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CIPROSOL
Ciascuna confezione di Ciprosol 2 mg/ml, per infusione contiene come riportato di seguito:
Ciprosol 100 mg/50 ml, Soluzione per Infusione
1 ml di Soluzione per Infusione contiene 2 mg di ciprofloxacina pari a 2,544 mg di ciprofloxacina lattato.
Ogni flaconcino da 50 ml contiene 100 mg di ciprofloxacina (in forma di ciprofloxacina lattato).
Eccipienti: ciascun flaconcino da 50 ml contiene 7,7 mmol (177 mg) di sodio.
Ciprosol 200 mg/100 ml, Soluzione per Infusione
1 ml di Soluzione per Infusione contiene 2 mg di ciprofloxacina pari a 2,544 mg di ciprofloxacina lattato.
Ogni flaconcino da 100 ml contiene 200 mg di ciprofloxacina (in forma di ciprofloxacina lattato).
Eccipienti: ciascun flaconcino da 100 ml contiene 15,4 mmol (354 mg) di sodio.
Ciprosol 400 mg/200 ml, Soluzione per Infusione
1 ml di Soluzione per Infusione contiene 2 mg di ciprofloxacina pari a 2,544 mg di ciprofloxacina lattato.
Ogni flaconcino da 200 ml contiene 400 mg di ciprofloxacina (in forma di ciprofloxacina lattato).
Eccipienti: ciascun flaconcino da 200 ml contiene 30,8 mmol (708 mg) di sodio.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Soluzione per infusione
Soluzione limpida, da trasparente a giallo chiaro.
Ciprosol è indicato per il trattamento di infezioni gravi e/o che mettono in pericolo la vita causate da patogeni sensibili alla ciprofloxacina. Le seguenti indicazioni possono essere prese in considerazione per il trattamento con Ciprosol qualora la terapia orale non sia possibile o non sia realizzabile:
• infezioni complicate delle vie urinarie
• infezioni delle vie respiratorie inferiori, incluse le polmoniti causate dai batteri aerobi gram-negativi; in caso di infezioni da Streptococcus pneumoniae la ciprofloxacina non è la sostanza di prima scelta
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
• osteomielite.
Bambini e adolescenti:
Ciprosol può essere usato per il trattamento di 2a e 3a linea di infezioni complicate del tratto urinario e pielonefriti in bambini e adolescenti di età compresa fra 1 e 17 anni e per il trattamento di riacutizzazioni polmonari in corso di fibrosi cistica associate a Pseudomonas aeruginosa in bambini e adolescenti di età compresa fra 5 e 17 anni. L’uso di ciprofloxacina nei pazienti pediatrici con infezioni urinarie complicate e pielonefriti deve essere limitato alle infezioni causate da organismi per i quali la ciprofloxacina è il farmaco di scelta, basandosi sui risultati di test di sensibilità antimicrobica. Il trattamento deve essere iniziato da un medico che abbia esperienza nel trattamento di infezioni gravi in bambini e adolescenti e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, a causa dei possibili eventi avversi connessi alle articolazioni e/o ai tessuti circostanti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In caso di infezioni miste con anaerobi, la ciprofloxacina deve essere combinata con altri antibiotici efficaci contro gli anaerobi.
Deve essere presa in considerazione la guida ufficiale sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
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La soluzione per infusione deve essere somministrata per un periodo di infusione di 60 minuti.
A causa dell’aumento del rischio di reazioni locali, soprattutto le dosi endovenose più elevate devono essere somministrate solo attraverso una grossa vena o una linea centrale. Miscela con altre soluzioni: vedere paragrafi 6.2 e 6.6.
La durata del trattamento dipende dalla gravità dell’infezione, dal decorso clinico e dai risultati batteriologici. Generalmente, le infezioni acute e croniche (ad esempio osteomielite e prostatite, ecc), dove è noto che l’organismo responsabile è sensibile alla ciprofloxacina, devono essere trattate per almeno tre giorni dopo che i segni e i sintomi dell’infezione sono scomparsi.
Adulti:
Il dosaggio per gli adulti è di 200 – 400 mg di ciprofloxacina due volte/die.
In caso di infezioni molto gravi, che mettono in pericolo la vita o ricorrenti, il dosaggio può essere aumentato fino a 400 mg tre volte/die. La massima dose giornaliera è 1200 mg.
Osteomielite:
Prima di iniziare la terapia, devono essere condotti test per la sensibilità batteriologica. Come con tutti gli altri antibiotici, il paziente deve essere monitorato durante la terapia per lo sviluppo di ceppi resistenti di batteri inizialmente sensibili, in special modo di P. aeruginosa e S. aureus (vedere le informazioni rilevanti nel paragrafo 5.1). La durata media del trattamento può variare da 4 a 6 settimane. Nel caso sia necessario un trattamento prolungato, è necessaria una revisione del trattamento a 2 mesi al più tardi.
Funzionalità renale compromessa:
Nei pazienti con una clearance della creatinina compresa fra 31 e 60 ml/minuto/1,73 m² oppure con una concentrazione sierica della creatinina compresa fra 124 e 174 mcmol/l, la dose massima giornaliera per via endovenosa è 800 mg.
Se la clearance della creatinina è ≤ 30 ml/minuto/1,73 m² o la concentrazione sierica della creatinina è ≥ 175 mcmol/l, la dose massima giornaliera per via endovenosa è 400 mg.
Nei pazienti in emodialisi o CAPD, la dose massima giornaliera per via endovenosa è anche 400 mg. Nei giorni di dialisi, la dose viene somministrata dopo la sessione di emodialisi.
Funzionalità epatica compromessa:
In caso di funzionalità epatica compromessa non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.
Funzionalità epatica e renale compromessa:
L’aggiustamento della dose è eseguito in accordo alla funzionalità renale. Il monitoraggio del livello di principio attivo nel sangue fornisce la base più affidabile per l’aggiustamento della dose.
Anziani:
A causa dei livelli plasmatici più alti, negli anziani è consigliabile somministrare le dosi sulla base della clearance della creatinina e alla gravità della patologia.
Pazienti pediatrici:
Infezioni acute delle vie respiratorie inferiori causate da Pseudomonas aeruginosa in bambini e adolescenti (5-17 anni) con fibrosi cistica: somministrazione endovenosa di 15 mg/kg di peso corporeo due volte/die, o di 10 mg/kg di peso corporeo tre volte/die (massimo 1200 mg/die).
Infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefriti:
Per le infezioni complicate del tratto urinario o le pielonefriti la dose varia da 6 a 10 mg/kg per via endovenosa ogni 8 ore con un massimo di 400 mg per dose o da 10 a 20 mg/kg per via orale ogni 12 ore con un massimo di 750 mg per dose.
Per le infezioni complicate del tratto urinario o le pielonefriti la durata del trattamento è di 10-21 giorni.
Il dosaggio nei bambini con funzionalità renale e/o epatica compromessa non è stato oggetto di sperimentazione.
Ciprosol è controindicato in:
• pazienti con ipersensibilità alla ciprofloxacina, ai derivati dell’acido chinolin-carbossilico o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• bambini sotto i 5 anni di età. Riguardo alla sicurezza e all’uso di ciprofloxacina nei bambini, vedere anche paragrafo 4.4
• bambini e adolescenti in fase di crescita, ad eccezione per il trattamento di esacerbazioni polmonari acute in corso di fibrosi cistica in bambini di età compresa fra 5 e 17 anni
• gravidanza e allattamento
• pazienti con una storia di tendinopatia correlata alla somministrazione di fluorochinoloni
• somministrazione contemporanea di ciprofloxacina e tizanidina.
Sistema renale e urinario:
E’ stata riportata cristalluria correlata all’uso di ciprofloxacina. I pazienti che ricevono ciprofloxacina devono essere ben idratati e deve essere evitata un’eccessiva alcalinità delle urine.
Patologie epatiche:
Con la ciprofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica che mette in pericolo la vita (vedere paragrafo 4.8). In caso di segni e sintomi di patologia epatica (quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o sensibilità dolorosa all’addome), il trattamento deve essere interrotto.
Sangue e sistema linfatico:
I pazienti con una storia familiare o con un difetto attuale dell’attività della glucosio-6 fosfato deidrogenasi sono soggetti a reazioni emolitiche con i chinoloni, pertanto in questi pazienti la ciprofloxacina va usata con cautela.
Sistema nervoso centrale:
Come con altri fluorochinoloni, quando si usa Ciprosol devono essere presi in considerazione gli effetti indesiderati specifici che riguardano il sistema nervoso centrale. In pazienti con epilessia o altre lesioni del sistema nervoso centrale (ad es. aumentata suscettibilità alle crisi convulsive, anamnesi di crisi convulsive, flusso ematico cerebrale ridotto, alterazioni della struttura del cervello o ictus), la ciprofloxacina deve essere usata solamente dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, poiché la possibilità di effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale pone questi pazienti a un rischio maggiore.
Gli effetti indesiderati in alcuni casi si manifestano già dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In alcuni casi, depressione o reazioni psicotiche possono evolvere in comportamenti di tipo autolesionistico. Se queste reazioni si manifestano, il trattamento con ciprofloxacina deve essere interrotto immediatamente e bisogna informare il medico curante.
Patologie cardiache:
Poiché la ciprofloxacina è associata a casi molto rari di prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8), bisogna usare attenzione quando si trattano pazienti a rischio di aritmia tipo torsione di punta.
Uso pediatrico:
E’ stato dimostrato che la ciprofloxacina causa artropatia nelle articolazioni portanti degli animali in accrescimento. I dati di sicurezza ottenuti da uno studio randomizzato in doppio cieco sull’uso della ciprofloxacina nei bambini (Ciprosol: n= 335, età media = 6,3 anni; farmaci di confronto: n=349, età media = 6,2 anni; intervallo di età = da 1 a 17 anni) hanno mostrato un’incidenza di artropatie di sospetta correlazione con il farmaco (distinte dai segni e sintomi clinici riferibili alle articolazioni) al giorno +42 rispettivamente del 7,2% e del 4,6%. L'incidenza delle artropatie correlate al farmaco al follow-up di 1 anno è stata rispettivamente del 9,0% e del 5,7%. L'aumento nel tempo di artropatie di sospetta correlazione con il farmaco non è risultato statisticamente significativo fra i gruppi. Il trattamento deve essere iniziato solo dopo un'attenta valutazione del rischio/beneficio, a causa dei possibili eventi avversi legati alle articolazioni e/o ai tessuti circostanti.
Negli studi clinici non è stato valutato l’uso di ciprofloxacina per indicazioni diverse dal trattamento della esacerbazione polmonare acuta in corso di fibrosi cistica associata ad infezione da Pseudomonas aeruginosa (in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni), delle infezioni complicate delle vie urinarie e delle pielonefriti (in pazienti pediatrici di età compresa fra i 5 e i 17 anni) e per l’uso nell’antrax inalatorio (post-esposizione) e l’esperienza clinica è limitata. L’uso della ciprofloxacina deve seguire la guida ufficiale.
Tratto gastrointestinale:
Se durante o dopo la terapia con ciprofloxacina comparisse diarrea grave e persistente, va tenuta in considerazione la colite pseudomembranosa (pericolosa per la vita, con possibile esito fatale). In questo caso interrompere immediatamente la terapia con ciprofloxacina e adottare una terapia adeguata. E’ controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi. Le concentrazioni delle transaminasi e della fosfatasi alcalina possono aumentare transitoriamente oppure può manifestarsi ittero colestatico, soprattutto in pazienti con preesistente danno epatico.
Apparato muscoloscheletrico:
Se c’è indicazione di tendinite (ad esempio, edema doloroso), la somministrazione di ciprofloxacina o di altri fluorochinoloni deve essere immediatamente interrotta, l’estremità colpita deve essere messa a completo riposo ed è necessario avvisare il medico. Molto raramente è stata riportata rottura parziale o completa del tendine (in particolare del tendine di Achille), soprattutto nei pazienti anziani che sono stati precedentemente trattati in modo sistemico con glucocorticoidi.
La ciprofloxacina può causare un’esacerbazione dei sintomi della Myastenia gravis. Pertanto, in caso di qualunque sintomi che indica una esacerbazione di Myastenia gravis, deve essere consultato un medico.
Fotosensibilità:
La ciprofloxacina e altri fluorochinoloni possono causare fotosensibilità. Pertanto, si raccomanda di evitare un’esposizione prolungata alla luce solare o ai raggi UV durante il trattamento con ciprofloxacina. Tuttavia, se questo non fosse possibile, si raccomanda il paziente di usare creme solari protettive, nel caso si manifesti fotosensibilità, interrompere il trattamento.
Ipersensibilità:
In alcuni casi dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina si manifestano reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche. Se queste reazioni si manifestano, consultare immediatamente il medico.
Le reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono, molto raramente, progredire fino a shock pericolosi per la sopravvivenza, a volte dopo la prima somministrazione. In questi casi è necessario interrompere la somministrazione di ciprofloxacina e instaurare un'adeguata terapia medica per lo shock).
Reazioni locali:
Reazioni locali sono state segnalate a seguito di somministrazione endovenosa. Queste reazioni risultano più frequenti se il tempo d'infusione viene ridotto a 30 minuti o meno. Queste possono manifestarsi come locali reazioni cutanee, che regrediscono rapidamente a completamento dell'infusione.
Ulteriori somministrazioni endovenose non sono controindicate a meno che le reazioni non ricorrano nuovamente o peggiorino.
Poiché la ciprofloxacina presenta una certa attività sul Mycobacerium tuberculosis, possono apparire falsi negativi in colture quando i campioni sono presi durante il trattamento con ciprofloxacina.
Ciprosol contiene 15,4 mmol (354 mg) di sodio per 100 ml di soluzione per infusione. Questo deve essere preso in considerazione per i pazienti che sono sottoposti a una dieta controllata povera di sodio.
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Probenecid
Probenecid inibisce l’escrezione renale della ciprofloxacina, il che induce un aumento della concentrazione plasmatica di ciprofloxacina.
CYP1A2
La ciprofloxacina inibisce il citocromo CYP1A2 e perciò può causare un aumento della concentrazione sierica di sostanze somministrate in concomitanza e metabolizzate da questo enzima (ad esempio, teofillina, clozapina, taurina, ropinirolo, tizanidina). Pertanto, i pazienti che ricevono queste sostanze in concomitanza con la ciprofloxacina devono essere tenuti sotto stretto controllo per i segni clinici di sovradosaggio. Possono essere necessari una determinazione delle concentrazioni sieriche, specialmente della teofillina, e un aggiustamento della dose. L’interazione fra teofillina e ciprofloxacina è potenzialmente pericolosa per la vita.
Altri derivati della xantina
Sulla contemporanea somministrazione di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina (oxpentifillina), sono stati riportati aumenti delle concentrazioni sieriche di questi derivati della xantina.
Fenitoina
La contemporanea somministrazione di ciprofloxacina e fenitoina può indurre un aumento o una riduzione dei livelli sierici di fenitoina, perciò si raccomanda un monitoraggio dei livelli dei farmaci.
Metotrexato
Il trasporto tubulare renale del metotrexato può essere inibito dalla somministrazione concomitante di ciprofloxacina, con conseguente potenziale incremento dei livelli plasmatici di metotrexato. Questo potrebbe aumentare il rischio di reazioni tossiche associate al metotrexato. Pertanto, i pazienti in trattamento con metotrexato dovranno essere tenuti sotto attenta osservazione qualora sia indicata la terapia concomitante con ciprofloxacina.
Ciclosporina
La somministrazione contemporanea fra ciprofloxacina e ciclosporina ha fatto registrare in casi separati un aumento transitorio delle concentrazioni sieriche di creatinina. Di conseguenza, in questi pazienti trattati è necessario controllare frequentemente (due volte a settimana) la concentrazione sierica della ciprofloxacina.
Anticoagulanti orali (per esempio, warfarina)
La ciprofloxacina, come altri chinoloni, può aumentare l’effetto di cumarino-derivati, inclusa la warfarina. Nel caso di somministrazione concomitante di questi prodotti, devono essere tenuti sotto controllo il tempo di protrombina (PT) o altri idonei test di coagulazione. Se necessario, la dose di anticoagulante orale deve essere aggiustata in modo appropriato.
Glibenclamide
Quando usati simultaneamente, la ciprofloxacina può, in alcuni casi, aumentare l’effetto della glibenclamide (ipoglicemia).
FANS
Studi su animali hanno mostrato che la somministrazione contemporanea di dosi molto alte di fluorochinoloni e alcuni FANS (ma non l’acido acetilsalicilico) può provocare la comparsa di convulsioni.
Mexiletina
La somministrazione concomitante della ciprofloxacina e mexiletina può indurre un aumento della concentrazione plasmatica di mexiletina.
Gravidanza
L’uso durante la gravidanza è controindicato. I dati sull’uso di ciprofloxacina durante la gravidanza sono limitati. Fino ad oggi, non è stata trovata alcuna evidenza di un rischio aumentato di anomalie congenite o di effetti indesiderati in seguito all’uso di ciprofloxacina o di altri chinoloni durante il primo trimestre. Non sono stai osservati effetti teratogeni in studi sperimentali su animali. Negli animali giovani e non ancora nati esposti ai chinoloni sono stati osservati effetti sulla cartilagine immatura. Poichè non si conoscono i rischi per l’uomo, Ciprosol non deve essere somministrato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
La ciprofloxacina è escreta nel latte materno. A causa del rischio di artropatia e altre tossicità potenzialmente gravi nel neonato, la ciprofloxacina è controindicata durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
La ciprofloxacina altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si manifestano effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale, come vertigini, i pazienti non devono mettersi alla guida di un veicolo o azionare macchinari.
Le reazioni avverse sono state riportate nel 5-14% dei pazienti che hanno ricevuto ciprofloxacina. La maggior parte delle reazioni avverse coinvolge il tratto gastrointestinale e il sistema nervoso centrale.
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse.
In questo paragrafo gli effetti indesiderati sono definiti nel seguente modo:
| molto comune | (≥1/10) |
| comune | (≥1/100; <1/10) |
| non comune | (≥1/1.000; <1/100) |
| raro | (≥1/10.000; <1/1.000) |
| molto raro | (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili) |
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Esami diagnostici:
Non comune: aumento dei livelli ematici di creatinina, aumento di urea ematica; alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento dei livelli di SGOT e SGPT), bilirubinemia e aumento dei livelli di fosfatasi alcalina.
Molto raro: aumento dei livelli amilasi/lipasi.
Patologie cardiache:
Raro: tachicardia.
In casi molto rari sono stati riportati aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta. Questi eventi sono stati osservati soprattutto fra i pazienti con ulteriori fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune: eosinofilia, leucopenia.
Raro: leucopenia (granulocitopenia), anemia, leucocitosi, alterazione dei valori di protrombina , trombocitopenia, trombocitemia (trombocitosi).
Molto raro: anemia emolitica, pancitopenia, agranulocitosi.
Patologie del sistema nervoso:
Comune: compromissione del gusto, vertigini, cefalea, insonnia, agitazione, confusione.
Raro: perdita del gusto (riduzione del gusto), parestesia (paralgesia periferica), tremore, convulsioni, emicrania.
Molto raro: parosmia (compromissione dell’olfatto), anosmia (generalmente reversibile con l’interruzione del trattamento), convulsioni tipo grande male, andatura anomala (insicura), ipertensione endocranica.
Patologie dell'occhio:
Raro: alterazioni della vista, diplopia, cromatopsia.
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
Raro: tinnito, perdita transitoria dell’udito (soprattutto per le alte frequenze).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Raro: dispnea, edema laringeo.
Patologie gastrointestinali:
Comune: nausea, diarrea.
Non comune: vomito, dispepsia, flatulenza, anoressia, dolore addominale.
Raro: colite pseudomembranosa, moniliasi (orale).
Molto raro: moniliasi (gastrointestinale), pancreatite.
Patologie renali e urinarie:
Raro: insufficienza renale acuta, alterazione della funzionalità renale, moniliasi vaginale, ematuria, cristalluria, nefrite interstiziale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: rash.
Non comune: prurito, rash papillo-maculare, orticaria.
Raro: reazioni di fotosensibilità.
Molto raro: eritema nodoso, eritema multiforme (varietà minor), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica (sindrome di Lyell).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comune: artralgia (dolore articolare).
Comune: artropatia (nei bambini – vedere anche paragrafo 4.4)
Raro: mialgia (dolore muscolare), disturbo articolare (tumefazione articolare).
Molto raro: tendinite (prevalentemente al tendine di Achille), rottura parziale o completa di tendine (prevalentemente al tendine di Achille), esacerbazione dei sintomi di miastenia grave.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Raro: iperglicemia.
Infezioni ed infestazioni:
Non comune: moniliasi.
Patologie vascolari:
Non comune: (trombo)flebite.
Raro: sincope (svenimento), vasodilatazione (vampata di calore).
Molto raro: vasculite (petecchie, bolle emorragiche, papule, formazione di croste).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Non comune: astenia (sensazione generale di debolezza, stanchezza), reazioni al sito di iniezione.
Raro: traspirazione.
Disturbi del sistema immunitario:
Raro: edema (periferico, angioedema, facciale), reazione allergica, febbre da farmaco, reazione anafilattoide (anafilattica).
Molto raro: edema polmonare in caso di shock (anafilattico; con pericolo di vita), rash pruriginoso, sintomi tipo malattia da siero.
Patologie epatobiliari:
Raro: ittero, ittero colestatico.
Molto raro: epatite, necrosi delle cellule epatiche (molto raramente evolvente ad insufficienza epatica con pericolo di vita).
Disturbi psichiatrici:
Raro: ansia, incubi, depressione, allucinazioni.
Molto raro: reazioni psicotiche.
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In caso di sovradosaggio acuto e massiccio, è stata riportata tossicità renale reversibile. E’ stato visto che un sovradosaggio di 12 giorni induce lievi sintomi di tossicità. I sintomi di tossicità possono includere vertigini, tremore, cefalea, attacchi, allucinazioni, confusione, disturbi gastrointestinali, anomalie epatiche e renali, cristalluria, ematuria.
Il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo e trattato per i sintomi con misure di supporto. Deve essere assicurata un’adeguata idratazione. Solamente una piccola quantità di ciprofloxacina viene eliminata con l’emodialisi e la dialisi peritoneale (meno del 10%).
Gruppo farmacoterapeutico: antibatterici chinolonici (codice ATC: J01MA02)
Meccanismo d’azione:
La ciprofloxacina è efficace in vitro contro un elevato numero di batteri aerobi Gram negativi, fra i quali P. aeruginosa. Inoltre, è efficace contro organismi Gram positivi, quali stafilococchi e streptococchi. Gli anaerobi sono generalmente meno sensibili. La ciprofloxacina ha una rapida azione battericida nella fase di proliferazione e nella fase di quiescenza. Durante la fase di proliferazione batterica si verifica un parziale avvolgimento e svolgimento dei cromosomi. L’enzima DNA-girasi gioca un ruolo decisivo in questo processo. La ciprofloxacina inibisce la DNA-girasi, inibendo così la sintesi del DNA.
Meccanismo di resistenza:
La resistenza alla ciprofloxacina si sviluppa per stadi attraverso mutazioni genomiche (tipo “multi-step”). Lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi trasferibili associata ai geni qnr è stata osservata in ceppi chinoloni-resistenti di E.coli e Klebsiella spp.
Grazie al suo particolare meccanismo d'azione, la ciprofloxacina non mostra alcuna resistenza crociata con altri importanti gruppi di sostanze chimicamente differenti come antibiotici beta-lattamici, aminoglicosidi, tetracicline, macrolidi e polipeptidi, sulfonamidi, trimetoprim e nitrofurantoina. All’interno della classe dei chinoloni, non è stata osservata alcuna resistenza crociata. Lo sviluppo di resistenza alla ciprofloxacina e ad altri fluorochinoloni è stata osservata negli stafilococchi, in special modo in S. aureus meticillino-resistente, P. aeruginosa, E.coli ed E. faecalis (vedere la tabella delle sensibilità).
Mostrano il rischio più elevato specialmente i pazienti sottoposti al trattamento a lungo termine (quali in fibrosi cistica, osteomielite), o i pazienti estremamente sensibili alle infezioni (per esempio nella profilassi selettiva in alcuni gruppi di pazienti neutropenici, respirazione artificiale). La percentuale di ceppi resistenti può essere soggetta a notevoli variazioni locali. Pertanto, è raccomandata una regolare determinazione della resistenza.
Valori soglia:
In accordo alla EUCAST sono stati definiti i seguenti valori soglia per la ciprofloxacina per i batteri aerobi:
• Enterobatteriaceae: ≤ 0,5 mcg/ml per i sensibili, >1 mcg/ml per i resistenti;
• Pseudomonasspp. ≤ 0,5 mcg/ml per i sensibili, >1 mcg/ml per i resistenti;
• Acinetobacter spp. ≤ 1 mcg/ml per i sensibili, >1 mcg/ml per i resistenti;
• S. pneumonia ≤ 0,125 mcg/ml per i sensibili, >2 mcg/ml per i resistenti;
• Staphylococcus spp. ≤ 1 mcg/ml per i sensibili, >1 mcg/ml per i resistenti;
• H. influenza e M. catarrhalis ≤ 0,5 mcg/ml per i sensibili, >0.5 mcg/ml per i resistenti;
• Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,03 mcg/ml per i sensibili, >0.06 mcg/ml per i resistenti;
• N. meningitides: ≤ 0,03 mcg/ml per i sensibili, >0.06 mcg/ml per i resistenti;
I valori di breakpoint non correlati alla specie sono ≤ 0,5 mcg/ml per i sensibili e > 1 mcg/ml per gli organismi resistenti.
La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie ed è importante ottenere informazioni sulla resistenza locale, particolarmente quando si devono trattare infezioni gravi. E’ necessario chiedere consiglio agli esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente perlomeno in alcuni tipi di infezioni.
| Specie comunemente sensibili |
| Specie Gram-positive |
| Bacillus anthracis |
| Specie aerobie Gram-negative |
| Citrobacter spp. |
| Citrobacter freundii |
| Enterobacter cloacae |
| Haemophilus influenzae |
| Moraxella spp. |
| Moraxella catarrhalis |
| Morganella spp. |
| Morganella morganii |
| Proteus spp. |
| Proteus mirabilis |
| Proteus vulgaris |
| Salmonella spp. |
| Serratia liquefaciens |
| Serratia marcescens |
| Shigella spp. |
| Shigella flexneri |
| Shigella sonnei |
| |
| Specie per le quali una resistenza acquisita potrebbe essere un problema |
| Aerobi Gram-positivi |
| Staphylococcus coagulasi-negativi |
| Enterococcous faecalis |
| MRSA* |
| Staphylococcus aureus |
| Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile) |
| Streptococcus spp. |
| Streptococcus agalactiae |
| Streptococcus pneumoniae |
| S. pneumoniae PEN-R |
| Streptococcus pyogenes |
| Aerobi Gram-negativi |
| Acinetobacter spp. |
| Acinetobacter baumannii |
| Campylobacter spp. |
| Campylobacter jejuni |
| Enterobacter spp. |
| Enterobacter aerogenes |
| Enterobacter spp. Che produce Amp-C |
| Escherichia coli |
| E. coli che produce ESBL |
| Klebsiella pneumoniae |
| Klebsiella oxytoca |
| Klebsiella pneumoniae che produce ESBL |
| Neisseria gonorrhoeae |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Organismi resistenti |
| Aerobi Gram-positivi |
| Enterococcus spp. |
| Enterococcus faecium |
| Staphylococcus epidermidis |
| Staphylococcus haemolyticus |
| Aerobi Gram-negativi |
| E. coli multi reistente |
| Providencia spp. |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| Altri patogeni |
| Ureaplasma urealyticum |
| Anaerobi |
| Bacteroides fragilis |
* Gli MRSA sono molto probabilmente resistenti alla ciprofloxacina e la ciprofloxacina non deve essere usata per trattare infezioni da MRSA presunte o note a meno che l’organismo non sia notoriamente sensibile.
Abbreviazioni:
ESBL: beta-lattamasi ad ampio spettro
MRSA: Staphylococcus aureus meticillino-resistente
Altre informazioni:
Uno studio sulle scimmie Rhesus che sono state esposte all’antrace inalatorio ha rivelato che 8/9 animali erano sopravvissuti all’esperimento quando erano stati trattati a partire da 1 giorno dopo l’esposizione all’antrace con ciprofloxacina due volte/die per un periodo di 30 giorni. La MIC del ceppo Bacillus anthrax richiesta in questo studio era 0,08 mcg/ml. Poiché la MIC90 per la ciprofloxacina di 70 altri ceppi di Bacillus anthrax variava nell’intervallo 0,03-0,06 mcg/ml, sembra probabile che la ciprofloxacina sia efficace anche in altri ceppi oltre che in quello usato per lo studio. Tuttavia, non ci sono sufficienti dati clinici disponibili per trarre conclusioni sulla efficacia della ciprofloxacina nel trattamento dell’antrace nell’uomo. Si raccomandano i medici di seguire gli attuali documenti di consenso nazionale e/o internazionale riguardanti il trattamento dell’antrace.
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Assorbimento:
La ciprofloxacina viene rapidamente ed efficacemente assorbita dopo somministrazione orale. la concentrazione plasmatica di picco varia da 0,3 a 5,9 mg/l e viene raggiunta 0,5-2 ore dopo la somministrazione di 50 - 1000 mg p.o. Esiste una correlazione lineare fra la dose, da un lato, e la concentrazione plasmatica e l'AUC, dall'altro. La biodisponibilità della ciprofloxacina dopo somministrazione orale è compresa fra il 70 e l'85%.
La biodisponibilità risulta minore se vengono usati in concomitanza antiacidi contenenti alluminio e/o idrossido di magnesio, oltre che sali di calcio e ferro.
Non si verifica alcun accumulo dopo somministrazione di dosi ripetute (due volte al giorno). Dodici ore dopo somministrazione endovenosa di 200 mg la concentrazione plasmatica è ancora più alta rispetto ai valori di MIC della maggior parte dei patogeni clinicamente rilevanti (circa 0,1 mg/ml).
Distribuzione:
Allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente della ciprofloxacina è compreso fra 1,7 e 2,7 l/kg. Questo volume di distribuzione relativamente alto indica un’alta penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei. Questo vale per la bile, i reni, la cistifellea e il fegato.
Anche le concentrazioni nel tessuto polmonare, nei genitali femminili, nel tessuto e liquido prostatico erano significativamente più elevate rispetto alla concentrazione sierica.
La concentrazione della ciprofloxacina nel liquido delle vescicole, nei linfonodi, nella secrezione nasale, nel liquido peritoneale, nella saliva e nel tessuto adiposo è circa metà della concentrazione sierica. La concentrazione della ciprofloxacina nell’escreato rappresenta il 50-70% della concentrazione sierica.
Studi negli animali hanno mostrato che la ciprofloxacina attraversa la placenta e viene escreta nel latte materno.
Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è compreso fra 16 e 28% e non dipende dalla concentrazione e dal pH (determinato mediante l'ultrafiltrazione).
Biotrasformazione:
La ciprofloxacina è escreta per lo più immodificata. Una parte di essa è convertita in desetilen-, sulfo-, osso e formil-ciprofloxacina. Tutti i metaboliti sono attivi, ma a un grado minore rispetto alla ciprofloxacina.
Eliminazione:
Dopo somministrazione orale la ciprofloxacina viene escreta immodificata per circa il 70% e dopo somministrazione endovenosa per circa il 77%. Dopo somministrazione orale il 45% è escreto immodificato nelle urine e il 25% nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa il 62% è escreto immodificato nelle urine e il 15% nelle feci. Dopo somministrazione orale e dopo somministrazione endovenosa il 19% e il 12% rispettivamente di ciprofloxacina è escreto nelle urine e nelle feci sotto forma di metaboliti. Un elevato numero di metaboliti dopo somministrazione orale indica un certo grado di metabolismo basale, con formazione soprattutto di sulfociprofloxacina.
La clearance corporea totale della ciprofloxacina è indipendente dalla dose e rimane invariata in casi di somministrazione multipla. La clearance renale costituisce il 60-70% della clearance corporea totale ed è circa 3 volte più elevata della clearance della creatinina. La clearance renale si verifica attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
L'emivita di eliminazione della ciprofloxacina dopo dosaggio orale singolo o multiplo è compresa fra 3,4 e 6,9 ore. Dopo dosaggio endovenoso singolo e multiplo è compresa fra 3 e 4,6 ore.
Caratteristiche nei pazienti:
Nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (clearance della creatinina < 30 ml/min) l'emivita di eliminazione può risultare prolungata di un fattore pari a 2.
L'emivita di eliminazione della ciprofloxacina non cambia con l'età.
La farmacocinetica della ciprofloxacina nei bambini affetti da fibrosi cistica è diversa da quella dei bambini senza fibrosi cistica, e le raccomandazioni sul dosaggio sono applicabili soltanto ai bambini affetti da fibrosi cistica. La somministrazione orale di 20 mg/kg due volte/die a bambini affetti da fibrosi cistica fornisce un'esposizione che è comparabile a quella degli adulti in seguito a una dose orale di 750 mg due volte/die .
Bambini:
I dati disponibili a fondamento dei dati farmacocinetici nei bambini sono limitati. In uno studio in bambini la Cmax e la AUC non erano dipendenti dall'età (sopra un anno di età). Non è stato osservato alcun aumento importante nella Cmax e nella AUC in seguito a dosaggio multiplo (10 mg/kg tre volte/die). In 10 bambini con grave sepsi, con meno di 1 anno di età, la Cmax era pari a 6,1 mg/L (fra 4,6 e 8,3 mg/L) dopo infusione endovenosa di 1 ora a un livello di dose di 10 mg/kg; e pari a 7,2 mg/L (fra 4,7 e 11,8 mg/L) per bambini di età compresa fra 1 e 5 anni. I valori di AUC erano pari a 17,4 mg*h/L (fra 11,8 e 32,0 mg*h/L) e 16,5 mg*h/L (fra 11,0 e 23,8 mg*h/L) nei rispettivi gruppi di età. Questi valori sono compresi nell'intervallo riportato per gli adulti alle dosi terapeutiche. Basandosi sull'analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti pediatrici con molteplici infezioni, l'emivita media predetta nei bambini è circa 4-5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia fra 50 e 80%.
Come riportato per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina può provocare danno alle grandi articolazioni portanti in animali in fase di crescita. L’entità del danno alle cartilagini varia in funzione dell’età, della specie e della dose e può essere ridotto evitando di caricare le articolazioni. Gli studi sugli animali maturi (ratto, cane) non hanno messo in evidenza lesioni alle cartilagini. In uno studio in giovani cani beagle la ciprofloxacina ha causato gravi cambiamenti articolari alle dosi terapeutiche dopo due settimane di trattamento, che si potevano ancora osservare dopo 5 mesi.
La ciprofloxacina è potenzialmente neurotossica e in caso di dosaggio elevato causa alterazioni testicolari reversibili. La mutagenicità di ciprofloxacina non è stata indicata negli studi di mutagenicità. Tuttavia, come un certo numero di altri chinoloni, la ciprofloxacina è fototossica in animali a valori di esposizione rilevanti per l’uomo. Il potenziale fototossico, fotomutageno e fotocarcinogeno di ciprofloxacina è confrontabile con quello di altri inibitori della girasi. Altri effetti preclinici sono stati osservati solo in caso di esposizione a dosi considerate sufficientemente in eccesso rispetto alle dosi massime impiegate nell’uomo; pertanto, il rischio nella specie umana è trascurabile.
Acido lattico
Sodio cloruro
Acido cloridrico per aggiustare il pH
Acqua per preparazioni iniettabili
Ciprosol 2 mg/ml per infusione non è compatibile con le soluzioni per iniezione (per esempio le penicilline e le soluzioni di eparina), che sono chimicamente o fisicamente instabili al suo pH di 3,9-4,5.
La soluzione per infusione dovrebbe essere somministrata separatamente, a meno che sia provata la sua compatibilità con altre soluzioni.
Per soluzioni compatibili di co-infusione vedere paragrafo 6.6.
3 anni
Dopo la prima apertura:
Contenitore monouso. Usare immediatamente dopo la prima apertura.
Dopo la diluizione:
Usare entro 42 ore se diluito con i liquidi per la somministrazione.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso costituiscono responsabilità dell’utilizzatore.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non refrigerare o congelare.
Tenere il flaconcino/la bottiglia nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Vetro trasparente di tipo II, siliconato internamente, bottiglie incolori con un tappo di gomma bromobutilica siliconata grigia, contenente 50 ml, 100 ml o 200 ml di Ciprosol 2 mg/ml per infusione.
Confezioni: flaconcino singolo/bottiglia in scatola di cartone.
Prima della somministrazione, la soluzione deve essere esaminata visivamente per la presenza di materiale particolato o decolorazione. La soluzione deve essere utilizzata solamente se limpida e priva di particelle.
E’ stato dimostrato che Ciprosol 2 mg/ml per infusione è compatibile con la soluzione di Ringer, la soluzione di sodio cloruro 0,9%, le soluzioni glucosate al 5% e al 10%, la soluzione glucosio/salina e di fruttosio al 10%.
Il prodotto non deve essere miscelato con altri prodotti farmaceutici che sono chimicamente o fisicamente instabili al suo pH di 3,9-4,5 (vedere paragrafo 6.2).
Il prodotto deve essere infuso direttamente e somministrato per 30-60 minuti. La dose da 200 ml (400 mg) deve essere infusa per 60 minuti.
Solo monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente, immediatamente dopo l’uso.
Claris Lifesciences UK Ltd
Crewe Hall, Golden Gate Lodge
Crewe, Cheshire
CW1 6UL
Regno Unito
038227017 - "2 Mg/Ml Soluzione Per Infusione" 1 Flacone In Vetro Da 50 Ml
038227029 - " 2 Mg/Ml Soluzione Per Infusione" 1 Flacone In Vetro D 100 Ml
038227031 - " 2 Mg/Ml Soluzione Per Infusione" 1 Flacone In Vetro D 200 Ml
10-06-2008