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CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG
Ogni compressa rivestita con film contiene 111,86 mg di clopidogrel besilato equivalenti a 75 mg di clopidogrel.
Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 73,61 mg di lattosio anidro e 0,29 mg di lecitina (contiene olio di soia) (E322).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, rosa, rotonda dal diametro di 9 mm, biconvessa, con “II” inciso su un lato.
Il clopidogrel è indicato per gli adulti nella prevenzione di eventi aterotrombotici in:
Pazienti con infarto del miocardio (da pochi giorni a meno di 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni a meno di 6 mesi) o arteriopatia periferica accertata.
Per ulteriori informazioni consultare il paragrafo 5.1.
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Adulti e anziani
Clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg durante o lontano dai pasti.
Farmacogenetica
Lo stato di metabolizzatore lento di CYP2C19 si associa a una ridotta risposta al clopidogrel. Il regime di dose ottimale per i metabolizzatori lenti deve ancora essere determinato (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti pediatrici
La sicurezza e l’efficacia del clopidogrel nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state stabilite.
Compromissione renale
L’esperienza terapeutica nei pazienti con compromissione renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
L’esperienza terapeutica nei pazienti che presentano epatopatia moderata con possibile diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità al principio attivo, all’olio di soia, all’olio di arachidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Compromissione epatica grave.
Sanguinamento patologico in atto, quale ulcera peptica o emorragia intracranica.
In considerazione del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, in presenza di qualsiasi sintomo clinico indicativo di sanguinamento durante il periodo di trattamento, devono essere immediatamente presi in considerazione un esame emocromocitometrico e/o altri esami appropriati (vedere paragrafo 4.8). Come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, il clopidogrel deve essere usato con cautela in pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e in pazienti trattati con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori della Cox-2. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali segni di sanguinamento, incluso sanguinamento occulto, soprattutto durante le prime settimane di trattamento e/o in seguito a procedure cardiache invasive o chirurgia. La somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata poiché potrebbe aumentare l’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).
Se un paziente deve essere sottoposto a chirurgia elettiva e un effetto antiaggregante piastrinico è temporaneamente non auspicabile, il clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare medici e dentisti di essere in terapia con il clopidogrel prima che venga programmato un qualsiasi intervento chirurgico e prima di assumere qualsiasi nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere utilizzato con cautela in pazienti che presentano lesioni a tendenza emorragica (in particolare a livello gastrointestinale ed intraoculare).
I pazienti devono essere informati che bloccare il sanguinamento durante il trattamento con il clopidogrel (in monoterapia o in associazione ad ASA) potrebbe richiedere un tempo maggiore e che devono segnalare al medico qualsiasi tipo di sanguinamento insolito (per sede o durata).
In seguito all’uso di clopidogrel è stata raramente segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT), a volte dopo una breve esposizione. Si tratta di una patologia caratterizzata dalla presenza di trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associate o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale, che richiede un tempestivo trattamento inclusa plasmaferesi.
In considerazione della mancanza di dati, l’uso di clopidogrel non può essere raccomandato nei primi 7 giorni successivi a un ictus ischemico acuto.
Farmacogenetica: in base ai dati di letteratura, i pazienti che presentano una funzione di CYP2C19 geneticamente ridotta mostrano una esposizione sistemica più bassa al metabolita attivo del clopidogrel e ridotte risposte antipiastriniche e generalmente mostrano tassi più elevati di eventi cardiovascolari dopo infarto del miocardio rispetto ai pazienti con funzione di CYP2C19 nella norma (vedere paragrafo 5.2).
Poiché il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte da CYP2C19, si prevede che l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima determini livelli plasmatici ridotti del metabolita attivo del clopidogrel e una riduzione dell’efficacia clinica. L’utilizzo concomitante di farmaci inibitori di CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori di CYP2C19, vedere anche paragrafo 5.2).
Sebbene l’evidenza di inibizione di CYP2C19 vari all’interno della classe di inibitori della pompa protonica, gli studi clinici indicano un’interazione tra il clopidogrel e potenzialmente tutti i membri di questa classe. Pertanto, l’uso concomitante degli inibitori della pompa protonica deve essere evitato se non assolutamente necessario. Non vi sono evidenze che altri farmaci che riducono gli acidi gastrici, come gli H2 bloccanti o gli antiacidi, interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica del clopidogrel.
L’esperienza terapeutica con clopidogrel in pazienti con compromissione renale è limitata. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
L’esperienza nei pazienti che presentano epatopatia moderata con possibile diatesi emorragica è limitata. Il clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Lattosio
Clopidogrel Actavis contiene lattosio. I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
Lecitina
Clopidogrel Actavis contiene lecitina (olio di soia). Se un paziente è ipersensibile alle arachidi a alla soia non deve usare questo medicinale.
Il contenitore per compresse contiene essiccante che non deve essere ingerito.
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Anticoagulanti orali: la somministrazione concomitante di clopidogrel e anticoagulanti orali non è raccomandata poiché può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: il clopidogrel deve essere usato con cautela in pazienti a possibile rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche che ricevono contemporaneamente inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).
Acido acetilsalicilico (ASA): l’ASA non modifica l’inibizione mediata da clopidogrel dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP, ma il clopidogrel ha potenziato l’effetto dell’ASA sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, la somministrazione concomitante di 500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno non ha dimostrato di aumentare in modo significativo il prolungamento del tempo di sanguinamento indotto dall’assunzione di clopidogrel. Un’interazione farmacodinamica tra il clopidogrel e l’acido acetilsalicilico è possibile, con conseguente aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso concomitante deve essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, il clopidogrel e l’ASA sono stati somministrati insieme per un periodo fino a un anno (vedere paragrafo 5.1).
Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, la somministrazione di clopidogrel non ha reso necessaria alcuna modifica della dose di eparina e non ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione concomitante di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal clopidogrel. Un’interazione farmacodinamica tra il clopidogrel ed l’eparina è possibile, con conseguente aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso concomitante deve essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trombolitici: la sicurezza della somministrazione concomitante di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino- o non fibrino-specifici ed eparine è stata valutata in pazienti con infarto del miocardio acuto. L’incidenza di eventi emorragici clinicamente significativi è risultata analoga a quella osservata somministrando farmaci trombolitici ed eparina in concomitanza con ASA (vedere paragrafo 4.8).
FANS: in uno studio clinico condotto in volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, in considerazione della mancanza di studi di interazione con altri FANS, non è al momento chiaro se sussista un rischio aumentato di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Occorre pertanto esercitare cautela nel somministrare in concomitanza FANS, inclusi gli inibitori della Cox‑2, e clopidogrel (vedere paragrafo 4.4).
Altre terapie concomitanti
Poiché il clopidogrel è metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, si prevede che l’utilizzo di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima determini livelli ridotti del metabolita attivo del clopidogrel e una riduzione dell’efficacia clinica. L’utilizzo concomitante di farmaci inibitori di CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
I farmaci inibitori di CYP2C19 includono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloramfenicolo.
Inibitori della pompa protonica
Sebbene l’evidenza di inibizione di CYP2C19 vari all’interno della classe degli inibitori della pompa protonica, gli studi clinici indicano un’interazione tra il clopidogrel e potenzialmente tutti i membri di questa classe. Pertanto, l’uso concomitante degli inibitori della pompa protonica deve essere evitato se non assolutamente necessario. Non vi sono evidenze che altri farmaci che riducono gli acidi gastrici, come gli H2bloccanti o gli antiacidi, interferiscano con l’attività antiaggregante piastrinica del clopidogrel.
Sono stati condotti diversi altri studi clinici con il clopidogrel e altri medicinali somministrati in concomitanza per valutare le potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non sono emerse interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando il clopidogrel veniva somministrato in concomitanza con l’atenololo, la nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non è risultata influenzata significativamente dalla somministrazione concomitante di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.
La farmacocinetica della digossina o della teofillina non è risultata alterata dalla somministrazione concomitante del clopidogrel. Gli antiacidi non hanno modificato l’entità dell’assorbimento del clopidogrel.
I dati emersi da studi su microsomi epatici umani hanno messo in evidenza la possibilità che il metabolita del clopidogrel acido carbossilico inibisca l’attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici di medicinali, quali fenitoina, tolbutamide e FANS, che sono metabolizzati dal citocromo P450 2C9. I dati emersi dallo studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere co-somministrati con clopidogrel in termini di sicurezza.
A parte le informazioni specifiche sulle interazioni farmacologiche sopra illustrate, non sono stati condotti studi di interazione con il clopidogrel e alcuni medicinali comunemente somministrati a pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, ai pazienti arruolati negli studi clinici sul clopidogrel è stata somministrata un’ampia gamma di medicinali concomitanti, tra cui diuretici, beta-bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa l’insulina), antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.
Non essendo disponibili dati clinici sull’esposizione al clopidogrel durante la gravidanza, è preferibile, come misura precauzionale, non utilizzare il clopidogrel durante la gravidanza.
Gli studi condotti sull’animale non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se il clopidogrel sia escreto nel latte umano. Negli studi condotti sull’animale è stata osservata l’escrezione di clopidogrel nel latte materno. Come misura precauzionale, l’allattamento al seno non deve essere proseguito durante il trattamento con Clopidogrel Actavis.
Il clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
La sicurezza del clopidogrel è stata valutata in più di 42.000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici che hanno incluso più di 9000 pazienti trattati per 1 o più anni. Di seguito sono discusse le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT. Complessivamente, nello studio CAPRIE il clopidogrel 75 mg/die è risultato comparabile all’ASA 325 mg/die, indipendentemente da età, sesso e razza. Oltre all’esperienza acquisita negli studi clinici, vi è stata anche la segnalazione spontanea di reazioni avverse.
Il sanguinamento rappresenta la reazione più comunemente riferita sia negli studi clinici sia nell’esperienza post-marketing, in cui è stato maggiormente segnalato nel primo mese di trattamento.
Nello studio CAPRIE, condotto in pazienti trattati con clopidogrel o ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza degli episodi gravi è stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA.
Nello studio CURE, il tasso di episodi di sanguinamento maggiore per clopidogrel + ASA è risultato dose-dipendente per ASA (< 100 mg: 2,6%; 100–200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%), così come il tasso di episodi di sanguinamento maggiore per placebo + ASA (< 100 mg: 2,0%; 100–200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). Il rischio di sanguinamento (potenzialmente letale, maggiore, minore, di altro tipo) si è ridotto nel corso dello studio: 0–1 mesi (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1–3 mesi (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3–6 mesi (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%) 6-9 mesi (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9–12 mesi (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).
Non si è verificato alcun eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass aortocoronarico in pazienti che avevano interrotto la terapia per più di cinque giorni prima dell’intervento chirurgico (4,4% per clopidogrel + ASA vs. 5,3% per placebo + ASA). Nei pazienti che hanno proseguito la terapia nei cinque giorni precedenti l’intervento di bypass, il tasso di eventi è stato del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA.
Nello studio CLARITY è stato rilevato un incremento complessivo degli episodi di sanguinamento nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA (17,4%) verso il gruppo placebo + ASA (12,9%). L’incidenza degli episodi di sanguinamento maggiore è risultata analoga nei due gruppi (1,3% vs. 1,1% rispettivamente per il gruppo clopidogrel + ASA e il gruppo placebo + ASA). Questo dato è risultato coerente in tutti i sottogruppi di pazienti definiti in base a caratteristiche basali e tipo di terapia (con fibrinolitici o con eparina).
Nello studio COMMIT il tasso complessivo di eventi di sanguinamento maggiore non cerebrale o sanguinamento cerebrale è stato basso e simile in entrambi i gruppi (0,6% verso 0,5% rispettivamente nei gruppi trattati con clopidogrel + ASA e placebo + ASA).
Nella tabella seguente sono presentate le reazioni avverse che si sono verificate nel corso degli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente. La frequenza è definita in base alle seguenti convenzioni:
Comune (da ≥1/100 a <1/10)
Non comune (da ≥1/1000 a <1/100)
Raro (da ≥1/10.000 a <1/1000)
Molto raro (<1/10.000)
All’interno di ciascuna classificazione organo-sistemica, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione sistemica organica | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia | Neutropenia, inclusa neutropenia grave | Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | Malattia da siero, reazioni anafilattoidi |
| Disturbi psichiatrici | | | | Allucinazioni, confusione |
| Patologie del sistema nervoso | | Sanguinamento intracranico (sono stati riferiti alcuni casi con esito letale), testa cefalea, parestesia, capogiri | | Alterazione del gusto |
| Patologie dell’occhio | | Sanguinamento degli occhi (congiuntivale oculare, retinico) | | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Vertigini | |
| Patologie vascolari | Ematoma | | | Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | | | Sanguinamento delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia | Ulcere gastriche e duodenali, gastrite, vomito, nausea, stipsi, flatulenza | Emorragia retroperitoneale | Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale con esito letale, pancreatite, colite (inclusa colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite |
| Patologie epatobiliari | | | | Insufficienza epatica acuta, epatite, anomalie nei test di funzionalità epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Ecchimosi | Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora) | | Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, rash eritematoso, orticaria, eczema, lichene planus |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | | Sanguinamento muscoloscheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia |
| Patologie renali e urinarie | | Ematuria | | Glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sanguinamento nel punto di iniezione | | | Febbre |
| Esami diagnostici | | Prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione della conta dei neutrofili, riduzione della conta piastrinica | | |
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Il sovradosaggio in seguito a somministrazione di clopidogrel può determinare un tempo di sanguinamento prolungato, con conseguenti complicanze emorragiche. Se si osserva sanguinamento, si deve istituire una terapia idonea. Non è stato trovato alcun antidoto all’attività farmacologica di clopidogrel. Se è necessaria una correzione tempestiva del tempo di sanguinamento prolungato, una trasfusione di piastrine potrebbe invertire gli effetti del clopidogrel.
Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici esclusa eparina, codice ATC: B01AC 04.
Il clopidogrel è un profarmaco e uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Il clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del CYP450 per produrre il metabolita attivo che inibisce l’aggregazione piastrinica. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce in modo selettivo il legame tra adenosina difosfato (ADP) e il suo recettore piastrinico P2Y12 e la successiva attivazione del complesso glicoproteico GPIIb/IIIa mediata dall’ADP, inibendo di conseguenza l’aggregazione piastrinica. A causa del legame irreversibile, l’effetto sulle piastrine esposte perdura per la loro restante vita (circa 7–10 giorni) e il ripristino della normale funzione piastrinica avviene a una velocità proporzionale al ricambio piastrinico. L’aggregazione piastrinica indotta da agonisti diversi dal’ADP è inibita anche mediante blocco dell’amplificazione dell’attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP.
Poiché il metabolita attivo viene formato dagli enzimi del CYP450, alcuni dei quali sono polimorfi o soggetti a inibizione da parte di altri farmaci, non tutti i pazienti avranno un’inibizione piastrinica adeguata.
Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno determinato un’inibizione sostanziale dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; tale inibizione è aumentata progressivamente e ha raggiunto lo stato stazionario tra il Giorno 3 e il Giorno 7. Allo stato stazionario, il livello medio di inibizione osservato con la dose di 75 mg al giorno è risultato compreso tra il 40 e il 60%. L’aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento sono ritornati gradualmente ai valori basali, generalmente entro 5 giorni dalla sospensione del trattamento.
La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel sono state valutate in 4 studi in doppio cieco che hanno coinvolto più di 80.000 pazienti: lo studio CAPRIE, che ha confrontato clopidogrel e ASA, e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT, che hanno confrontato clopidogrel e placebo; entrambi i medicinali sono stati somministrati in associazione con ASA e altra terapia standard.
Infarto del miocardio recente (IM), ictus recente o arteriopatia periferica accertata
Lo studio CAPRIE ha incluso 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi come recente infarto del miocardio (< 35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi) o arteriopatia periferica accertata (PAD). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere clopidogrel 75 mg/die o ASA 325 mg/die e sono stati seguiti per 1-3 anni. Nel sottogruppo colpito da infarto del miocardio, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto ASA per i primi giorni successivi all’infarto del miocardio acuto.
Il clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato di infarto del miocardio, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto all’ASA. Nell’analisi Intention-To-Treat sono stati osservati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1020 eventi con ASA (riduzione del rischio relativo (RRR): 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4]; p = 0,045), che corrispondono, per ogni 1000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 [IC: da 0 a 20] pazienti supplementari cui è stato evitato un nuovo evento ischemico. L’analisi della mortalità totale come endpoint secondario non ha mostrato alcuna differenza significativa tra il clopidogrel (5,8%) e l’ASA (6,0%).
In un’analisi di sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto del miocardio, ictus ischemico e PAD) il beneficio è apparso più consistente (conseguendo una significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per PAD (specialmente quelli che presentavano anche un’anamnesi di infarto del miocardio) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso dall’ASA) nei pazienti colpiti da ictus (RRR = 7,3%; IC: da -5,7 a 18,7 [p = 0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio soltanto in virtù di un recente infarto del miocardio, il clopidogrel ha dato un beneficio numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso dall’ASA (RRR = -4,0%; IC: da -22,5 a 11,7 [p = 0,639]). In aggiunta, un’analisi di sottogruppi per età ha suggerito che il beneficio del clopidogrel in pazienti di età superiore ai 75 anni è stato inferiore rispetto ai pazienti di età ≤ 75 anni.
Poiché lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se le differenze in termini di riduzione del rischio relativo delle diverse patologie qualificanti siano reali, oppure siano ascrivibili al caso.
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Assorbimento
Dopo dose orale singola e ripetuta di 75 mg al giorno, il clopidogrel mostra un rapido assorbimento. I livelli plasmatici di picco medi di clopidogrel immodificato (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg) sono stati conseguiti circa 45 minuti dopo la somministrazione. Sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel, l’assorbimento è pari almeno al 50%.
Distribuzione
Il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano in modo reversibile in vitro alle proteine plasmatiche umane (rispettivamente 98% e 94%). In vitro, il legame è non saturabile entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Metabolismo
Il clopidogrel è ampiamente metabolizzato dal fegato. In vitro e in vivo, il clopidogrel è metabolizzato secondo due principali vie metaboliche: una mediata dalle esterasi, che determina idrolisi nel suo derivato inattivo acido carbossilico (85% dei metaboliti circolanti), e una mediata da molteplici citocromi P450. Il clopidogrel è metabolizzato inizialmente nel metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. Il successivo metabolismo del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel determina la formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico di clopidogrel. In vitro, questa via metabolica è mediata da CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita tiolico che è stato isolato in vitro si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica.
Eliminazione
Nell’uomo dopo la somministrazione di una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, il 50% circa risulta escreto nelle urine e il 46% circa nelle feci nell’intervallo di 120 ore successivo alla somministrazione. Dopo una singola dose orale di 75 mg, il clopidogrel presenta un’emivita di circa 6 ore. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante (inattivo) è stata di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.
Farmacogenetica
Diversi enzimi polimorfici del CYP450 attivano il clopidogrel. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo sia del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti piastrinici del metabolita attivo di clopidogrel, determinati mediante test di aggregazione piastrinica ex vivo, si differenziano in base al genotipo di CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo pienamente funzionale, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano l’85% degli alleli a funzione ridotta nella popolazione bianca e il 99% nella popolazione asiatica. Gli altri alleli associati a un ridotto metabolismo comprendono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma si tratta di alleli meno frequenti nella popolazione generale. Nella tabella che segue sono elencate le frequenze pubblicate dei genotipi e fenotipi di CYP2C19 comuni.
Frequenza dei fenotipi e genotipi di CYP2C19
Frequenza (%)
| | Pop. Bianca (n = 1356) | Pop. Nera (n = 966) | Pop. Cinese (n = 573) |
| Metabolismo estensivo: CYP2C19*1/*1 | 74 | 66 | 38 |
| Metabolismo intermedio: CYP2C19*1/*2 o *1/*3 | 26 | 29 | 50 |
| Metabolismo lento: CYP2C19*2/*2, *2/*3 o *3/*3 | 2 | 4 | 14 |
Ad oggi, l’impatto del genotipo di CYP2C19 sulla farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel è stato valutato in 227 soggetti coinvolti in 7 studi pubblicati. Un ridotto metabolismo di CYP2C19 nei metabolizzatori intermedi e lenti ha ridotto la Cmax e la AUC del metabolita attivo del 30–50% dopo dosi da carico da 300 o 600 mg e dosi di mantenimento da 75 mg. Una più bassa esposizione al metabolita attivo determina un’inibizione piastrinica inferiore o una reattività piastrinica residua maggiore. Ad oggi, una ridotta risposta antiaggregante piastrinica al clopidogrel è stata riferita in metabolizzatori intermedi e lenti in 21 studi pubblicati che hanno coinvolto 4520 soggetti. La differenza relativa nella risposta antiaggregante piastrinica tra i diversi genotipi è risultata variare tra gli studi in funzione del metodo utilizzato per valutare la risposta, ma generalmente è stata superiore al 30%.
L’associazione tra genotipo di CYP2C19 ed esito del trattamento con il clopidogrel è stata valutata in 2 analisi di studi clinici post hoc (sottostudi di CLARITY [n = 465] e TRITON&nsash;TIMI 38 [n = 1477]) e in 5 studi di coorte (in totale n = 6489). Nello studio CLARITY e in uno degli studi di coorte (n = 765; Trenk), i tassi degli eventi cardiovascolari non sono risultati differire significativamente in base al genotipo. Nello studio TRITON–TIMI 38 e in 3 studi di coorte (n = 3516; Collet, Sibbing, Giusti), i pazienti con un metabolismo compromesso (intermedio e lento combinati) hanno avuto un tasso maggiore di eventi cardiovascolari (decesso, infarto del miocardio e ictus) o di trombosi da stent rispetto ai soggetti con metabolismo estensivo. Nel quinto studio di coorte (n = 2208; Simon), l’aumentato tasso di eventi è stato osservato soltanto nei metabolizzatori lenti.
I test di farmacogenetica consentono di identificare i genotipi associati alla variabilità dell’attività di CYP2C19.
Potrebbero esistere varianti genetiche di altri enzimi del CYP450 che influiscono sulla capacità di formare il metabolita attivo di clopidogrel.
Popolazioni particolari
La farmacocinetica del metabolita attivo di clopidogrel in queste popolazioni speciali non è nota.
Compromissione renale
Dopo dosi ripetute da 75 mg di clopidogrel al giorno in soggetti con patologia renale grave (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP è risultata inferiore (25%) rispetto a quella osservata nei soggetti sani; il prolungamento del tempo di sanguinamento è però risultato analogo a quello osservato in soggetti sani trattati con 75 mg di clopidogrel al giorno. In aggiunta, la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.
Compromissione epatica
Dopo dosi ripetute da 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con compromissione epatica grave, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP è risultata simile a quella osservata in soggetti sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento è risultato analogo nei due gruppi.
Razza
La prevalenza di alleli del CYP2C19 che determinano un metabolismo di CYP2C19 intermedio e lento differisce in base alla razza/etnia (vedere Farmacogenetica). In letteratura sono disponibili dati limitati relativi a popolazioni asiatiche per valutare l’implicazione clinica della genotipizzazione di questo CYP sugli eventi di esito clinico.
Nel corso degli studi non clinici condotti nel ratto e nel babbuino gli effetti più frequentemente osservati sono stati alterazioni epatiche. Queste si sono manifestate a dosi che rappresentano almeno 25 volte l’esposizione osservata in uomini trattati alla dose clinica di 75 mg/die e sono state una conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici . Non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi epatici metabolici negli esseri umani trattati con clopidogrel alla dose terapeutica.
A dosi molto elevate è stata riferita nel ratto e nel babbuino anche una scarsa tollerabilità gastrica (gastrite, erosioni gastriche e/o vomito) di clopidogrel.
Somministrando il clopidogrel per 78 settimane a topi e per 104 settimane a ratti a dosi fino a 77 mg/kg al giorno (che rappresentano almeno 25 volte l’esposizione osservata in esseri umani trattati alla dose clinica di 75 mg/die) non sono emerse evidenze di effetti cancerogeni.
Il clopidogrel è stato analizzato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo e non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Non è stato rilevato alcun effetto di clopidogrel sulla fertilità di ratti di sesso maschile e femminile, né alcun effetto teratogeno nel ratto o nel coniglio. Quando somministrato a ratti che allattavano, il clopidogrel ha determinato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi specifici di farmacocinetica con clopidogrel radiomarcato hanno dimostrato che il composto originario o i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente, non è possibile escludere un effetto diretto (lieve tossicità), né un effetto indiretto (bassa palatabilità).
Nucleo della compressa:
lattosio anidro, cellulosa microcristallina, crospovidone Tipo A, glicerolo dibeenato, talco.
Rivestimento della compressa:
alcol polivinilico, talco, macrogol 3350, lecitina (olio di soia) (E322), titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172).
Non pertinente.
2 anni
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Confezioni blister in alluminio/alluminio e contenitori per compresse (HDPE) chiusi con tappo a scatto (LDPE) con temprato chiusura a vite con sigillo di garanzia ed essiccante (gel di silice).
Confezioni:
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Contenitori per compresse: 100 compresse.
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Clopidogrel Actavis 75 mg - 28 compresse rivestite con film in blister AL/AL - AIC n. 039640038/M
Determinazione n. 1639/2010 del 16/03/2010 – Supplemento Ordinario G.U. n. 64 del 29/03/2010
Marzo 2010