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CLOPIDOGREL RATIOPHARM 75 MG
Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come besilato).
Eccipienti: ciascuna compressa contiene 3,80 mg di olio di ricino idrogenato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compresse rivestite con film da bianche a bianco-grigie, marezzate, rotonde e biconvesse.
Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in:
Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata.
Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.
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Adulti ed anziani:
Clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg durante o lontano dai pasti.
Pazienti pediatrici:
La sicurezza e l’efficacia di clopidogrel nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state stabilite.
Insufficienza renale:
L’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica:
L’esperienza terapeutica in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Insufficienza epatica grave.
Sanguinamento patologico in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intracranica.
A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l’esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, farmaci antinfiammatori non steroidei compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5).
Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un’attività antiaggregante piastrinica è temporaneamente non consigliabile, occorre interrompere l’uso di clopidogrel 7 giorni prima dell’intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari).
I pazienti devono essere avvertiti che l’uso di clopidogrel potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni emorragia anomala (localizzazione o durata) che si possa manifestare.
Molto raramente, in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, è stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa è caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.
Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.
L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con insufficienza renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
L’esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi di stomaco e diarrea.
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Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non è consigliata dato che può determinare l’aumento dell’intensità dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4).
Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l’inibizione, mediata da clopidogrel, dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel però potenzia l’effetto di ASA sull’aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno, non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si è resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina né è stato alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina è possibile un’interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L’incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era simile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8).
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS): in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Altre terapie concomitanti: parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altri medicinali concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.
La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l’assorbimento di clopidogrel.
I dati provenienti da studi su microsomi epatici umani hanno evidenziato che il metabolita carbossilico acido di clopidogrel potrebbe inibire l’attività del Citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci quali la fenitoina, la tolbutamide e i FANS, che sono metabolizzati dal Citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza.
Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con farmaci, non sono stati condotti studi di interazione con clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazienti affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.
Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione al clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale è preferibile non usare clopidogrel durante la gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l’allattamento durante il trattamento con clopidogrel.
Clopidogrel non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Esperienza derivata da studi clinici
La sicurezza di clopidogrel è stata valutata per 1 anno o più. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate nello studio CAPRIE sono discusse di seguito. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, è risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall’età, sesso e razza dei pazienti. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse.
Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post-marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento.
Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata 1,4% per clopidogrel e 1,6% per ASA.
Reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia | Neutropenia, inclusa neutropenia grave | Porpora trombotica trombocitopenia (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pan citopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | Malattia da siero, reazioni anafilattoidi |
| Disturbi psichiatrici | | | | Allucinazioni, confusione |
| Patologie del sistema nervoso | | Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro | | Alterazioni del gusto |
| Patologie dell’occhio | | Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, retinico) | | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Vertigine | |
| Patologie vascolari | Ematoma | | | Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi | | | Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia | Ulcera gastrica duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza | Emorragia retro peritoneale | Emorragia gastrointestinale e retro peritoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite lcerosa o linfocitica), stomatite |
| Patologie epatobiliari | | | | Insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Contusioni | Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora) | | Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, rash eritematoso, orticaria, eczema, lichen planus |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | | Sanguinamento muscolo scheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia |
| Patologie renali e urinarie | | Ematuria | | Glomerulo nefrite, aumento della creatinine mia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Sanguinamento in sede di iniezione | | | Febbre |
| Esami diagnostici | Aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine | | | |
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Il sovradosaggio di clopidogrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Nel caso in cui si osservino dei sanguinamenti, si dovrà prendere in considerazione una appropriata terapia. Non sono noti antidoti all’attività farmacologica di clopidogrel. Quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, una trasfusione di piastrine può invertire gli effetti di clopidogrel.
Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, Codice ATC: BO1AC04.
Clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico, e di conseguenza inibisce l’attivazione del complesso GPIIb-IIIa mediata dall’ADP, pertanto l’aggregazione piastrinica risulta inibita. È necessaria la biotrasformazione di clopidogrel per indurre inibizione dell’aggregazione piastrinica. Clopidogrel inibisce anche l’aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti bloccando l’amplificazione dell’attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP. Clopidogrel agisce modificando irreversibilmente il recettore piastrinico per l’ADP. Di conseguenza, le piastrine esposte a clopidogrel sono influenzate per il resto della loro vita ed il recupero della funzione piastrinica normale avviene ad una velocità proporzionale al ricambio piastrinico.
Dosi ripetute di 75 mg al giorno hanno prodotto una notevole inibizione dell’aggregazione piastrinica ADP-indotta già dal primo giorno; l’inibizione è aumentata progressivamente fino a stabilizzarsi tra il terzo ed il settimo giorno. In questa condizione di "steady-state" il livello medio di inibizione osservato con una dose di 75 mg al giorno era compreso tra 40 - 60%. L’aggregazione piastrinica ed il tempo di sanguinamento sono tornati gradualmente ai valori di base in genere entro 5 giorni dall’interruzione del trattamento.
Infarto miocardico recente (IM), ictus recente o arteriopatia obliterante periferica documentata
Lo studio CAPRIE è stato condotto su 19.185 pazienti con aterotrombosi manifestatasi con recente infarto miocardico (<35 giorni), recente ictus ischemico (tra 7 giorni e 6 mesi), o arteriopatia obliterante periferica comprovata (AOP). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/die oppure con ASA 325 mg/die, e osservati per un periodo da l a 3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico la maggior parte dei pazienti è stata trattata con ASA per i primissimi giorni seguenti l’infarto miocardico acuto.
Clopidogrel ha ridotto significativamente l’incidenza di nuovi eventi ischemici ("end point" combinato di infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare) rispetto ad ASA. Nell’analisi “intention to treat”, 939 eventi sono stati osservati nel gruppo clopidogrel e 1.020 eventi con ASA, (riduzione del rischio relativo (RRR) 8,7%, [IC 95%: da 0,2 a 16,4 ]; p = 0,045), che corrisponde, per ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, a 10 ulteriori pazienti [IC: da 0 a 20] ai quali sono stati evitati nuovi eventi ischemici. L’analisi della mortalità totale quale endpoint secondario non ha mostrato nessuna differenza significativa tra clopidogrel (5,8%) e ASA (6,0%).
Nell’analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da -5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nei pazienti arruolati nello studio sulla sola base di un recente infarto miocardico, clopidogrel è stato numericamente inferiore, ma non statisticamente diverso da ASA (RRR = -4,0%; IC: da -22,5 a 11,7 [p=0,639]). Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤75 anni.
Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.
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Dopo dosi orali ripetute di 75 mg/die, clopidogrel viene rapidamente assorbito. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco come tale sono molto basse e al di sotto del limite quantificabile (0,00025 mg/l) oltre le due ore dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.
Clopidogrel è metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo maggior metabolita, inattivo, è il derivato carbossilico acido che rappresenta circa 1’85% del prodotto circolante nel plasma. Il picco plasmatico di questo metabolita (circa 3 mg/l dopo dosi orali ripetute di 75 mg) si manifesta circa un’ora dopo la somministrazione.
Clopidogrel è un profarmaco. Il metabolita attivo, un derivato tiolico, è formato dall’ossidazione di clopidogrel in 2-oxo-clopidogrel e successiva idrolisi. Il passaggio ossidativo è regolato principalmente dagli isoenzimi 2B6 e 3A4 del Citocromo P450 e in misura inferiore dagli isoenzimi 1A1, 1A2 e 2C19. Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’aggregazione piastrinica. Questo metabolita non è stato rilevato nel plasma.
La cinetica del principale metabolita circolante è lineare (le concentrazioni plasmatiche aumentano in proporzione alla dose) nell’intervallo di dosi 50 - 150 mg di clopidogrel.
In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente). Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Nell’uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione. L’emivita di eliminazione del principale metabolita circolante è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/die di clopidogrel i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sono più bassi in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min) rispetto a soggetti con moderata disfunzione (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min) e ai livelli plasmatici osservati in altri studi condotti in volontari sani. Sebbene l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP fosse più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/die di clopidogrel. In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.
La farmacocinetica e la farmacodinamica di clopidogrel sono state valutate in uno studio di dose singola e ripetuta sia in soggetti sani che in pazienti con cirrosi (classe Child-Pugh A o B). La dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni di clopidogrel è risultata sicura e ben tollerata. Il Cmax di clopidogrel nei pazienti cirrotici, tanto dopo dose singola che allo steady state, è stato di molte volte più elevato rispetto a quello nei soggetti normali. Tuttavia, sia i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sia l’effetto di clopidogrel sulla aggregazione piastrinica indotta da ADP e sul tempo di sanguinamento sono risultati paragonabili in questi gruppi.
Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l’effetto più frequentemente osservato. Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/die, somministrata nell’uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici. Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’uomo alle dosi terapeutiche.
A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/o vomito).
Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/kg/die (il che rappresenta almeno 25 volte l’esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/die nell’uomo).
Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno né nel ratto né nel coniglio. Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).
Nucleo della compressa:
macrogol 6000, cellulosa, microcristallina (E460), crospovidone tipo A, olio di ricino, idrogenato.
Pellicola di rivestimento:
macrogol 6000, etilcellulosa (E462), titanio diossido (E171).
Non pertinente
3 anni
Conservare nel blister originale, per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister alluminio/alluminio contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film, confezionati in astucci di cartone.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Acino Pharma GmbH
Am Windfeld 35
83714 Miesbach
Germania
EU/1/09/554/001-008
23/09/2009