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CISPLATINO TEVA ITALIA
Cisplatino Teva Italia 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg/ml di cisplatino.
Ogni ml di soluzione contiene 3,5 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida, di colore giallo chiaro, priva di particelle visibili.
Cisplatino Teva Italia è indicato per il trattamento di:
cancro del testicolo, avanzato o metastatico, cancro dell’ovaio, avanzato o metastatico, carcinoma della vescica, avanzato o metastatico, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, avanzato o metastatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule, avanzato o metastatico, carcinoma polmonare a piccole cellule, avanzato o metastatico.
Il cisplatino è indicato in associazione con la radioterapia nel trattamento del carcinoma del collo dell’utero.
Il cisplatino può essere usato in monoterapia o in una terapia di associazione.
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Cisplatino Teva Italia 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione. Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
La soluzione diluita deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa tramite infusione (vedere sotto). Per la somministrazione, non utilizzare strumenti contenenti alluminio che possano entrare in contatto con il cisplatino (kit per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) (vedere il paragrafo 6.2).
Adulti e bambini
La dose di cisplatino dipende dalla patologia primaria, dalla reazione attesa e dal fatto se il cisplatino sia usato come monoterapia o come componente di una chemioterapia di associazione. Le istruzioni relative alla dose sono applicabili sia agli adulti sia ai bambini.
Per la monoterapia si consigliano i due seguenti regimi posologici:
Un’unica dose di 50-120 mg/m² di superficie corporea ogni 3-4 settimane
15-20 mg/m² al giorno per 5 giorni, ogni 3-4 settimane
Se il cisplatino è usato in una chemioterapia di associazione, la dose di cisplatino deve essere ridotta. La dose abituale è di 20 mg/m² o più, 1 volta ogni 3-4 settimane.
Per il trattamento del cancro del collo dell’utero, il cisplatino è utilizzato in associazione con la radioterapia. La dose abituale è 40 mg/m²alla settimana per 6 settimane.
Per le avvertenze e le precauzioni da tenere in considerazione prima dell’inizio del ciclo di trattamento successivo, vedere il paragrafo 4.4.
Nei pazienti con disfunzione renale o mielosoppressione, la dose deve essere ridotta in misura adeguata.
La soluzione di cisplatino per infusione preparata secondo le istruzioni (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 6-8 ore.
Deve essere mantenuta un’idratazione adeguata da 2-12 ore prima a un minimo di 6 ore dopo la somministrazione di cisplatino. L’idratazione è necessaria per indurre una diuresi sufficiente durante e dopo la terapia con cisplatino. Si effettua mediante infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni:
soluzione di sodio cloruro 0,9%;
miscela (1:1) di sodio cloruro 0,9% e glucosio 5%.
Idratazione prima del trattamento con cisplatino:
infusione endovenosa di 100-200 ml/ora per un periodo di 6-12 ore, con una quantità di liquido complessiva di almeno 1 litro.
Idratazione dopo la somministrazione di cisplatino:
infusione endovenosa di altri 2 litri alla velocità di 100-200 ml/ora per un periodo di 6-12 ore.
Se la secrezione di urina fosse inferiore a 100-200 ml/ora dopo l’idratazione può essere necessaria la diuresi forzata. La diuresi forzata può essere ottenuta mediante somministrazione endovenosa di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 ml di mannitolo in soluzione al 10%) o mediante somministrazione di un diuretico in caso di funzione renale normale. La somministrazione di mannitolo o di un diuretico è necessaria anche quando la dose di cisplatino somministrata è superiore a 60 mg/m²di superficie corporea.
È necessario che il paziente assuma elevate quantità di liquidi per 24 ore dopo l’infusione di cisplatino, per garantire un’adeguata secrezione di urina.
Cisplatino Teva Italia è controindicato in pazienti:
con ipersensibilità al cisplatino, ad altri composti a base di platino o a uno qualsiasi degli eccipienti;
con grave disfunzione renale (clearance della creatinina <60 ml/minuto);
disidratati (è necessaria un’idratazione pre- e post-terapia allo scopo di prevenire gravi disfunzioni renali);
con mielosoppressione;
con deficit uditivo;
con una neuropatia provocata da cisplatino;
in allattamento (vedere paragrafo 4.6);
in associazione con il vaccino della febbre gialla e con la fenitoina usata nella profilassi (vedere paragrafo 4.5).
Il cisplatino deve essere somministrato unicamente sotto la supervisione di un medico qualificato in oncologia e con esperienza nell’uso della chemioterapia antineoplastica.
Il cisplatino ha dimostrato ototossicità, nefrotossicità e neurotossicità cumulative. La tossicità provocata dal cisplatino può essere amplificata dall’uso combinato con altri medicinali che sono tossici per i suddetti organi o sistemi.
Prima di iniziare la terapia con cisplatino, e sempre prima di iniziare un ciclo terapeutico successivo, devono essere eseguiti degli audiogrammi (vedere paragrafo 4.8).
La nefrotossicità può essere evitata mantenendo un’idratazione adeguata prima, durante e dopo l’infusione endovenosa di cisplatino.
La diuresi forzata mediante idratazione o mediante idratazione e somministrazione di diuretici idonei prima e dopo la somministrazione di cisplatino riduce il rischio di nefrotossicità. l’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono predisporre alla nefrotossicità indotta da cisplatino.
Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino devono essere determinati i seguenti parametri relativi alle funzioni organiche:
funzione renale;
funzione epatica;
funzioni ematopoietiche (numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine nel sangue);
elettroliti sierici (calcio, sodio, potassio, magnesio).
Questi esami devono essere ripetuti ogni settimana per l’intera durata della terapia con cisplatino.
La somministrazione ripetuta di cisplatino deve essere posticipata fino a quando sono ripristinati i valori normali per i seguenti parametri:
creatinina sierica < 130 mcmol/l o 1,5 mg/dl
urea <25 mg/dl
globuli bianchi > 4.000/mcl o > 4,0 x 109/l
piastrine > 100.000/mcl o > 100 x 109/l
audiogramma: risultati entro l’intervallo di normalità.
Sono state osservate reazioni di tipo anafilattico al cisplatino. Queste reazioni possono essere controllate mediante la somministrazione di antiistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.
È stata riferita neurotossicità secondaria alla somministrazione di cisplatino e di conseguenza si consigliano esami neurologici.
Occorre prestare particolare cautela nei pazienti affetti da neuropatia periferica non provocata da cisplatino.
Occorre prestare attenzione particolare ai pazienti affetti da infezioni batteriche o virali in forma acuta.
In caso di stravaso:
interrompere immediatamente l’infusione di cisplatino;
non spostare l’ago, aspirare lo stravaso dal tessuto, sciacquare con sodio cloruro 0,9% soluzione (se sono state usate soluzioni con concentrazioni di cisplatino superori a quelle consigliate, vedere paragrafo 6.6).
Spesso dopo la somministrazione di cisplatino si verificano nausea, vomito e diarrea (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti questi sintomi scompaiono dopo 24 ore. Nausea e anoressia con intensità attenuata possono durare fino a 7 giorni dopo la terapia.
La somministrazione di un antiemetico a scopo profilattico può essere efficace per alleviare o prevenire la nausea e il vomito.
La perdita di liquidi provocata da vomito e diarrea deve essere compensata.
Il cisplatino ha evidenziato proprietà mutagene. Può avere anche un effetto avverso sulla fertilità. Altre sostanze antineoplastiche hanno evidenziato proprietà carcinogene e questa possibilità deve essere tenuta presente in caso di uso a lungo termine di cisplatino.
Vedere il paragrafo 4.6 per i pazienti di sesso sia maschile sia femminile, durante e per almeno 6 mesi dopo la terapia con cisplatino.
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L’uso simultaneo di agenti mielosoppressori o di radioterapia potenzia gli effetti dell’attività mielosoppressiva del cisplatino.
La possibilità di nefrotossicità provocata da cisplatino può essere intensificata dalla terapia concomitante con antiipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido e propranololo.
La somministrazione concomitante di medicinali nefrotossici (ad esempio cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B o mezzi di contrasto) o ototossici (ad esempio aminoglicosidi) potenzia l’effetto tossico del cisplatino su questi organi. Durante o dopo la terapia con cisplatino, si consiglia cautela con l’uso di sostanze eliminate principalmente per via renale, ad esempio agenti citostatici come bleomicina e metotrexato, a causa dell’eliminazione renale potenzialmente ridotta.
Potrebbe essere necessario adeguare la dose di allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfinpirazone se utilizzati insieme al cisplatino, dato che il cisplatino provoca un aumento della concentrazione di acido urico nel siero.
Tranne per i pazienti che assumono dosi di cisplatino superiori a 60 mg/m², la cui secrezione di urina è inferiore a 1000 ml in 24 ore, non deve essere indotta diuresi forzata con diuretici dell’ansa, a causa del possibile danno al tratto renale e dell’ototossicità.
L’uso simultaneo di antiistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi può mascherare i sintomi di ototossicità (come capogiri e tinnito).
L’uso simultaneo di ifosfamide provoca una maggiore escrezione di proteine.
È stato segnalato che l’ototossicità del cisplatino aumenta con l’uso concomitante di ifosfamide, agente che non risulta ototossico se somministrato da solo.
In uno studio randomizzato su pazienti con carcinoma ovarico allo stadio avanzato, la risposta alla terapia è stata influenzata negativamente dalla somministrazione concomitante di piridossina ed esametilmelamina.
Il cisplatino somministrato in associazione con bleomicina e vinblastina può provocare il fenomeno di Raynaud.
Vi sono prove che la terapia con cisplatino prima di un’infusione con paclitaxel può ridurre la clearance del paclitaxel del 70-75% e di conseguenza può potenziare la neurotossicità (nel 70% o più dei pazienti).
In uno studio su pazienti oncologici con tumori metastatici o in fase avanzata, il docetaxel in associazione con cisplatino ha indotto effetti neurotossici più gravi (dose-dipendenti e sensoriali) rispetto ai due agenti assunti singolarmente a dosi analoghe.
La riduzione dei valori ematici di litio è stata osservata in pochi casi dopo la terapia con cisplatino associato con bleomicina ed etoposide. Quindi, si raccomanda di monitorare i livelli di litio.
Il cisplatino può ridurre l’assorbimento della fenitoina, determinando un ridotto controllo dell’epilessia quando la fenitoina è somministrata come trattamento abituale. Durante la terapia con cisplatino, l’inizio di una nuova terapia anticonvulsivante a base di fenitoina è assolutamente controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Gli agenti chelanti, come la penicillamina, possono ridurre l’efficacia del cisplatino.
L’elevata variabilità tra individui della coagulabilità durante le malattie e la possibilità di interazione fra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale richiede una maggiore frequenza di monitoraggio dell’INR (tempo di protrombina).
In caso di uso concomitante di cisplatino e ciclosporina, deve essere presa in considerazione un’eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.
L’uso di vaccini a virus vivi non è raccomandato nei 3 mesi successivi al termine della terapia con cisplatino.
I vaccini della febbre gialla sono assolutamente controindicati, a causa del rischio di una reazione vaccinale sistemica con esito letale (vedere paragrafo 4.3).
Gravidanza
Non vi sono dati sufficienti in merito all’uso di cisplatino nelle donne in gravidanza. Comunque, sulla base delle proprietà farmacologiche, si sospetta che il cisplatino provochi gravi malformazioni alla nascita. I risultati degli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva e carcinogenicità transplacentare (vedere paragrafo 5.3). Il cisplatino non deve essere usato in gravidanza, a meno che la sua assunzione non sia strettamente necessaria.
Gli uomini e le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia, e fino a 6 mesi dopo la conclusione della terapia.
Quando i pazienti desiderano avere figli dopo la terapia con cisplatino è raccomandata una consulenza pre-concepimento. Il cisplatino può provocare infertilità temporanea o permanente. Può essere presa in considerazione la crioconservazione dello sperma (vedere anche paragrafo 4.4).
Allattamento
Il cisplatino è escreto nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante la terapia con cisplatino.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Comunque, i profili degli effetti indesiderati (sistema nervoso centrale e sensi particolari) possono influire in misura lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. I pazienti che rilevano questi effetti (per esempio sonnolenza o vomito) devono evitare di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.
Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose utilizzata e possono avere effetti cumulativi.
Gli effetti indesiderati del cisplatino riferiti con maggiore frequenza (>10%) sono disturbi di tipo ematologico (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinale (anoressia, nausea, vomito e diarrea), uditivo (compromissione dell’udito), renale (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.
Gravi effetti tossici su reni, midollo osseo e orecchie sono stati segnalati fino in un terzo dei pazienti a cui è stata somministrata un’unica dose di cisplatino; gli effetti sono generalmente dose-dipendenti e cumulativi. L’ototossicità può essere più grave nei bambini.
Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10), comune ( ≥1/100, <1/10), non comune( ≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, ≤1/1000), molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni :
Comuni:
Infezioni, sepsi.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) :
Rari:
Il cisplatino aumenta il rischio di leucemia secondaria. Il rischio di leucemia secondaria è dose-dipendente e non è correlato a età e sesso.
La carcinogenicità è teoricamente possibile (sulla base del meccanismo d’azione del cisplatino).
Patologie del sistema emolinfopoietico :
Molto comuni:
Leucopenia, trombocitopenia e anemia dose-dipendenti, cumulative e nella maggior parte dei casi reversibili sono osservate nel 25-30% dei pazienti trattati con cisplatino.
Comuni:
Spesso si osserva, approssimativamente 14 giorni dopo l’uso, una riduzione considerevole del numero di globuli bianchi (meno di 1,5 × 109/l nel 5% dei pazienti). Dopo circa 21 giorni si osserva una riduzione del numero di piastrine (meno del 10% dei pazienti ha evidenziato un valore totale inferiore a 50 × 109/l) (il periodo di recupero è di circa 39 giorni). Approssimativamente con la stessa frequenza si verifica anemia (riduzione dell’emoglobina superiore a 2 g) , ma solitamente con un’insorgenza più tardiva rispetto a leucopenia e trombocitopenia.
Rari:
È stata segnalata anemia emolitica positiva al test di Coombs, reversibile in caso di interruzione dell’uso di cisplatino. È stata pubblicata letteratura relativa all’emolisi probabilmente provocata da cisplatino. Dopo la somministrazione di dosi elevate di cisplatino può manifestarsi una grave insufficienza del midollo osseo (incluse agranulocitosi e/o anemia aplastica).
Molto rari:
Microangiopatia trombotica combinata con sindrome emolitico-uremica.
Disturbi del sistema immunitario :
Non comuni:
L’ipersensibilità può presentarsi sotto forma di eruzione cutanea, orticaria, eritema o prurito allergico.
Rari:
Sono stati riferiti reazioni anafilattiche, ipotensione, tachicardia, dispnea, broncospasmo, edema del viso e febbre.
Potrebbe essere necessario il trattamento con anti-istaminici, epinefrina (adrenalina) e steroidi.
È stata documentata immunosoppressione.
Patologie endocrine :
Molto rari:
sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione :
Rari:
Ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipofosfatemia e ipokaliemia con spasmi muscolari e/o alterazioni sull’elettrocardiogramma si verificano come risultato del danno ai reni provocato da cisplatino, che riduce il riassorbimento tubulare dei cationi.
Ipercolesterolemia.
Aumento dei livelli di amilasi nel sangue.
Molto rari:
Aumento dei livelli di ferro nel sangue.
Patologie del sistema nervoso :
Comuni:
La neurotossicità provocata dal cisplatino è caratterizzata da neuropatia periferica (tipicamente bilaterale e sensoriale) e raramente da perdita del gusto o della funzione tattile o da neurite ottica retrobulbare con riduzione dell’acuità visiva e disfunzione cerebrale (stato confusionale, disartria, singoli casi di cecità corticale, perdita di memoria, paralisi). Sono stati riferiti segno di Lhermitte, neuropatia autonoma e mielopatia del midollo spinale.
Rari:
Disturbi cerebrali (inclusi complicazioni cerebrovascolari acute, arterite cerebrale, occlusione dell’arteria carotide ed encefalopatia).
Molto rari:
Convulsioni.
L’uso di cisplatino deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di uno dei sintomi cerebrali menzionati sopra. La neurotossicità provocata dal cisplatino può essere reversibile. Comunque, il processo è irreversibile nel 30-50% dei pazienti, anche dopo l’interruzione della terapia. La neurotossicità può verificarsi dopo la somministrazione della prima dose di cisplatino o dopo una terapia a lungo termine. Nei pazienti ai quali è stato somministrato cisplatino a concentrazioni elevate o per un periodo prolungato può verificarsi neurotossicità grave.
Patologie dell’occhio :
Rari:
Cecità durante una terapia di associazione con cisplatino. Dopo la somministrazione di cisplatino a dosi elevate è stata segnalata la compromissione della visione a colori e del movimento oculare.
Molto rari:
Dopo la terapia con cisplatino sono stati segnalati papilledema, neurite ottica e cecità corticale. È stato segnalato un caso di neurite ottica retrobulbare unilaterale con riduzione dell’acuità visiva dopo la chemioterapia combinata seguita da trattamento a base di cisplatino.
Patologie dell’orecchio e del labirinto :
Molto comuni:
Una compromissione uditiva è stata documentata approssimativamente nel 31% dei pazienti trattati con 50 mg/m²di cisplatino. Il difetto è cumulativo, può essere irreversibile e a volte è limitato a un solo orecchio. L’ototossicità si manifesta sotto forma di tinnito e/o compromissione uditiva a frequenze più elevate (4.000-8.000 Hz). La compromissione uditiva a frequenze di 250-2.000 Hz (intervallo uditivo normale) è stata osservata nel 10-15% dei pazienti.
Comuni:
Possono manifestarsi sordità e tossicità vestibolare associate a capogiri. Una radioterapia craniale pregressa o concomitante aumenta il rischio di perdita dell’udito.
Rari:
I pazienti possono perdere la capacità di sostenere una normale conversazione. La compromissione uditiva indotta da cisplatino può essere di grave entità nei bambini e negli anziani. (Vedere paragrafo 4.4)
Patologie cardiache :
Comuni:
Aritmia, incluse bradicardia, tachicardia e altre alterazioni sull’elettrocardiogramma, per esempio variazioni del tratto ST e segni di ischemia del miocardio, sono state osservate in particolare in associazione con altri citotossici.
Rari:
Possono verificarsi ipertensione e infarto del miocardio anche alcuni anni dopo la chemioterapia. Grave coronaropatia.
Molto rari:
È stato segnalato arresto cardiaco dopo trattamento con cisplatino associato con altri citotossici.
Patologie vascolari :
Comuni:
Si può manifestare flebite nell’area di iniezione dopo la somministrazione per via endovenosa.
Molto rari:
Disturbi vascolari (ischemia cerebrale o del miocardio, compromissione della circolazione periferica correlata alla sindrome di Raynaud) sono risultati legati alla chemioterapia con cisplatino.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche :
Comuni
Dispnea, polmonite e insufficienza respiratoria.
Patologie gastrointestinali :
Molto comuni:
Anoressia, nausea, vomito e diarrea si verificano 1-4 ore dopo l’uso di cisplatino (vedere paragrafo 4.4).
Non comuni:
Depositi metallici nelle gengive.
Rari:
Stomatite, diarrea.
Patologie epatobiliari :
Comuni:
L’alterazione della funzione epatica, con aumento dei livelli ematici di transaminasi e bilirubina, è reversibile.
Rari:
È stata osservata una riduzione dei livelli ematici di albumina che può essere legata al trattamento con cisplatino.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo :
Comuni:
Si possono manifestare eritema e ulcere cutanee nell’area di iniezione dopo la somministrazione per via endovenosa.
Non comuni:
Alopecia.
Patologie renali e urinarie
Molto comuni
Insufficienza renale dopo dosi singole o ripetute di cisplatino. È possibile che si manifesti una disfunzione renale lieve e reversibile dopo un’unica dose intermedia di cisplatino (da 20 mg/m²a <50 mg/m²). L’uso di un’unica dose elevata (50-120 mg/m²) o l’uso quotidiano ripetuto di cisplatino possono provocare insufficienza renale con necrosi tubulare renale che si manifesta sotto forma di uremia o anuria. L’insufficienza renale può essere irreversibile.
La nefrotossicità è cumulativa e può verificarsi 2-3 giorni o 2 settimane dopo la prima dose di cisplatino. Le concentrazioni sieriche di creatinina e urea possono aumentare. La nefrotossicità è stata osservata nel 28-36% dei pazienti non sottoposti ad adeguata idratazione dopo un’unica dose di 50 mg/m²di cisplatino (vedere paragrafo 4.4).
L’iperuricemia si verifica in modo asintomatico o sotto forma di gotta. L’iperuricemia è stata riferita nel 25-30% dei pazienti unitamente a nefrotossicità. L’iperuricemia e l’iperalbuminemia possono predisporre alla nefrotossicità indotta da cisplatino.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella :
Non comuni:
Spermatogenesi e ovulazione anormali, ginecomastia dolorosa.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione :
Molto comuni:
Febbre.
Comuni:
Si possono manifestare edema localizzato e dolore nell’area di iniezione dopo la somministrazione per via endovenosa.
Non comuni:
Singhiozzo, astenia, malessere.
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I sintomi di sovradosaggio includono gli effetti indesiderati elencati sopra, ma con gravità accentuata. Un’idratazione e una diuresi osmotica adeguate possono aiutare a ridurre la tossicità, sempre che tali misure siano applicate immediatamente dopo il sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio (≥200 mg/m²) sono possibili effetti diretti sul centro respiratorio, che possono provocare disturbi respiratori potenzialmente letali e alterazioni dell’equilibrio acido-base dovuti al superamento della barriera ematoencefalica.
Categoria farmacoterapeutica: altri antineoplastici, composti del platino. Codice ATC: L01XA01
Il cisplatino è un composto inorganico contenente un metallo pesante [cis-diamminodicloroplatino(II)]. Inibisce la sintesi del DNA mediante la formazione di legami crociati con il DNA. La sintesi delle proteine e dell’RNA è inibita in misura minore.
Sebbene il più importante meccanismo d’azione sembri essere l’inibizione della sintesi del DNA, altri meccanismi possono contribuire all’attività antineoplastica del cisplatino, incluso l’aumento dell’immunogenicità tumorale. Le proprietà oncolitiche del cisplatino sono paragonabili a quelle degli agenti alchilanti. Il cisplatino possiede anche proprietà immunosoppressive, radiosensibilizzanti e antibatteriche. Il cisplatino sembra essere aspecifico per il ciclo cellulare. L’azione citotossica del cisplatino si esplica grazie al legame a tutte le basi del DNA, con una preferenza per la posizione N-7 di guanina e adenosina.
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Dopo la somministrazione endovenosa, il cisplatino si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti; il cisplatino penetra poco nel sistema nervoso centrale. Le concentrazioni massime si raggiungono nel fegato, nei reni, nella vescica, nel tessuto muscolare, nella cute, nei testicoli, nella prostata, nel pancreas e nella milza.
Dopo la somministrazione endovenosa, l’eliminazione di cisplatino filtrabile, non legato alle proteine, avviene in modo bifasico, con un’emivita iniziale e terminale rispettivamente di 10-20 minuti e di 32-53 minuti. L’eliminazione della quantità totale di platino avviene in modo trifasico, con emivite rispettivamente di 14 minuti, 274 minuti e 53 giorni.
Il cisplatino presenta un legame alle proteine plasmatiche pari al 90%.
L’escrezione avviene principalmente per via urinaria: il 27-43% della dose somministrata è rintracciabile nell'urina nei primi 5 giorni dopo la terapia. Il platino è escreto anche nella bile.
Tossicità cronica
Nei modelli di tossicità cronica sono stati osservati segni di danno renale, depressione del midollo osseo, disturbi gastrointestinali e ototossicità.
Mutagenicità e carcinogenicità
Il cisplatino risulta mutageno in numerosi test in vitro e in vivo (sistemi di test batterici, alterazioni cromosomiche nelle cellule animali e nelle colture tissutali). In studi a lungo termine è stato dimostrato che il cisplatino è carcinogeno nei topi e nei ratti.
Tossicità riproduttiva
Nel topo sono stati osservati soppressione delle gonadi risultante in amenorrea o azoospermia, che possono essere irreversibili e provocare infertilità. Nelle femmine di ratto, il cisplatino ha indotto alterazioni morfologiche alle ovaie, provocando infertilità parziale e reversibile.
Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che l’esposizione durante la gravidanza può provocare tumori nella progenie adulta.
Il cisplatino è embriotossico nei topi e nei ratti, e in entrambe le specie sono state riferite deformità. Il cisplatino è escreto nel latte materno.
Acqua per preparazioni iniettabili, sodio cloruro, acido cloridrico per la regolazione del pH, sodio idrossido per la regolazione del pH.
Evitare il contatto con l’alluminio. Il cisplatino può reagire a contatto con l’alluminio metallico, formando un precipitato nero di platino. Evitare l’uso di qualsiasi kit EV, aghi, cateteri e siringhe contenente alluminio. Il cisplatino si decompone con soluzioni a basso contenuto di cloruri; la concentrazione di cloruri deve essere equivalente almeno allo 0,45% di sodio cloruro.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
Gli antiossidanti (come il sodio metabisolfito), i bicarbonati (sodio bicarbonato), i solfati, il fluorouracile e il paclitaxel possono inattivare il cisplatino nei sistemi di infusione.
Prima dell’apertura
Concentrato per soluzione per infusione 1 mg/ml:
10 ml: 18 mesi
50 ml: 3 anni
100 ml: 3 anni
Dopo la diluizione
Dopo la diluizione nei liquidi di infusione, descritta nel paragrafo 6.6, il prodotto può essere conservato per un massimo di 14 giorni a temperatura ambiente (15-25°C) al riparo dalla luce.
L’esposizione alla luce ambientale va limitata a un massimo di 6 ore. Se si superano le 6 ore, le sacche vanno avvolte completamente con fogli di alluminio per proteggere il contenuto dalla luce ambientale.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita va usata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’impiego e le condizioni prima dell’uso devono essere stabiliti dall’utilizzatore e in genere non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate.
Cisplatino Teva Italia 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione:
Soluzione non diluita: conservare a temperatura compresa tra 15°C e 25°C. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Se la soluzione non è limpida o se si è formato un precipitato che non si dissolve, la soluzione non deve essere usata.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito: vedere paragrafo 6.3.
Non conservare la soluzione diluita nel frigorifero o nel congelatore.
Cisplatino Teva Italia 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Flaconcini in vetro marrone di tipo I da 10, 50 e 100 ml, con tappo in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio e cappuccio a strappo in plastica.
Preparazione e manipolazione del prodotto
Come per tutti i prodotti antineoplastici, è necessario prestare attenzione quando si maneggia il cisplatino. La diluizione deve avvenire in condizioni di asepsi, da parte di personale esperto e in un’area specificamente dedicata a tale procedura. Devono essere indossati guanti protettivi. È necessario adottare precauzioni adeguate per evitare il contatto con la pelle e le membrane mucose. Se si verifica un contatto con la pelle, lavare immediatamente la parte interessata con acqua e sapone. In caso di contatto con la pelle sono stati osservati formicolio, bruciature e rossore. In caso di contatto con le membrane mucose, sciacquare abbondantemente con acqua. Dopo l’inalazione sono stati osservati dispnea, dolore al torace, irritazione della gola e nausea.
Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con gli agenti citostatici.
Il materiale di scarto di natura organica e il vomito devono essere smaltiti con attenzione.
Se la soluzione appare torbida o se si nota un deposito che non si scioglie, il flaconcino deve essere eliminato.
Un flaconcino danneggiato deve essere trattato con le stesse precauzioni e deve essere considerato un rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere stoccati in contenitori per rifiuti adeguatamente contrassegnati. Vedere il paragrafo “Smaltimento”.
Preparazione della somministrazione endovenosa
Prelevare dal flaconcino la quantità di soluzione necessaria, quindi diluirla con almeno 1 litro delle seguenti soluzioni:
sodio cloruro 0,9%
miscela (1:1) di sodio cloruro 0,9%/glucosio 5%, (concentrazioni finali risultanti: sodio cloruro 0,45%, glucosio 2,5%)
sodio cloruro 0,9% e mannitolo 1,875%, per preparazioni iniettabili
sodio cloruro 0,45%, glucosio 2,5% e mannitolo 1,875%, per preparazioni iniettabili
Controllare sempre l’iniezione prima dell’uso. La soluzione può essere utilizzata solo se limpida e priva di particelle.
Non far entrare in contatto con materiali usati per l’iniezione contenenti alluminio.
Non somministrare il concentrato non diluito.
Per quanto riguarda la stabilità microbiologica, chimica e fisica delle soluzioni non diluite, vedere il paragrafo 6.3.
Smaltimento
Tutti i materiali utilizzati per la preparazione e la somministrazione o che sono entrati in contatto con cisplatino in qualsiasi modo vanno smaltiti in conformità alle linee guida locali per i medicinali citotossici.Qualsiasi residuo del medicinale nonché tutti i materiali utilizzati per la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard dell’ospedale applicabili agli agenti citotossici e nel rispetto delle leggi locali in vigore per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.
Teva Italia S.r.l. – Via Messina 38 - 20154 Milano
1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 10 ml – AIC 039054046/M
1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 50 ml – AIC 039054059/M
1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino da 100 ml – AIC 039054061/M
03 febbraio 2010
Dicembre 2009