batteria di 8 test di mutagenesi in vitro, che sono risultati tutti negativi ad eccezione di 2 (il test di mutazione anterograda su cellule di linfoma murino ed il test di riparazione del DNA su coltura primaria di epatociti di ratto). Tutti i test in vivo, peraltro, sono risultati negativi, per cui si è concluso che la sostanza non presenta un significativo potenziale mutageno. Questa valutazione è confermata dall’esito negativo degli studi di cancerogenesi a lungo termine nel topo e nel ratto.
Studi speciali di tollerabilità
È noto da studi comparativi negli animali, condotti sia con gli inibitori della DNA-girasi di prima generazione (come acidi nalidixico e pipemidico) che con quelli più recenti (norfloxacina ed ofloxacina), che questa classe di sostanze produce un quadro caratteristico di danni d’organo. Gli organi bersaglio sono rappresentati dal rene, dalle cartilagini delle articolazioni portanti negli animali in accrescimento e dall’occhio.
Tollerabilità renale
La cristallizzazione osservata negli studi animali si è verificata prevalentemente in condizioni di pH che non si riscontrano nell’uomo.
Rispetto ad un’infusione rapida, un’infusione lenta riduce il rischio di precipitazione di cristalli.
La precipitazione di cristalli all’interno dei tubuli renali non comporta necessariamente un danno renale. Negli studi animali il danno si è verificato solo a seguito di dosi elevate, con livelli di cristalluria anch’essi elevati. Ad esempio, anche alte dosi, pur causando sempre cristalluria, sono state tollerate per 6 mesi senza danni e senza reazioni da corpo estraneo in singoli tubuli renali distali.
Non è mai stato osservato danno renale in assenza di cristalluria. Pertanto, il danno renale osservato negli studi animali non deve, come ad es. nel caso degli aminoglicosidi, essere considerato un’azione tossica primaria della ciprofloxacina sul tessuto renale, ma una tipica reazione infiammatoria secondaria da corpo estraneo, dovuta alla precipitazione di un complesso cristallino di ciprofloxacina, magnesio e proteine.
Studi di tollerabilità articolare
Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca alterazioni delle grandi articolazioni portanti negli animali in accrescimento.
L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto scaricando le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in cani beagle giovani, la ciprofloxacina, dopo due settimane di trattamento a dosi terapeutiche, ha provocato gravi alterazioni articolari, ancora visibili dopo 5 mesi.
Studi volti ad escludere effetti catarattogenici
Sulla base delle indagini, si può affermare che, dal punto di vista tossicologico, il trattamento con ciprofloxacina non comporta alcun rischio di induzione di cataratta, tenuto conto che la somministrazione parenterale determina la massima biodisponibilità ed il trattamento si è protratto per 6 mesi.
Studi di tollerabilità retinica
La ciprofloxacina si lega alle strutture contenenti melanina, compresa la retina. Gli effetti potenziali della ciprofloxacina sulla retina sono stati valutati in varie specie animali pigmentate. Il trattamento con ciprofloxacina non ha avuto effetto sulle strutture morfologiche della retina né sui reperti elettroretinografici.
Cellulosa microcristallina (E460), sodio amido glicolato (tipo A), crospovidone (E1202), amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), titanio diossido (E171), ipromellosa (E464), macrogol 4000.
Non sono segnalati in letteratura fenomeni di incompatibilità.
Compresse rivestite con film: 36 mesi.
Compresse rivestite con film: nessuna.
Compresse rivestite con film: blister.
Confezioni
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 250 mg compresse rivestite con film - 10 compresse
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 500 mg compresse rivestite con film - 6 compresse
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 750 mg compresse rivestite con film - 12 compresse
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ACTAVIS Group PTC ehf - Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 250 mg compresse rivestite con film - 10 compresse - A.I.C. n. 037344013
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 500 mg compresse rivestite con film - 6 compresse - A.I.C. n. 037344025
CIPROFLOXACINA ACTAVIS 750 mg compresse rivestite con film - 12 compresse - A.I.C. n. 037344037
Determinazioine AIC/N n. 2951 del 20/12/2007 - Supplemento GU n. 302 del 31/12/2007
Febbraio 2008