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CLARITROMICINA RANBAXY 250 mg/5ml
5 ml di sospensione orale contengono 250 mg di claritromicina.
1 ml di sospensione orale contiene 50 mg di claritromicina.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Granulato per sospensione orale.
Granuli bianco-biancastri che alla ricostituzione con acqua formano una sospensione bianco-biancastra.
Trattamento delle seguenti infezioni nei bambini quando causate da patogeni sensibili alla claritromicina:
Infezioni del tratto respiratorio inferiore, ad esempio: polmonite acquisita in comunità.
Infezioni del tratto respiratorio superiore, ad esempio: sinusite e faringite.
Infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata.
Otite media acuta.
Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali relative all’uso appropriato degli antibiotici.
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Posologia:
La dose raccomandata giornaliera di claritromicina 250 mg/5ml sospensione orale nei bambini è riportata nella tabella sottostante e si basa su un regime posologico di circa 7,5 mg/kg due volte la giorno. Nel trattamento di infezioni gravi sono state impiegate le dosi fino a 500 mg due volte al giorno.
In alcuni casi, a seconda del peso corporeo del bambino, può essere più appropriato somministrare la sospensione orale da 125 mg/5ml.
La durata abituale del trattamento è di 5-10 giorni a seconda degli organismi patogeni responsabili dell’infezione e della gravità delle condizioni del paziente.
Dosaggio di claritromicina sospensione orale 250 mg/5ml nei bambini in base al peso corporeo (kg)
| Peso (kg)* | Età approssimativa in anni | Dose in mg di claritromicina da somministrare 2 volte/die | Dose in ml di sospensione orale 250 mg/ 5 ml da somministrare 2 volte/die mediante pipetta*** | Numero di cucchiaini da 5ml da somministrare 2 volte/die |
| 8 – 11 | 1 - 2 | 62,5 | 1,25** | ¼** |
| 12 – 19 | 3 - 6 | 125 | 2,5 | ½ |
| 20 – 29 | 7 - 9 | 187,5 | 3,75** | ¾** |
| 30 – 40 | 10 - 12 | 250 | 5,0 | 1 |
• Bambini < 8 kg: la dose somministrata deve essere basata sul peso corporeo (circa 7,5 mg/ kg due volte/die).
** Al fine di evitare la necessità di usare quarti di cucchiaino, si raccomanda di utilizzare la sospensione orale da 125mg/5ml per i bambini in queste fasce di peso (si prega di consultare per ulteriori dettagli le informazioni prescrittive della sospensione orale da 125mg/5ml).
*** Con il flacone viene fornita una siringa graduata da utilizzare come una pipetta (vedere paragrafi 6.5 e 6.6). Questa consente un dosaggio più accurato rispetto al cucchiaino da 5 ml (anch’esso fornito con il flacone) nei casi in cui la dose corretta viene ottenuta tramite frazioni di cucchiaino.
Insufficienza epatica e renale:
La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici con grave insufficienza epatica o renale. Si richiede cautela quando si somministra claritromicina a bambini con insufficienza renale o epatica di grado da lieve a moderato.
Metodo di somministrazione:
Claritromicina sospensione orale può essere somministrata indipendentemente dai pasti poiché il cibo non ne altera la biodisponibilità.
Claritromicina sospensione orale deve essere somministrata due volte al giorno come raccomandata nella precedente tabella. Le dosi devono essere somministrate ad intervalli di 12 ore.
Ipersensibilità al principio attivo (claritromicina), ad altri antibiotici macrolidi o agli antibiotici azalidici o agli eccipienti.
Pazienti che assumono derivati ergolinici.
Pazienti che assumono uno dei seguenti farmaci: cisapride, pimozide, astemizolo o terfenadina. Sono stati riportati elevati livelli di cisapride, pimozide e terfenadina nei pazienti che contemporaneamente ricevevano claritromicina. Ciò può dare luogo a prolungamento dell’intervallo QT ed aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e Torsade de Pointes. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.
Pazienti affetti da prolungamento del segmento QT congenito, con anamnesi del prolungamento del suddetto segmento o con ipopotassiemia (a causa del rischio di prolungamento del segmento QT).
La claritromicina viene escreta principalmente attraverso il fegato ed i reni. Questo antibiotico non deve essere somministrato a pazienti pediatrici con insufficienza epatica o renale grave. Si deve prestare cautela nella somministrazione di claritromicina a bambini con insufficienza epatica o renale di grado da lieve a moderato.
I pazienti con ipersensibilità agli antibiotici quali le lincosamidi (ad es. lincomicina o clindamicina) possono essere ipersensibili anche alla claritromicina. Pertanto, è richiesta cautela quando si prescrive claritromicina a questi pazienti.
L’uso prolungato o ripetuto della claritromicina può dare luogo a sovrainfezioni causate da patogeni non sensibili alla claritromicina. Nel caso dell’insorgenza della sovrainfezione, la terapia con claritromicina deve essere sospesa.
Sono stati riportati i casi di colite pseudomembranosa come conseguenza dell’impiego di antibiotici ad ampio spettro. Pertanto, è importante considerare la diagnosi di questa condizione in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo la terapia con claritromicina.
A causa del rischio del prolungamento dell’intervallo QT, la claritromicina è controindicata in pazienti con ipopotassiemia, con prolungamento congenito del suddetto intervallo, o in quelli con l’anamnesi del prolungamento dell’intervallo QT o che assumono i medicinali elencati nel paragrafo 4.3. Deve essere prestata cautela quando si somministra claritromicina a pazienti con disturbi delle coronarie, anamnesi di aritmia ventricolare, grave insufficienza cardiaca, ipomagnesiemia, bradicardia (meno di 50 battiti/minuto) o quando somministrata in associazione ad altri medicinali (oltre a quelli elencati nel paragrafo 4.3) che possono determinare il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).
Claritromicina deve essere usata con cautela in pazienti che ricevono trattamenti con induttori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
La claritromicina è un inibitore del CYP3A4 e l’uso concomitante di altri medicinali che vengono metabolizzati in larga misura da questo enzima deve essere riservato a situazioni in cui è chiaramente indicato (vedere paragrafo 4.5).
La claritromicina inibisce il metabolismo di alcuni inibitori della HMG-CoA-reduttasi, determinando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Come per altri macrolidi, la claritromicina può causare una riacutizzazione o l’aggravamento della miastenia gravis.
Ogni 5 ml di claritromicina sospensione orale contengono circa 3 g di saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, con malassorbimento del glucosio-galattosio o deficit della saccarasi-isomaltasi non devono prendere questo medicinale.
Ogni 5 ml di claritromicina sospensione orale contengono circa 20 mg di aspartame, fonte di fenilalanina. Pertanto questo medicinale non deve essere somministrato a bambini affetti da fenilchetonuria.
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Effetto di altri medicinali sulla claritromicina sospensione:
La claritromicina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4. Pertanto, potenti inibitori di questo enzima possono inibire il metabolismo della claritromicina con conseguente aumento delle sue concentrazioni plasmatiche.
Il ritonavir (a dosi 200 mg 3 volte al giorno) inibisce il metabolismo della claritromicina (500 mg 2 volte al giorno), con un aumento della Cmax, Cmin ed AUC rispettivamente del 31%, 182% e 77%. La formazione del metabolita attivo 14-idrossi viene inibita quasi completamente. Nei pazienti con funzionalità renale normale probabilmente non è necessaria una riduzione generale della dose di claritromicina, tuttavia la dose giornaliera non deve superare 1 g. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere considerata una riduzione della dose. Nei pazienti con la clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% e per quelli con clearance della creatinina <30 ml/min la dose deve essere ridotta del 75%.
I medicinali induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, iperico o Erba di S. Giovanni), possono determinare l’aumento del metabolismo della claritromicina. Ciò può causare livelli sub-terapeutici della claritromicina e ciò determina la riduzione di efficacia. Può essere necessario aumentare la dose di claritromicina e monitorare attentamente la sicurezza e l’efficacia dell’antibiotico. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici degli stessi induttori del CYP3A4 in quanto le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte della claritromicina (vedere anche le informazioni relative al prodotto medicinale per l’induttore del CYP3A4 somministrato).
La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina determina l’aumento delle concentrazioni plasmatiche della prima e la diminuzione dei livelli plasmatici della seconda, provocando in questo modo un aumento di rischio di uveite.
È stata osservata una riduzione del 39% dell’AUC della claritromicina e del 34% del metabolita attivo 14-idrossi nel caso della concomitante somministrazione dell’induttore del CYP3A4 efavirenz.
Omeprazolo e ranitidina:
Benché le concentrazioni plasmatiche di claritromicina ed omeprazolo possano aumentare quando vengono somministrati contemporaneamente, non è necessario un aggiustamento delle dosi dei due farmaci. Non vi è interazione clinicamente significativa tra claritromicina e lansoprazolo quando impiegati a dosi raccomandate. L’impiego concomitante di antiacidi o ranitidina può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di claritromicina. Non è necessario un aggiustamento della dose.
Effetto della claritromicina sospensione orale su altri medicinali:
La claritromicina è un inibitore dell’enzima metabolizzatore CYP3A4 e della proteina di trasporto glicoproteina P-. Il grado di inibizione con i diversi substrati del CYP3A4 è difficile da prevedere. Pertanto, la claritromicina non deve essere usata durante il trattamento con altri medicinali substrati del CYP3A4 a meno che siano attentamente monitorati i livelli plasmatici, l’effetto terapeutico e gli eventi avversi. Durante la terapia con claritromicina può essere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con i medicinali che sono substrati del CYP3A4.
Vasocostrittori -derivati ergolinici (ad es. di-idroergotamine, ergotamina):
Sono stati riportati casi di ergotismo dovuti ad elevati livelli plasmatici d alcaloidi dell’ergot quando questi prodotti sono stati somministrati contemporaneamente con macrolidi. La somministrazione concomitante di macrolidi e derivati ergolinici è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali che possono prolungare l’intervallo QT:
È stata riportata l’inibizione del metabolismo della cisapride e della terfenadina da parte della claritromicina, con conseguenti aumenti da 2 a 3 volte dei livelli plasmatici della terfenadina. Ciò ha determinato il prolungamento dell’intervallo QT ed aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsade de pointes. Sintomi simili sono stati descritti anche nei pazienti trattati contemporaneamente con pimozide e claritromicina. La somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina, cisapride o pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sono stati riportati casi di torsade de pointes in pazienti in cui claritromicina era somministrata contemporaneamente a chinidina o disopiramide. Tali co-somministrazioni devono pertanto essere evitate oppure occorre monitorare attentamente i livelli plasmatici della chinidina o della disopiramide per consentire l’aggiustamento della dose.
Si deve prestare cautela quando la claritromicina viene somministrata a pazienti trattati con altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della HMG-CoA-reduttasi:
La claritromicina inibisce il metabolismo di alcuni inibitori della HMG-CoA-reduttasi, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Raramente è stata riportata la rabdomiolisi conseguente alle elevate concentrazioni plasmatiche di inibitori della HMG-CoA-reduttasi in pazienti trattati con claritromicina e simvastatina o lovastatina contemporaneamente. Una simile interazione si è osservata nela caso della somministrazione concomitante della claritromicina e atorvastatina. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di miopatia durante la co-somministrazione di claritromicina e di inibitori della HMG-CoA-reduttasi.
Benzodiazepine:
Nel caso della somministrazione contemporanea di claritromicina compresse (250 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa e di 7 volte dopo somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina deve essere evitata. Se midazolam somministrato per via endovenosa viene associato a claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire l’aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni devono essere prestate anche nel caso di contemporanea somministrazione di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4, in particolare di triazolam ed alprazolam. Per le benzodiazepine non metabolizzate dal CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) un’interazione con la claritromicina è improbabile.
Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus:
L’uso concomitante di claritromicina orale e ciclosporina o tacrolimus ha determinato ad un aumento di oltre 2 volte del livelli d Cmin sia di ciclosporina sia di tacrolimus. Effetti simili sono attesi per il sirolimus. Quando si inizia il trattamento con claritromicina in pazienti che già ricevono uno di questi farmaci immunosopressori: ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, i livelli plasmatici di qusti farmaci devono essere attentamente monitorati e le loro dosi devono essere diminuite se necessario. Quando si sospende il trattamento con la claritromicina, i dosaggi di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus devono essere riaggiustati in funzione di loro livelli plasmatici.
Digossina ed altre sostanze attive trasportate dalla glicoproteina P-:
La claritromicina è un potente inibitore della glicoproteina P, una proteina del trasporto (Pgp). Questo può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche delle sostanze attive trasportate con questo meccanismo e può anche determinare l’aumento della distribuzione agli organi che hanno la Pgp come barriera della distribuzione ad es. il SNC. Le concentrazioni plasmatiche della digossina possono essere aumentate nel caso della somministrazione concomitante della claritromicina. Occorre monitorare i livelli plasmatici della digossina quando il trattamento con claritromicina viene iniziato o terminato poiché può essere necessario un aggiustamento della dose della digossina.
Warfarin:
L’uso della claritromicina in pazienti trattati con warfarin può potenziare gli effetti del warfarin. È necessario monitorare frequentemente il tempo di protrombina in questi pazienti.
Teofillina:
Nei pazienti trattati con teofillina, la somministrazione di claritromicina a associatala determinato l’aumento dei livelli sierici di teofillina e una potenziale tossicità della teofillina.
Zidovudina:
La contemporanea somministrazione orale di claritromicina compresse e di zidovudina a pazienti adulti HIV positivi può dare luogo ad una diminuzione dei livelli dello “steady state” della zidovudina. Ciò può essere in larga misura evitato distanziando le dosi di claritromicina e zidovudina di 1-2 ore. Tale interazione non è stata riportata nei bambini.
Gravidanza:
I dati sull’uso di claritromicina durante il primo trimestre su più di 200 gravidanze non hanno mostrato chiara evidenza di effetti teratogeni o di effetti aversi sulla salute del neonato. Dati provenienti da un limitato numero di donne in gravidanza esposte durante il primo trimestre indicano un possibile aumento del rischio di aborto. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti.
I dati da studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l’uomo è sconosciuto. La claritromicina non deve essere somministrata a donne in gravidanza a meno che sia strettamente necessario.
Allattamento:
La claritromicina ed il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Pertanto nel bambino allattato al seno possono comparire diarrea ed infezioni fungine delle membrane mucose, tali da richiedere l’interruzione dell’allattamento. Deve essere tenuta presente la possibilità di sensibilizzazione. Deve essere attentamente valutato il beneficio del trattamento per la madre in confronto al potenziale rischio per il bambino.
Non sono stati condotti studi sull’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si effettuano queste attività deve essere tenuta presente la possibilità di insorgenza di reazioni avverse quali capogiri, vertigini, confusione e disorientamento (vedere paragrafo 4.8).
Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente negli adulti che assumono claritromicina sospensione orale sono: diarrea (3%), nausea (3%), anomalie del gusto (3%), dispepsia (2%), dolore/disturbi addominali (2%) e cefalea (2%).
In questa sezione gli effetti indesiderati sono definiti come segue:
molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100), rari (>1/10.000, <1/1.000), molto rari (<1/10.000) incluse reazioni isolate.
Esami diagnostici:
Comuni: aumento dell’azotemia.
Non comuni: prolungamento del tempo di protrombina, aumento della creatinina sierica, alterazioni dei test di funzionalità epatica (aumentati livelli delle transaminasi).
Molto rari: ipoglicemia è stata osservata specialmente in pazienti trattati con medicinali antidiabetici ed insulina.
Patologie cardiache:
Molto rari: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare e Torsade de Pointes.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comuni: leucopenia.
Molto rari: trombocitopenia.
Patologie del sistema nervoso:
Comuni: cefalea, alterazioni dell’olfatto.
Molto rari: capogiri, vertigini, parestesie, convulsioni.
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Rari: tinnito.
Molto rari: perdita reversibile dell’udito.
Patologie gastrointestinali:
Comuni: nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, dispepsia, stomatite, glossite, scolorimento reversibile di denti e lingua e perversione del gusto, cioè gusto metallico o amaro.
Molto rari: pancreatite. Molto raramente con claritromicina è stata riportata colite pseudomembranosa con gravità variabile da moderata a rischio per la vita.
Patologie renali e urinarie:
Molto rari: nefrite interstiziale, insufficienza renale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:
Non comuni: artralgia, mialgia.
Infezioni ed infestazioni:
Comuni: moniliasi orale.
Come per altri antibiotici, l’uso prolungato può causare sviluppo di organismi non sensibili.
Disturbi del sistema immunitario:
Non comuni: reazioni allergiche che variano dall’orticaria e da lievi eruzioni cutanee fino all’anafilassi.
Patologie epatobiliari:
Non comuni: disfunzioni epatiche che sono solitamente transitorie e reversibili, epatite e colestasi con o senza ittero.
Molto rari: è stata riportata insufficienza epatica fatale particolarmente in pazienti con pre-esistenti disturbi epatici o che assumevano altri medicinali epatotossici.
Disturbi psichiatrici:
Molto rari: ansia, insonnia, allucinazioni, psicosi, disorientamento, depersonalizzazione, incubi e confusione.
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Alcune segnalazioni indicano nel caso di ingestione di grandi quantità di claritromicina possono essere attesi sintomi gastrointestinali. In un paziente con anamnesi di disturbo bipolare che ha ingerito 8 g di claritromicina si sono verificati stato mentale alterato, comportamento paranoide, ipopotassiemia ed ipossiemia. Le reazioni avverse tipiche del sovradosaggio devono essere affrontate con lavanda gastrica e misure di supporto. Come per altri macrolidi non è atteso che i livelli sierici della claritromicina siano influenzati in modo apprezzabile dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
Classe farmacoterapeutica: macrolidi.
Codice ATC: J01FA09
Meccanismo d’azione:
La claritromicina è un derivato semi-sintetico dell’eritromicina A. Essa esercita la sua attività antibatterica legandosi alla sub-unità ribosomiale 50s dei batteri sensibili e bloccando la sintesi delle proteine.
Anche il metabolita 14-idrossi della claritromicina ha azione antimicrobica. La MIC di questo metabolita è uguale o due volte maggiore di quella del composto originario, eccetto che per l’H. influenzae dove il metabolita 14-idrossi è due volte più attivo.
Meccanismo di resistenza:
La resistenza dei batteri Gram-positivi ai macrolidi è abitualmente mediata da un’alterazione del sito di legame antimicrobico. Il tipo di resistenza MLSB costitutivo o indotto dall’esposizione ad alcuni macrolidi negli Stafilococchi e che è inducibile negli Streptococchi, è mediato da diversi geni acquisiti (famiglia erm) che codificano per le metilasi che hanno come target il centro della peptidil transferasi del ribosoma 23S dell’RNA. La metilazione impedisce il legame degli antibatterici al ribosoma e dà origine alla resistenza crociata ai macrolidi (a tutti i macrolidi quando è costitutiva), lincosamidi e streptogramina di tipo B ma non di tipo A. I meccanismi di resistenza meno comuni comprendono la degradazione antibiotica da parte di enzimi inattivanti quali le esterasi e l’efflusso attivo dell’antibiotico da parte del batterio.
I batteri Gram-negativi possono essere intrinsecamente resistenti ai macrolidi a causa dell’incapacità dei macrolidi di penetrare efficacemente attraverso la membrana esterna della cellula; i macrolidi che hanno una miglior capacità di penetrazione possono essere attivi contro alcuni microrganismi Gram-negativi.
I batteri Gram-negativi possono inoltre produrre metilasi ribosomiali o enzimi inattivanti i macrolidi.
Breakpoints:
Vengono suggeriti i seguenti MIC breakpoint, che separano gli organismi sensibili (S) da quelli resistenti ®.
Raccomandazioni della British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC):
Per Stafilococco, Streptococco e M catarrhalis: S: ≤0,5 mg/l, R ≥1,0 mg/l.
Per H. influenzae: S: ≤0,5 mg/l, R: ≥ 32,0 mg/l.
Raccomandazioni del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS):
Per Stafylococco: S: ≤2,0 mg/l, R: ≥8,0 mg/l
Per Streptococco: S: ≤0,25 mg/l, R: >1,0 mg/l.
Per H. influenzae: S: ≤8,0 mg/l, R: ≥ 32,0 mg/l.
Sensibilità
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie, pertanto è necessario avere a disposizione le informazioni locali sulla sensibilità dei microrganismi, particolarmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, deve essere ricercato il consiglio di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente in almeno alcuni tipi di infezioni, sia dubbia.
La sensibilità dei vari microrganismi alla claritromicina è presentata nella tabella seguente:
| Specie comunemente sensibili |
| Microrganismi aerobi Gram-negativi Moraxella catarrhalis |
| Microrganismi anaerobi Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes Clostridium perfringens |
| Altri microrganismi Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Organismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (meticillina-resistente)* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes |
| Organismi aerobi Gram-negativi Haemophilus influenzae |
La resistenza ai macrolidi dello stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA) è comunemente superiore al 50% nella Comunità Europea ed in alcune aree riguarda quasi tutti i ceppi.
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Assorbimento:
Dopo somministrazione orale la claritromicina viene assorbita rapidamente ed ampiamente dal tratto gastrointestinale, principalmente nel digiuno, ma viene sottoposta ad un esteso metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità assoluta di 250 mg di claritromicina compresse è di circa il 50%. La biodisponibilità della sospensione è identica o lievemente maggiore di quella delle compresse. Il cibo ritarda lievemente l’assorbimento ma non altera la percentuale della biodisponibilità. Pertanto, la claritromicina può essere somministrata indipendentemente dal cibo. A causa della sua struttura chimica (6-O-metileritromicina), la claritromicina è piuttosto resistente alla degradazione da parte degli acidi dello stomaco.
I picchi plasmatici di 1-2 mcg/ml di claritromicina sono stati osservati negli adulti dopo somministrazione orale di 250 mg due volte al giorno. Dopo somministrazione di 500 mg di claritromicina due volte al giorno il picco plasmatico è stato di 2,8 mcg/ml. Il profilo farmacocinetico della sospensione orale nei bambini corrisponde al profilo farmacocinetico della sospensione orale negli adulti. Nei bambini sono stati osservati i seguenti parametri di “steady state” dopo la nona dose in un regime posologico medio di 7,5 mg/kg di claritromicina due volte al giorno: Cmax 4,60 mcg/ml, AUC 15,7 mcg/ora/ml e Tmax 2,8 ore. I corrispondenti valori medi per il metabolita 14-idrossi sono stati rispettivamente: 1,64 mcg/ml, 6,69 mcg/ml/ora/ml e 2,7 ore.
Dopo somministrazione orale di 250 mg di claritromicina due volte al giorno il metabolita microbiologicamente attivo, 14-idrossi, raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco di 0,6 mcg/ml. Lo “steady state” viene raggiunto dopo 2 giorni di somministrazione.
Distribuzione:
La claritromicina si distribuisce bene nei diversi compartimenti con un volume di distribuzione stimato a 200-400 litri. In alcuni tessuti la claritromicina raggiunge concentrazioni che sono diverse volte superiori a quelle della sostanza attiva circolante. Livelli aumentati sono stati trovati sia nelle tonsille che nei polmoni. Inoltre la claritromicina penetra nel muco gastrico.
A concentrazioni terapeutiche la claritromicina è legata alle proteine plasmatiche per circa l’80%.
Biotrasformazione ed eliminazione:
La claritromicina viene rapidamente ed ampiamente metabolizzata nel fegato. Il metabolismo è principalmente mediato da N-dealchilazione, l’ossidazione e l’idrossilazione stereospecifica nella posizione C14.
La farmacocinetica della claritromicina non è lineare a causa della saturazione del metabolismo epatico ad alte dosi. L’emivita di eliminazione aumenta da 2-4 ore dopo somministrazione di 250 mg di claritromicina due volte al giorno a 5 ore dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno. Con una somministrazione di 250 mg ogni 12 ore, l’emivita del metabolita attivo 14-idrossi varia da 5 a 6 ore.
Dopo somministrazione orale di claritromicina radioattiva, il 70-80% della radioattività è stata trovata nelle feci. Circa il 20-30% della claritromicina compare in forma attiva immodificata nelle urine. Questa percentuale aumenta con l’aumentare della dose. Nei pazienti con insufficienza renale i livelli plasmatici della claritromicina aumentano se la dose non viene diminuita. La clearance plasmatica totale è stata valutata essere circa 700 ml/min, con una clearance renale di circa 170 ml/min.
Compromissione della funzionalità renale: una ridotta funzionalità renale comporta un aumento dei livelli plasmatici di claritromicina e del suo metabolita attivo.
La DL50 orale acuta della claritromicina sospensione orale somministrata a topi di 3 giorni è stata di 1290 mg/kg per i maschi e di 1230 mg/kg per le femmine. I valori di DL50 in ratti di 3 giorni sono stati di 1330 mg/kg per i maschi e di 1270 mg/kg per le femmine. In confronto la DL50 della claritromicina orale è di circa 2700 mg/kg nel topo adulto e di 3000 mg/kg nel ratto adulto. Questi risultati sono coerenti con quelli di altri antibiotici del gruppo delle penicilline, delle cefalosporine e dei macrolidi nei quali la DL50 è generalmente inferiore negli animali giovani rispetto agli adulti.
Dopo somministrazione orale, nel topo come nel ratto, il peso corporeo è risultato ridotto o il suo aumento annullato, il comportamento relativo all’allattamento ed i movimenti spontanei sono risultati depressi nei primi giorni. La necroscopia degli animali morti ha mostrato polmoni scuro-rossicci nel topo ed in circa il 25% dei ratti, nei ratti trattati con 2197 mg/kg o più di claritromicina sospensione, è stata inoltre notata una sostanza scuro-rossiccia nell’intestino, probabilmente causata da sanguinamenti. Le morti di questi animali sono state considerate come dovute a debilitazione dovuta a ridotta capacità di succhiare o a sanguinamenti intestinali.
Ratti non ancora svezzati (5 giorni di età) sono stati trattati con una formulazione di claritromicina sospensione per due settimane alle dosi di 0, 15, 55 e 200 mg/kg/die. Gli animali del gruppo trattato con 200 mg/kg/die hanno mostrato un ridotto aumento ponderale e diminuiti valori medi di emoglobina ed ematocrito ed aumentato peso medio dei reni rispetto agli animali del gruppo di controllo. Inoltre negli animali di questo gruppo sono stati osservati anche degenerazione vacuolare multifocale da minima a media e correlata al trattamento, dell’epitelio del dotto biliare intraepatico ed un’aumentata incidenza delle lesioni nefritiche. Il dosaggio privo di effetti tossici in questo studio è stato quello d 55 mg/kg/die.
È stato condotto uno studio di tossicità orale in cui a ratti immaturi è stata somministrata claritromicina sospensione (granuli per sospensione) per 6 settimane alle dosi di 0, 15, 50 e 150 mg/kg/die. Non si sono avuti decessi e l’unico segno clinico osservato è stata un’eccessiva salivazione in alcuni animali al dosaggio più elevato da 1 a 2 ore dopo la somministrazione durante le ultime 3 settimane di trattamento. I ratti del gruppo trattato con 150 mg/kg rispetto ai controlli avevano pesi corporei più bassi durante le prime tre settimane e mostravano diminuiti valori medi dell’albumina sierica ed un aumentato peso medio relativo del fegato. Non sono stati trovati cambiamenti istopatologici macroscopici o microscopici. Un dosaggio di 150 mg/kg/die ha prodotto lieve tossicità nei ratti trattati e la dose considerata priva di effetti è stata quella di 50 mg/kg/die.
Cani beagle giovani, di 3 settimane di età, sono stati trattati quotidianamente per via orale per 4 settimane con 0, 30, 100 o 300 mg/kg di claritromicina, seguito da un periodo di 4 settimane di recupero. Non si sono avuti decessi e non si sono osservati cambiamenti delle condizioni generali degli animali. La necroscopia non ha rivelato anomalie. Nel gruppo trattato con 300 mg/kg sono stati osservati depositi grassi negli epatociti centrolobulari ed infiltrazioni cellulari nell’area portale all’esame istologico con microscopio ottico mentre è stato notato un aumento di goccioline di grasso epatocellulare avvalendosi del microscopio elettronico. La dose tossica nei cani beagle giovani è stata considerata essere maggiore di 300 mg/kg e quella priva di effetti 100 mg/kg.
Fertilità, riproduzione e teratogenicità:
Studi di fertilità e riproduzione hanno mostrato che dosi di 150-160 mg/kg/die in ratti maschi e femmine non hanno causato effetti avversi su ciclo mestruale, fertilità, parto e numero e vitalità dei nati. Due studi di teratogenesi nel ratto Wistar (per os) e Sprague-Dawley (per os e per via endovenosa), uno studio nel coniglio New Zealand White ed uno in scimmie Cynomolgus non sono riusciti a dimostrare alcuna teratogenicità della claritromicina.
Cellulosa microcristallina;
ipromellosa;
idrossipropilcellulosa;
croscarmellosa sodica;
acido alginico;
acido metacrilico – copolimero etilacrilato (1:1) dispersione al 30%;
macrogol 1500;
talco;
carbomer (carbopol 974 P);
silice colloidale anidra;
saccarosio;
aspartame (E951);
gomma Xanthan;
citrato monosodico;
sodio Benzoato (E211);
titanio Diossido (E171);
aroma di menta;
aroma “tutti frutti”;
cloruro di sodio.
Non applicabile.
2 anni (granuli)
14 giorni (sospensione ricostituita).
Granuli: nessuna speciale richiesta.
Sospensione ricostituita: non conservare al di sopra di 25°C. Non refrigerare o congelare. Tenere il flacone accuratamente chiuso.
Flacone di HDPE naturale traslucido, bianco opaco, con tappo a prova di bambino con linea di sigillatura ad induzione.
Oppure:
Flacone di HDPE naturale traslucido con tacche continue di riempimento del volume e tappo, bianco opaco, a prova di bambino con linea di sigillatura ad induzione.
Pipetta dosatrice in PP/HDPE naturale traslucido con tacche di riempimento per peso e volume e tappo adattatore in LDPE.
Cucchiaio misuratore in polistirene trasparente con tacche a 2,5 ml e 5,0 ml.
Confezioni da 50, 60, 70, 100 e 140 ml.
Preparazione per l’uso:
la quantità richiesta di acqua deve essere aggiunta ai granuli nel flacone che deve essere agitato bene.
La concentrazione di claritromicina nella sospensione ricostituita è di 250 mg per 5 ml.
La quantità di acqua richiesta per ogni confezione è la seguente:
| Confezione | Volume di acqua da aggiungere |
| Flacone da 50 ml | 28 ml |
| Flacone da 60 ml | 34 ml |
| Flacone da 70 ml | 40 ml |
| Flacone da 100 ml | 55 ml |
| Flacone da 140 ml | 80 ml |
Dopo ricostituzione con acqua, il prodotto si presenta come una sospensione bianco-biancastra.
RANBAXY ITALIA S.p.A.
Piazza Filippo Meda, 3 – 20121 Milano
CLARITROMICINA RANBAXY “250 mg/5 ml granulato per sospensione orale” 1 flacone HDPE da 100 ml - AIC n° 037527090/M
01/12/2007
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