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CISPLATINO EBEWE 1 mg/ml
1 ml contiene 1,0 mg di cisplatino.
1 flaconcino da 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di cisplatino.
1 flaconcino da 100 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di cisplatino.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Il concentrato è una soluzione limpida e incolore.
Da utilizzare come monoterapia o come parte di una chemioterapia in atto per il trattamento di tumori avanzati o metastatici: carcinoma testicolare (polichemioterapia palliativa e curativa), carcinoma ovarico (stadio III e IV), epitelioma a cellule squamose del collo e della testa (terapia palliativa)
Trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule.
Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato.
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Cisplatino "Ebewe" 1mg/ml concentrato per soluzione per infusione, deve essere diluito prima dell'uso (vedere paragrafo 6.6).
La soluzione diluita deve essere somministrata solamente per via endovenosa tramite infusione (vedere sotto). Per la somministrazione, deve essere evitato l'uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio che possa entrare in contatto con il cisplatino (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) (vedere paragrafo 6.2).
Adulti e bambini:
Il dosaggio del cisplatino dipende dalla patologia primaria, dalla reazione attesa e dal fatto che il farmaco sia somministrato in monoterapia o nell'ambito di una terapia combinata. Le indicazioni relative al dosaggio sono applicabili sia agli adulti sia ai bambini.
Per le pertinenti raccomandazioni relative al dosaggio sulla base della diagnosi e della condizione clinica, consultare la letteratura medica corrente.
Per la monoterapia, si raccomandano i seguenti due regimi posologici:
-dose singola da 50 a 120 mg/m² di superficie corporea ogni 3-4 settimane;
-da 15 a 20 mg/m² di superficie corporea al giorno per 5 giorni ogni 3-4 settimane.
Se il cisplatino è utilizzato nell'ambito di una chemioterapia combinata, la dose deve essere ridotta. Il regime posologico abituale prevede la somministrazione di una dose pari o superiore a 20 mg/m², una volta ogni 3 o 4 settimane.
ad eccezione che nella terapia combinata impiegata per il trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule e non a piccole cellule in cui la dose abituale corrisponde a 80 mg/m².
Ulteriori raccomandazioni sul dosaggio devono fondarsi sui più recenti risultati delle indagini di carattere medico ottenuti dalla letteratura e/o dal lavoro dei soggetti coinvolti.
Per le avvertenze e le precauzioni da prendere prima dell'inizio del ciclo di trattamento, vedere il paragrafo 4.4.
Nei pazienti con disfunzione renale o depressione midollare, effettuare un'adeguata riduzione del dosaggio.
La soluzione di cisplatino per infusione preparata secondo le indicazioni (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 6-8 ore.
Da 2 a 12 ore prima della somministrazione fino ad almeno 6 ore dopo la somministrazione del cisplatino, il paziente deve essere opportunamente idratato al fine di indurre una diuresi sufficiente durante e dopo la terapia con cisplatino. L'idratazione si ottiene tramite infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni:
-soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;
-miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione glucosata al 5% (1:1).
Idratazione da effettuare prima del trattamento con cisplatino:
infusione endovenosa di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.
Idratazione da effettuare dopo la somministrazione di cisplatino:
infusione endovenosa di altri 2 litri alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.
Può essere necessario indurre una diuresi forzata qualora, dopo l'idratazione, la secrezione urinaria risulti essere inferiore a 100-200 ml/ora. La diuresi forzata può essere indotta per via endovenosa tramite la somministrazione di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 ml di soluzione di mannitolo al 10%) o tramite somministrazione di un diuretico qualora la funzione renale risulti normale. La somministrazione di mannitolo o di un diuretico è necessaria anche quando il paziente ha assunto una dose di cisplatino superiore a 60 mg/m2 di superficie corporea.
Per le 24 ore successive all'infusione di cisplatino è necessario che il paziente assuma grandi quantità di liquidi, onde garantire una diuresi adeguata.
- L'uso del cisplatino è controindicato nei pazienti
- con ipersensibilità al principio attivo o ad altri medicinali contenenti platino
- con insufficienza renale
- in condizioni di disidratazione (la pre- e post-idratazione è necessaria per prevenire gravi disfunzioni renali)
- con mielosoppressione
- con problemi all'udito
- con neuropatia causata dal cisplatino
- che siano in stato di gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento)
- che abbiano effettuato un vaccino per la febbre gialla e assunto fenitoina a scopo profilattico (vedere paragrafo 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione).
Il cisplatino può essere somministrato solamente con la supervisione di uno specialista oncologo con esperienza nell'impiego della chemioterapia antineoplastica.
Il cisplatino ha dimostrato di avere effetti ototossici, nefrotossici e neurotossici cumulativi e la tossicità del farmaco può essere amplificata dall'associazione con altri medicinali tossici per gli organi/sistemi indicati.
Prima di eseguire il trattamento con cisplatino e sempre prima di ogni ciclo di terapia, deve essere eseguito un audiogramma (vedere paragrafo 4.8).
La nefrotossicità può essere prevenuta mantenendo un'idratazione adeguata prima, durante e dopo l'infusione endovenosa di cisplatino.
La diuresi forzata dall'idratazione o dall'idratazione e dalla somministrazione dei diuretici adatti prima e dopo la somministrazione di cisplatino, diminuisce il rischio di nefrotossicità. L'iperuricemia e l'iperalbuminemia possono favorire la nefrotossicità indotta dal cisplatino.
Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino, devono essere controllati i parametri corrispondenti relativi alle seguenti funzioni organiche:
Funzione renale
Funzione epatica
Funzioni ematopoietiche (numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine)
Elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio e magnesio).
Questi esami devono essere ripetuti settimanalmente per l'intera durata del trattamento con cisplatino.
La ripetizione della somministrazione di cisplatino deve essere rimandata fino al momento in cui si siano ottenuti i valori normali dei seguenti parametri:
Creatinina sierica ≤130 mcmol/l corr. 1,5 mg/dl
Urea < 25 mg/dl
Globuli bianchi > 4.000/mcl corr. > 4,0 x 109/l
Piastrine > 100.000/mcl corr. > 100 x 109/l
Audiogramma: risultati nei limiti di normalità.
Una particolare cautela deve essere osservata nei pazienti con neuropatia periferica non indotta da cisplatino.
Particolare attenzione è necessaria, inoltre, nei soggetti con infezioni batteriche o virali acute.
Nei casi di stravaso:
- interrompere immediatamente l'infusione di cisplatino;
non rimuovere l'ago, aspirare dal tessuto il liquido fuoriuscito e irrigare con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (qualora siano state usate soluzioni con cisplatino in concentrazioni superiori a quelle raccomandate, vedere il paragrafo 6.6).
Nausea, vomito e diarrea sono sintomi che si manifestano con frequenza dopo la somministrazione di cisplatino (vedere paragrafo 4.8) e che nella maggior parte dei pazienti scompaiono dopo 24 ore. Nausea e anoressia meno severe, tuttavia, possono continuare a presentarsi in misura minore fino a sette giorni dopo il trattamento.
La somministrazione profilattica di un anti-emetico può risultare efficace nell'alleviare o prevenire la nausea e il vomito.
È necessario, inoltre, compensare la perdita di liquidi indotta dal vomito e dalla diarrea.
Pazienti di sesso maschile e femminile durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino: vedere paragrafo 4.6.
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L'uso contemporaneo di farmaci mielosoppressori o di radiazioni amplificherà l'effetto mielosoppressivo del cisplatino.
La comparsa di nefrotossicità indotta dal cisplatino può essere intensificata dal trattamento concomitante con antipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazosside e propanololo.
La co-somministrazione di farmaci nefrotossici (ad es. cefalosporine, aminoglicosidi o anfotericina B o mezzi di contrasto) od ototossici (ad es. aminoglicosidi) potenzierà l'effetto tossico del cisplatino sugli organi interessati. Durante o dopo il trattamento con cisplatino si consiglia di usare cautela con le sostanze escrete principalmente attraverso i reni, cioè agenti citostatici quali bleomicina e metotressato, a causa della potenziale riduzione dell'eliminazione per via renale.
Può rendersi inoltre necessario un aggiustamento del dosaggio di allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfinpirazone se usati in associazione con il cisplatino, poiché questo induce un aumento della concentrazione sierica di acido urico.
Ad eccezione che nei pazienti trattati con dosi di cisplatino superiori a 60 mg/m² con una secrezione urinaria inferiore a 1000 ml nelle 24 ore, non deve essere indotta alcuna diuresi forzata con diuretici di ansa in previsione di un possibile danno al tratto renale e di ototossicità.
L'uso concomitante di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi può mascherare i sintomi dell'ototossicità (quali capogiri e tinnito).
L'uso contemporaneo di ifosfamide causa un incremento dell'escrezione proteica.
È stata segnalata un'amplificazione dell'ototossicità del cisplatino nella terapia associata con ifosfamide, un agente che se somministrato da solo non ha effetti ototossici.
In uno studio clinico randomizzato su pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato, si è osservato che la risposta alla terapia è stata influenzata negativamente dalla co-somministrazione di pirossidina ed esametilmelamina.
Il cisplatino somministrato in associazione con bleomicina e vinblastina può portare all'insorgenza del fenomeno di Raynaud.
Vi sono evidenze che il trattamento con cisplatino prima di un'infusione con paclitaxel può ridurre la clearance del paclitaxel del 70-75% e pertanto amplificare la neurotossicità (nel 70% o più dei soggetti).
In uno studio su pazienti oncologici con tumori metastatici o avanzati, il docetaxel in associazione con Cisplatino ha indotto effetti neurotossici più gravi (dose-correlati e sensoriali) di ciascuno dei farmaci assunti singolarmente a dosaggi analoghi.
In alcuni casi dopo il trattamento con cisplatino in associazione con bleomicina ed etoposide, è stata osservata una riduzione dei valori ematici del litio di cui si raccomanda, pertanto, il monitoraggio.
Il cisplatino, somministrato in corso di terapia con fenitoina, può ridurre l'assorbimento della fenitoina con un conseguente minor controllo dell'epilessia. Durante il trattamento con cisplatino è, quindi, assolutamente controindicato iniziare una terapia anticonvulsivante con fenitoina (vedere paragrafo 4.3).
Gli agenti chelanti quali la penicillamina, possono ridurre l'efficacia del cisplatino.
L'elevata variabilità intraindividuale della coagulabilità in corso di malattia e la possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antineoplastica rendono necessario un monitoraggio più frequente dell'INR (tempo di protrombina).
Nella co-somministrazione di cisplatino e ciclosporina deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un'eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.
L'uso di vaccini con virus vivo non è raccomandato nei tre mesi successivi al termine del trattamento con cisplatino.
Il vaccino per la febbre gialla è assolutamente controindicato a causa del rischio di malattia sistemica ad esito fatale causata dal virus vaccinico (vedere paragrafo 4.3).
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del cisplatino in donne in gravidanza, ma sulla base delle sue proprietà farmacologiche si sospetta che il cisplatino possa causare seri danni al feto. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e carcinogenicità transplacentare (vedere paragrafo 5.3). L'assunzione di cisplatino è, pertanto, controindicata durante il periodo di gravidanza.
Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino. Qualora il soggetto intenda concepire un bambino dopo il termine del trattamento, si raccomanda di richiedere una consulenza genetica. I pazienti di sesso maschile e femminile devono fare uso di metodi contraccettivi per evitare il concepimento e/o la procreazione durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino. Qualora il soggetto intenda concepire un bambino dopo il termine del trattamento, si raccomanda di richiedere una consulenza genetica. Poiché una terapia con cisplatino può causare un'infertilità irreversibile, si consiglia ai soggetti di sesso maschile che desiderino nel futuro avere figli, di informarsi, prima di iniziare il trattamento, sulla crioconservazione dello sperma.
Poiché il cisplatino è escreto nel latte materno, l'allattamento al seno durante la terapia è controindicato.
Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di
guidare veicoli e di usare macchinari.
Il profilo degli eventi indesiderati (a carico del sistema nervoso centrale e di vista, udito, olfatto e tatto) può esercitare un'influenza leggera o moderata sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari. I pazienti che lamentano tali effetti (ad es. manifestano sonnolenza o vomito) devono, quindi, evitare di guidare e di usare macchinari.
Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose di farmaco utilizzata e possono avere effetti cumulativi.
Gli eventi avversi indotti dal cisplatino segnalati con maggior frequenza (>10%), sono rappresentati da disturbi ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), otologici (danni all'udito), renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.
Fino a circa un terzo dei pazienti trattati con una dose singola di cisplatino ha evidenziato seri effetti tossici su reni, midollo osseo e orecchio che si sono rivelati generalmente dose-dipendenti e cumulativi. Nei bambini, infine, l'ototossicità si può manifestare in forma più grave.
La frequenza degli eventi avversi è determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali:
eventi molto comuni (1/10), comuni (1/100 a <1/10), non comuni (1/1.000 a <1/100), rari (1/10.000 a ≤1/1.000) e molto rari (≤1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni
Comuni:
Infezioni, Setticemia.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)
Rari:
il cisplatino aumenta il rischio di leucemia secondaria che è dose-dipendente e non correlato all'età e al sesso.
Possibilità teorica di carcinogenicità (sulla base dei meccanismi di azione del cisplatino).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuni:
Leucopenia dose dipendente, cumulativa e per lo più reversibile, trombocitopenia e anemia osservate nel 25-30% dei pazienti trattati con cisplatino.
Comuni:
Un considerevole decremento del numero dei globuli bianchi (inferiore a 1,5 × 109/l nel 5% dei pazienti) si verifica spesso circa 14 giorni dopo l'impiego del farmaco. Dopo circa 21 giorni si osserva, altresì, una diminuzione del numero di piastrine (conta delle piastrine inferiore a 50 × 109/l, in meno del 10% dei pazienti) con un periodo di recupero di circa 39 giorni. L'anemia, infine, (cali dell'emoglobina superiori a 2 g) si manifesta approssimativamente con la medesima frequenza, ma ha generalmente un esordio più tardivo della leucopenia e della trombocitopenia.
Rari:
È stata segnalata la manifestazione di anemia emolitica Coombs-positiva che è poi scomparsa con l'interruzione del trattamento con cisplatino. Sono stati pubblicati inoltre dei lavori scientifici sull'emolisi avente come possibile causa il cisplatino. Dopo la somministrazione di dosi elevate di cisplatino può comparire una grave insufficienza midollare (compresa agranulocitosi e/o anemia aplastica).
Molto rari:
Microangiopatia trombotica in associazione con sindrome uremico-emolitica.
Disturbi del sistema immunitario
Non comuni:
L'ipersensibilità può manifestarsi sotto forma di arrossamento, orticaria, eritema o prurito allergico.
Rari:
Sono state descritte reazioni anafilattiche, nonché ipotensione, tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema facciale e febbre.
Può essere necessario, pertanto, ricorrere ad un trattamento con antistaminici, epinefrina (adrenalina) e cortisonici.
L'immunosoppressione è inclusa tra le manifestazioni documentate.
Patologie endocrine
Molto rari:
Inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Rari:
Ipomagnesemia, ipocalcemia, iponatremia, ipofosfatemia e ipokaliemia con spasmi muscolari e/o alterazioni elettrocardiografiche compaiono in conseguenza del danno renale indotto dal cisplatino, riducendo quindi l'assorbimento tubulare dei cationi.
Ipercolesterolemia.
Aumento dell'amilasi ematica.
Molto rari:
Aumento dei livelli ematici di ferro.
Patologie del sistema nervoso
Comuni:
La neurotossicità causata dal cisplatino è caratterizzata dalla neuropatia periferica (solitamente bilaterale e sensoriale) e raramente dalla perdita del gusto o della funzione tattile, oppure dalla nevrite oculare retrobulbare con una riduzione dell'acuità visiva e disfunzione cerebrale (confusione, disartria, casi singoli di cecità corticale, perdita di memoria, paralisi). Sono stati inoltre descritti segno di Lhermitte, neuropatia autonomica e mielopatia del midollo spinale.
Rari:
Disturbi cerebrali (comprese complicanze cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione dell'arteria carotide ed encefalopatia).
Molto rari:
Attacchi epilettici
In caso di manifestazione di uno dei sintomi cerebrali sopra menzionati, il cisplatino deve essere immediatamente sospeso. La neurotossicità indotta dal cisplatino può essere reversibile, anche se si evidenzia irreversibilità nel 30-50% dei pazienti, anche dopo la sospensione del trattamento. La neurotossicità può manifestarsi dopo la prima dose di cisplatino o dopo una terapia a lungo termine. I pazienti sottoposti a trattamento ad alte dosi o prolungato con cisplatino possono incorrere in una neurotossicità grave.
Patologie dell'occhio
Rari:
Cecità in corso di terapia combinata con cisplatino. In seguito alla somministrazione di cisplatino ad alte dosi è stata segnalata la comparsa di alterazione della visione a colori e del movimento oculare.
Molto rari:
Edema papillare, neurite ottica e cecità corticale, sono state documentate in seguito al trattamento con cisplatino. Un caso di neurite ottica retrobulbare con ridotta acuità visiva è stato segnalato successivamente alla somministrazione di una chemioterapia combinata seguita da trattamento con cisplatino.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Molto comuni:
Disturbi dell'udito sono stati segnalati in circa il 31% dei pazienti trattati con 50 mg/m² di cisplatino. Il difetto provocato è cumulativo, può essere irreversibile ed è talvolta limitato ad un orecchio. L'ototossicità si manifesta sotto forma di tinnito e/o alterazione dell'udito alle frequenze superiori (4.000-8.000 Hz), mentre un'alterazione dell'udito alle frequenze di 250-2.000 Hz (normale range uditivo) è stata osservata nel 10-15% dei pazienti.
Comuni:
Sordità e tossicità vestibolare associate a vertigine. L'irradiazione cranica pregressa o concomitante aumenta il rischio di perdita dell'udito.
Rari:
Possibile perdita della capacità di condurre una normale conversazione. Possibilità di insorgenza di una grave alterazione dell'udito indotta dal cisplatino nei bambini e negli anziani (vedere paragrafo 4.4).
Patologie cardiache
Comuni:
Aritmia, compresa bradicardia, tachicardia e altre alterazioni elettrocardiografiche ad es. modificazioni del segmento ST, segni di ischemia miocardica che sono stati osservati particolarmente nella terapia combinata con altri farmaci citotossici.
Rari:
Ipertensione e infarto del miocardio che possono manifestarsi anche alcuni anni dopo la chemioterapia.
Molto rari:
Insorgenza di arresto cardiaco segnalata dopo il trattamento con cisplatino in associazione con altri farmaci citotossici.
Patologie vascolari
Comuni:
Possibile manifestazione di flebite nella sede dell'iniezione dopo la somministrazione endovenosa.
Molto rari:
Patologie vascolari (ischemia cerebrale e miocardica, compromissione della circolazione periferica collegata alla sindrome di Raynaud) comparse in associazione con la chemioterapia con cisplatino.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comuni:
Dispnea, polmonite e insufficienza respiratoria.
Patologie gastrointestinali
Molto comuni:
Anoressia, nausea, vomito e diarrea che si manifestano tra 1 e 4 ore dopo l'uso del cisplatino (vedere paragrafo 4.4).
Non comuni:
Depositi del metallo sulle gengive
Rari:
Stomatite.
Patologie epatobiliari
Comuni:
Alterazione reversibile della funzione epatica (aumento dei valori delle transaminasi e della bilirubina ematica).
Rari:
Riduzione dei livelli di albumina ematica riconducibile al trattamento con il cisplatino.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni:
Possibile manifestazione di eritema e ulcerazione cutanea nella sede dell'iniezione dopo la somministrazione endovenosa.
Non comuni:
Alopecia.
Patologie renali e urinarie
Molto comuni:
Insufficienza renale dopo la somministrazione di dosi multiple o singole di cisplatino. Dopo la somministrazione di una singola dose intermedia di cisplatino (da 20 mg/m² a <50 mg/m²) può comparire una disfunzione renale leggera e reversibile, mentre una singola dose elevata (50-120 mg/m²) o l'uso quotidiano ripetuto di cisplatino può causare insufficienza renale con necrosi renale tubulare che si manifesta come uremia o anuria. L'insufficienza renale, inoltre, può essere irreversibile.
La nefrotossicità è cumulativa e può comparire da 2-3 giorni a due settimane dopo la prima dose di cisplatino. Si può avere un aumento della creatinina sierica e delle concentrazioni di urea. Nel 28-36% dei pazienti non sufficientemente idratati, dopo la somministrazione di una dose singola da 50 mg/m² di cisplatino è stato osservato un effetto nefrotossico. (vedere paragrafo 4.4).
L'iperuricemia s'instaura in maniera asintomatica o sotto forma di gotta ed è stata osservata nel 25-30% dei pazienti in associazione con la nefrotossicità. L'iperuricemia e l'iperalbuminemia possono favorire la nefrotossicità indotta dal cisplatino.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comuni:
Anomalie della spermatogenesi e dell'ovulazione e ginecomastia dolorosa.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni:
Febbre.
Comuni:
Possibile comparsa di edema localizzato e dolore nella sede dell'iniezione, dopo la somministrazione endovenosa.
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Si ritiene che il sovradosaggio causi un'eccessiva insorgenza delle tossicità sin qui descritte che tuttavia possono essere ridotte tramite un'efficace idratazione e diuresi osmotica effettuate immediatamente dopo il sovradosaggio.
La somministrazione di una dose eccessiva di farmaco (≥ 200 mg/m²) può avere un diretto impatto sull'attività respiratoria con possibile insorgenza di un'insufficienza respiratoria fatale e con un'alterazione dell'equilibrio acido/base conseguente al passaggio della barriera sangue-cervello.
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici/composti del platino codice ATC: L01XA01
Il cisplatino è una sostanza inorganica contenente un metallo pesante [cis-diamminodicloroplatino(II)] ed inibisce la sintesi del DNA realizzando connessioni trasversali entro e tra le sequenze del DNA, mentre la sintesi proteica e dell'RNA è inibita in misura minore.
Nonostante l'azione principale del cisplatino sembri risiedere nell'inibizione della sintesi del DNA, l'azione antineoplastica comprende altri effetti quali l'aumento dell'immunogenicità tumorale. Le funzioni oncolitiche del cisplatino possono essere comparate alle funzioni delle sostanze alchilanti. Il cisplatino presenta inoltre anche proprietà immunosoppressive, radiosensibilizzanti e antibatteriche.
Il cisplatino non sembra essere ciclo-specifico.
Infine, gli effetti citotossici del cisplatino sono determinati dal legame con tutte le basi del DNA con una preferenza per la posizione N-7 della guanosina e dell'adenosina.
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Dopo l'infusione endovenosa, il cisplatino è rapidamente distribuito in tutti i tessuti: dopo la somministrazione di dosi comprese tra 20 e 120 mg/m², le concentrazioni di platino sono massime nel fegato, prostata e reni, sono alquanto inferiori nella vescica, nei muscoli, nei testicoli, nel pancreas e nella milza e sono minime nell'intestino, surrene, cuore, polmone, cervello e cervelletto. A due ore dall'infusione, più del 90% del cisplatino plasmatico totale risulta legato ad una proteina, un processo che può essere irreversibile; la parte legata alla proteina, inoltre, non esercita un'azione antineoplastica. Il cisplatino ha una farmacocinetica di tipo non lineare ed è trasformato da un processo non enzimatico in uno o più metaboliti. L'eliminazione dal plasma, dopo l'iniezione di un bolo endovenoso di 50-100 mg/m² è bifasica. Nell'uomo sono stati osservati i seguenti periodi di emivita:
t ½ (distribuzione): 10-60 minuti
t ½ (terminale): circa 2-5 giorni
Il considerevole legame proteico del contenuto di platino totale produce una fase escretoria incompleta o prolungata, con una secrezione urinaria cumulativa compresa tra il 27 e il 45% della dose somministrata in un periodo di 84-120 ore. Un'infusione prolungata risulta nella secrezione urinaria di una parte maggiore della dose. La secrezione fecale è minima e le quantità di platino che possono essere rilevate nella cistifellea e nell'intestino crasso sono piccole. L'alterazione della funzione renale aumenta l'emivita plasmatica che può anche teoricamente incrementare in presenza di un'ascite causata dall'elevato legame proteico del cisplatino.
Tossicità cronica:
I modelli della tossicità cronica indicano danno renale, depressione midollare, disturbi gastrointestinali e ototossicità.
Mutagenicità e carcinogenicità:
Il cisplatino risulta essere mutagenico in numerosi test in vivo e in vitro (test batterici e difetti cromosomici in colture di tessuto e cellule animali) e studi a lungo termine nei topi e nei ratti ne hanno provato gli effetti carcinogenici.
Tossicità riproduttiva:
Fertilità: soppressione gonadica causa di amenorrea o azoospermia, che può risultare irreversibile e indurre un'infertilità permanente.
Gli studi sui ratti hanno dimostrato che l'esposizione al farmaco durante la gravidanza causa tumori nella prole adulta.
Gravidanza e allattamento: Il cisplatino è embriotossico e teratogeno nei topi e nei ratti e i difetti sono stati segnalati in entrambe le specie. La presenza del cisplatino è stata inoltre individuata anche nel latte materno.
Cloruro di sodio 14
Acido cloridrico, diluito
Acqua per iniezioni
Il cisplatino reagisce con l'alluminio con conseguente produzione di un precipitato nero di platino. Per la somministrazione, pertanto, deve essere evitato l'uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio che possa entrare in contatto con il cisplatino (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe).
Il farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli indicati nel paragrafo 6.6.
Il concentrato di cisplatino da 1 mg/ml non deve essere diluito con la sola soluzione glucosata al 5% o con la sola soluzione di mannitolo al 5%, ma unicamente con le miscele contenenti anche cloruro di sodio come indicato nel paragrafo 6.6.
Gli antiossidanti (come il metabisolfito di sodio), i bicarbonati (bicarbonato di sodio), i solfati, il fluorouracile e il paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei sistemi di infusione.
Medicinale confezionato per la vendita:
2 anni
Soluzione per infusione dopo diluizione (vedere paragrafo 6.6)
È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica in uso per 48 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C per le soluzioni contenenti una concentrazione finale di cisplatino di 0,1 mg/ml dopo la diluizione del concentrato di cisplatino da 1 mg/ml con una delle seguenti soluzioni:
- soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;
- miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione glucosata al 5% (1:1)
- miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione di mannitolo al 5% (1:1)
Da un punto di vista microbiologico, è necessario che il prodotto sia utilizzato immediatamente, in caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e di norma non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione (e così via) non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.
Medicinale confezionato per la vendita:
Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non refrigerare o congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno.
Per le condizioni di conservazione del prodotto, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro ambrato di tipo I con tappo di gomma clorobutile e cappuccio in alluminio.
Confezioni da 1 flaconcino da 50 ml o 100 ml di concentrato per soluzione per infusione ciascuno.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il cisplatino "Ebewe" 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell'uso. Per la preparazione della soluzione per infusione deve essere evitato l'uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio che possa entrare in contatto con il cisplatino (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) (vedere paragrafo 6.2).
La preparazione della soluzione per infusione deve essere eseguita in condizioni di asepsi.
Per la diluizione del concentrato, deve essere utilizzata una delle seguenti soluzioni:
- soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;
- miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione glucosata al 5% (1:1) (concentrazioni finali risultanti: cloruro di sodio 0,45%, glucosio 2,5%).
- Qualora non fosse possibile procurare la giusta idratazione del paziente prima del trattamento, il concentrato può essere diluito con:
- miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione di mannitolo al 5% (1:1) (concentrazioni finali risultanti: cloruro di sodio 0,45%, mannitolo 2,5%).
Preparazione della soluzione di cisplatino per infusione:
la quantità necessaria (dose) del concentrato di cisplatino 1 mg/ml calcolata secondo le istruzioni del paragrafo 4.2 deve essere diluita in 1-2 litri di una delle soluzioni sopra menzionate.
La soluzione diluita deve essere somministrata solamente per via endovenosa tramite infusione (vedere paragrafo 4.2).
Utilizzare solamente le soluzioni limpide e incolori prive di particelle visibili.
Monouso.
Gli agenti citotossici devono essere preparati per la somministrazione unicamente da personale addestrato a manipolare il preparato in sicurezza. Consultare le linee guida sulla manipolazione adottate a livello locale.
Come qualsiasi altro agente citotossico, il cisplatino deve essere utilizzato con estrema cautela: guanti, maschere e indumenti protettivi sono necessari e di vitale importanza. Il cisplatino deve essere preparato possibilmente sotto cappa. Evitare il contatto con la pelle e con le membrane mucose. Il personale ospedaliero in stato di gravidanza non deve maneggiare il cisplatino.
Contatto con la cute: sciacquare con abbondante acqua. Applicare una pomata per lenire l'eventuale temporanea sensazione di bruciore. Nota: alcuni soggetti sono sensibili al platino e possono manifestare una reazione cutanea.
In caso di fuoriuscite di liquido, gli operatori devono indossare guanti e tamponare il liquido disperso con una spugna preposta all'uso. Risciacquare l'area due volte con acqua. Riporre tutte le soluzioni e le spugne in una sacca di plastica e sigillarla. Nel caso di fuoriuscite, tutti gli elementi che entrino in contatto con il cisplatino devono essere manipolati e smaltiti secondo le linee guida locali inerenti ai farmaci citotossici.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale, devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Ebewe Italia S.r.l.
Via Viggiano 90
00178 Roma
Italia
Flaconcino da 100 mL – AIC 033346040/M
Settembre 2004