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CLOZAPINA ORION
| Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo uso deve essere limitato a pazienti: • affetti da schizofrenia, che non rispondono o non tollerano il trattamento con antipsicotici o affetti da psicosi in corso di morbo di Parkinson in caso di fallimento con altre terapie (vedere la sezione 4.1) • che hanno inizilamente un normale quadro leucocitario (conta globuli bianchi ≥3500/mm³ (3,5x109/l) e conta dei neutrofili ≥2000/mm³ (2,0x109/l), e • nei quali può essere effettuata regolarmente la conta leucocitaria e la conta dei neutrofili secondo lo schema che segue: settimanalmente durante le prime 18 settimane di terapia e successivamente almeno ogni 4 settimane nel corso del trattamento. I controlli devono continuare durante il trattamento e per le 4 settimane dopo la fine del ttrattamento con Clozapina. I medici che prescrivono Clozapina devono attenersi completamente alle misure di sicurezza richieste. Durate ogni consulto medico al paziente che riceve Clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico curante qualora cominci a svilupparsi un qualsiasi sintomo di infezione. particolare attenzione deve essere prestata a sintomi simili a quelli influenzali quali febbre o mal di gola o altri segni di infezione che possono essere indicativi di neutropenia. Clozapina deve essere dispensata sotto stretto controllo medico in accordo alle raccomandazioni ufficiali. Miocardite Clozapina è associata ad un aumento del rischio di miocardite che ha avuto, in qualche raro caso, esito fatale. L’aumento del rischio di miocardite è maggiore nei primi due mesi di trattamento. Casi di cardiomiopatia con esito fatale sono stati riportati raramente. Miocardite o cardiomiopatia possono essere sospettati in quei pazienti che avvertono tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento e/o palpitazioni, aritmie, dolore al torace e altri segni de sintomi di insufficienza cardiaca (es. immotivato senso di fatica, dispnea, tachipena) o sintomi che somigliano all’infarto miocardico. Se si sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina deve essere immediatamente interrotto ed il paziente deve essere urgentemente indirizzato ad un cardiologo. Pazienti che sviluppano miocardite o cardiomiopati indotta da clozapina non devono essere trattati nuovamente con clozapina. |
Ciascuna compressa contiene 100 mg di clozapina.
Per gli eccipienti vedere 6.1. Elenco degli eccipienti.
Compresse
Compresse di colore giallo, forma rotonda e piatta con barra di frattura a croce, ed un diametro di 9 mm
Clozapina è indicata nei pazienti schizofrenici che sono resistenti al trattamento e nei pazienti schizofrenici con gravi ed intrattabili reazioni avverse di tipo neurologico ad altri antipsicotici, inclusi quelli atipici.
La resistenza al trattamento è definita come mancanza di soddisfacente miglioramento clinico a fronte dell’uso di dosi adeguate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di trattamento adeguato.
Clozapina è anche indicata in disturbi psicotici che si osservano in corso di morbo di Parkinson, in caso di fallimento del trattamento standard.
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Il dosaggio deve essere aggiustato individualmente. Per ogni paziente dovrebbe essere usata la minima dose efficace.
Il trattamento con clozapina deve essere limitato solo a quei pazienti con una conta leucocitaria ≥ 3500/mm³(3,5x109/L) e conta dei neutrofili ≥ 2000/mm³(2,0x109 /L) comprese entro i normali limiti standard.
Un aggiustamento della dose è indicato in quei pazienti in trattamento anche con altri farmaci che hanno interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche con clozapina, quali le benzodiazepine o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (vedere la sezione 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione).
I dosaggi raccomandati sono i seguenti:
Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento
Terapia iniziale
12.5 mg (metà compressa da 25 mg) una o due volte durante il primo giorno, seguita da una o due compresse da 25 mg durante il secondo giorno di trattamento. Se ben tollerata, la dose giornaliera puó essere aumentata gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un dosaggio di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera puó essere incrementata ulteriormente di 50-100 mg ogni mezza settimana o preferibilmente a intervalli settimanali.
Uso nell’anziano
Si raccomanda un trattamento iniziale a dosi particolarmente basse (12.5 mg, in un’unica somministrazione il primo giorno) con successivi incrementi di dose limitati a 25 mg/die.
Uso in pediatria
La sicurezza e l’efficacia di clozapina nei bambini di età inferiore ai 16 anni non è stata stabilita. Essa non deve essere utilizzata in questo gruppo di pazienti finchè non saranno disponibili ulteriori informazioni.
Intervallo della dose terapeutica
Nella maggior parte dei pazienti, l’efficacia antipsicotica di clozapina può essere ottenuta con la somministrazione di 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose totale giornaliera può essere suddivisa in modo non uniforme somministrando la maggior parte della dose prima di coricarsi. Per la dose di mantenimento vedere di seguito.
Dose massima
Per ottenere il completo beneficio terapeutico alcuni pazienti possono aver bisogno di dosi più elevate, in questi casi sono ammissibili aumenti prudenti della dose (ad es. non superando i 100 mg) fino a 900 mg/die. Deve essere tenuta presente la possibilità di un aumento delle reazioni avverse (in particolare convulsioni) che si verificano a dosi superiori ai 450 mg/die.
Dose di mantenimento
Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente mantenuti con dosaggi inferiori. Si raccomanda quindi una cauta riduzione del dosaggio. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, una sola somministrazione giornaliera alla sera può essere appropriata.
Fine della terapia
Nel caso in cui si decida di sospendere la terapia con clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose nell’arco di 1-2 settimane. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, (es. in caso di leucopenia) il paziente dovrà essere seguito con attenzione per la ricomparsa dei sintomi psicotici e sintomi legati al rimbalzo colinergico, quali eccessiva sudorazione, cefalea, nausea, vomito e diarrea.
Ripresa della terapia
Nei pazienti che hanno interrotto la terapia per piu’ di 2 giorni, il trattamento deve ricominciare con la dose di 12.5 mg (mezza compressa da 25 mg) somministrata una o due volte durante il primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi piu’ brevi rispetto a quelli raccomandati per il trattamento iniziale.
Comunque, nei pazienti che hanno presentato precedentemente arresto respiratorio o cardiaco alla somministrazione iniziale (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego) ma per i quali si è poi raggiunta con successo una dose terapeutica, il dosaggio deve essere riaggiustato con estrema cautela.
Passaggio al trattamento con clozapina da precedente terapia antipsicotica
Si raccomanda in generale di non somministrare clozapina in combinazione ad altri farmaci antipsicotici. Quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti sottoposti a terapia con antipsicotici orali, si raccomanda di interrompere prima il trattamento degli altri antipsicotici riducendo il dosaggio.
Pazienti con disturbi psicotici in corso di morbo di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard
La dose iniziale non deve superare 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg), presa la sera. I successivi aumenti di dose devono essere incrementati di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi a settimana fino ad un massimo di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana. La dose totale giornaliera deve essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera. La dose media efficace generalmente è tra i 25 e 37,5 mg/die. Nel caso che il trattamento, per almeno una settimana, con una dose da 50 mg non fornisca una soddisfacente risposta terapeutica, il dosaggio può essere aumentato con cautela di 12,5 mg ogni settimana.
La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali, e la dose massima di 100 mg/die non deve essere mai superata.
Gli aumenti di dose devono essere limitati e rinviati se sono presenti ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o confusione mentale. Bisogna tenere sotto controllo la pressione sanguigna durante le prime settimane di trattamento.
Quando si osserva completa remissione dei sintomi psicotici per almeno 2 settimane, è possibile se indicato, incrementare l’uso di farmaci anti Parkinson sulla base dello stato motorio. Se questo approccio si risolve nella ricomparsa dei sintomi psicotici, il dosaggio con clozapina può essere innalzato con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, assunto in una o due dosi separate (vedi sopra).
Termine del trattamento: si raccomanda una riduzione della dose di 12,5 mg alla volta per un periodo di almeno una settimana (preferibilmente due settimane).
Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi come indicato nella sezione 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego. In questo caso, un attento controllo psichiatrico del paziente è necessario dal momento che i sintomi si possono ripresentare velocemente.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Pazienti che non possono sottoporsi a regolari controlli ematologici
Anamnesi di granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con eccezione della granulocitopenia/agranulocitosi dovuta a precedente chemioterapia)
Anamnesi di agranulocitosi indotta da clozapina
Compromissione della funzionalità del midollo osseo
Epilessia incontrollabile
Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose
Collasso circolatorio e/o depressione del Sistema Nervoso Centrale da qualsiasi causa.
Gravi disturbi renali o cardiaci (es. miocardite)
Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica
Ileo paralitico
Il trattamento con clozapina non deve essere iniziato contemporaneamente ad altri farmaci dei quali è nota la capacità di causare agranulocitosi; si sconsiglia l’uso concomitante di antipsicotici depot.
Clozapina può indurre agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e la frequenza dei casi fatali in seguito allo sviluppo di agranulocitosi sono diminuite significativamente da quando è stata istituita la conta leucocitaria e il monitoraggio dei neutrofili. Le misure precauzionali che seguono sono pertanto obbligatorie e devono essere effettuate in accordo con le raccomandazioni ufficiali.
A causa dei rischi associati alla clozapina, il suo uso è limitato a pazienti nei quali la terapia è indicata come definito nella sezione 4.1 (Indicazioni terapeutiche) e:
che hanno un normale quadro leucocitario iniziale conta leucocitaria ≥3500/mm³ (3,5x109/L) e conta dei neutrofili ≥2000/mm³(2,0x109/L), e nei quali una regolare conta leucocitaria e la conta dei neutrofili può essere effettuata per le prime 18 settimane di terapia e almeno ogni 4 settimane nel corso del trattamento. Il monitoraggio deve continuare durante il corso del trattamento e successivamente per le 4 settimane dopo la fine della terapia con clozapina.
Prima di iniziare la terapia con clozapina i pazienti devono sottoporsi ad analisi del sangue (vedere agranulocitosi) ad una anamesi e ad una visita medica. Pazienti con anamnesi di malattie cardiache o quadro cardiaco anormale alla visita medica, devono rivolgersi ad uno specialista per essere sottoposti ad altre indagini quali elettrocardiogramma, e il paziente deve essere trattato solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi (vedere sezione 4.3). Il medico curante deve valutare la possibilità di effettuare un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento.
| I medici che prescrivono clozapina devono attenersi completamente alle misure di sicurezza richieste. Prima di iniziare il trattamento il medico deve assicurarsi, al meglio delle sue conoscenza, che il paziente non ha precedentemente manifestato reazioni ematologiche avverse alla clozapina che hanno comportato l’interruzione del trattamento. La prescrizione non dovrebbe essere fatta per periodi più lunghi dell’intervallo tra due esami ematologici. L’interruzione immediata del trattamento con clozapina è obbligatoria, se, in qualsiasi momento durante il trattamento con clozapina, la conta leucocitaria è minore di 3000/mm³ (3,0x109/l) o la conta dei neutrofili è minore di 1500/mm³ (1,5x109/l). Pazienti che hanno interrotto il trattamento con clozapina in conseguenza a una riduzione della conta leucocitaria o della conta dei neutrofili non devono essere ritrattati con clozapina. Ad ogni visita medica al paziente che riceve clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico curante al manifestarsi di qualsiasi tipo di infezione. Particolare attenzione deve essere prestata a sintomi simili a quelli influenzali quali febbre o mal di gola o altri sintomi di infezione, che possono essere indicativi di neutropenia. I pazienti e il persona che li ha in cura, devono essere infromati che al presentarsi di uno di questi sintomi, essi devono sottoporsi immediatamente ad un esam ematologico per la conta delle cellule del sangue. Si consiglia ai medici che prescrivono clozapina di tenere un archivio degli esami ematologici dei pazienti e di prendere tutte le misure necessarie a prevenire che questi pazienti vengano ritrattati in futuro. Pazienti con un anamnesi di disturbi primari al midollo osseo possono essere trattati con clozapina solo se i benefici attesi superano i rischi. Prima di iniziare il trattamento con clozapina questi pazienti devono essere attentamente controllati da un ematologo. Bisogna fare attenzione a quei pazienti che hanno una bassa conta leucocitaria dovuta a neutropenia benigna su base etnica e che possono iniziare il trattamento con clozapina con il consenso di un ematologo. |
Conta leucocitaria e controllo dei neutrofili
La conta leucocitaria e la conta differenziale devono essere effettuate entro 10 giorni prima di iniziare il trattamento con clozapina per assicurarsi che solo i pazienti con una normale conta leucocitaria e conta dei neutrofili (conta globuli bianchi ≥3500/mm³(3,5x109/L) e conta dei neutrofili ≥2000/mm³(2,0x109 /L)) riceveranno il farmaco. Dopo aver iniziato il trattamento con clozapina la conta leucocitaria e la conta dei neutrofili deve essere monitorata settimanalmente per le prime 18 settimane e successivamente almeno a intervalli di 4 settimane.
Il controllo deve continuare per tutta la durata del trattamento con clozapina e per 4 settimane dopo la sua interruzione o fino a che si sia verificato il recupero ematologico (vedere sotto Riduzione della conta leucocitaria e della conta dei neutrofili). Ad ogni visita medica al paziente deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico curante qualora si manifesti un qualsiasi tipo di infezione, febbre, mal di gola o sintomi simil influenzali. Se si manifesta qualsiasi segno o sintomo di infezione, deve essere eseguita immediatamente la conta leucocitaria e quella differenziale.
Riduzione della conta leucocitaria e della conta dei neutrofili
Se, durante la terapia con clozapina, la conta leucocitaria scende al di sotto di valori compresi tra 3500/mm³ (3,5x109/L) e 3000/mm³ (3,0x109/L) o la conta dei neutrofili scende al di sotto di valori compresi tra 2000/mm³ (2,0x109/L) e 1500/mm³ (1,5x109/L), è necessario effettuare una valutazione ematologica almeno due volte a settimana finchè la conta leucocitaria e la conta dei neutrofili del paziente non si stabilizzano rispettivamente entro un range di 3000-3500/mm³(3,0-3,5x109/L) e 1500-2000/mm³(1,5-2,0x109/L) o a valori superiori.
È obbligatorio interrompere immediatamente la somministrazione di clozapina se durante il trattamento la conta leucocitaria è inferiore a 3000/mm³ (3,0x109/L) o la conta dei neutrofili è minore di 1500/mm³(1,5x109/L). In questi casi la conta leucocitaria e la conta differenziale delle cellule del sangue deve essere fatta giornalmente e i pazienti devono essere attentamente monitorati per sintomi simil influenzali o sintomi indicativi di infezione. Si raccomanda di confermare i valori ematologici eseguendo due conte ematiche per due giorni consecutivi; comunque la somministrazione di clozapina deve essere interrotta dopo la prima conta.
Dopo l’interruzione della somministrazione di clozapina è necessario valutare il quadro ematologico fino a che non se ne osserva il recupero.
| Conta delle cellule ematiche | Azione |
| Conta leucocitaria/mm³(/L) | Conta dei neutrofili/ mm³(/L) |
| ≥3500 (≥3,5x109) | ≥2000 (≥2,0x109) | Continuare il trattamento con clozapina |
| 3000-3500 (3,0x109-3,5x109) | 1500-2000 (1,5x109-2,0x109) | Continuare il trattamento con clozapina ed effettuare esami ematologici due volte a settimana finchè la conta si stabilizza o aumenta |
| <3000 (<3,0x109) | <1500 (<1,5x109) | Interrompere immediatamente il trattamento con clozapina, effettuare esami ematologici giornalmente fino alla risoluzione dell’anormalità nel quadro ematologico, controllare l’insorgenza di infezioni. Non ritrattare il paziente. |
Se il trattamento con clozapina è stato interrotto e si verifica un ulteriore calo nella conta leucocitaria sotto i 2000/mm³(2x109/L) o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1000/mm³(1,0x109/L), è necessario che tale situazione sia gestita da un ematologo esperto.
Interruzione della terapia per cause ematologiche
Pazienti che hanno interrotto la terapia con clozapina in conseguenza della riduzione della conta leucocitaria o della conta dei neutrofili (vedi sopra) non devono essere ritrattati con clozapina.
Si consiglia ai medici che prescrivono clozapina di tenere un archivio degli esami ematologici dei pazienti e di prendere tutte le misure necessarie a prevenire che questi pazienti vengano ritrattati accidentalmente in futuro.
Interruzione della terapia per altre cause
Pazienti che sono stati trattati con clozapina per più di 18 settimane e hanno interrotto il trattamento da più di tre giorni ma meno di 4 settimane devono effettuare controlli settimanali per la conta leucocitaria e per la conta dei neutrofili per altre 6 settimane. Se non si verificano anormalità al quadro ematologico si possono effettuare controlli ad intervalli che non superino le 4 settimane. Se si è interrotto il trattamento con clozapina per 4 settimane o più, è necessario eseguire controlli settimanali nelle successive 18 settimane di trattamento e la dose deve essere riaggiustata (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Altre precauzioni
In caso di eosinofilia, se la conta degli eosinofili aumenta oltre 3000/mm³(3,0x109/L) si raccomanda di interrompere il trattamento con clozapina; la terapia deve essere ripresa soltanto dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto i 1000/mm³(1,0x109/L).
In caso di trombocitopenia, si raccomanda l’interruzione del trattamento se la conta delle piastrine scende sotto i 50000/ mm³(50x109/L).
Ipotensione ortostatica, con o senza sincope, si può manifestare durante il trattamento con clozapina. Raramente il collasso può essere profondo e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. Tali eventi si manifestano con maggiore probabilità con l’uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti antipsicotici (vedere la sezione 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione) e durante la fase iniziale di aggiustamento della dose quando l’innalzamento della dose è rapido; solo in rari casi tali eventi si manifestano in seguito alla somministrazione della prima dose. Pertanto i pazienti che iniziano la terapia con clozapina richiedono uno stretto controllo medico. Durante la prima settimana di trattamento nei pazienti affetti dal morbo di Parkinson, è necessario un controllo della pressione sanguigna sia in posizione eretta che in posizione supina.
L’analisi dei dati di sicurezza suggeriscono che l’uso di clozapina è associato ad un aumento del rischio di miocardite soprattutto, ma non limitato solo a questo periodo, durante i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite hanno avuto esito fatale.
Pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia sono state inoltre segnalate in associazione all’uso di clozapina; queste segnalazioni includono anche casi di morte.
Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve insorgere per quei pazienti che mostrano tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento, palpitazioni, aritmie, dolori al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio immotivato senso di fatica, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l’infarto miocardico. In aggiunta a quelli sopra indicati altri sintomi che possono essere presenti includono i sintomi simil influenzali.
Se si sospetta la presenza di miocardite o cardiomiopatia è necessario interrompere immediatamente il trattamento con clozapina e il paziente deve essere indirizzato urgentemente ad un cardiologo.
Pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono essere ritrattati con clozapina.
Pazienti con una storia di epilessia devono essere controllati attentamente durante il trattamento in quanto sono stati riportati casi di convulsioni correlate alla dose. In questi casi la dose deve essere ridotta (vedere la sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione) e se necessario bisogna iniziare un trattamento anticonvulsivante.
Pazienti con stabili e preesistenti disordini epatici a livello del fegato possono assumere clozapina, ma sono necessari controlli regolari della funzione epatica.
Bisogna effettuare controlli della funzionalità epatica in quei pazienti che presentano sintomi di una possibile disfunzione epatica, come la nausea, il vomito e/o l’anoressia, che si sviluppano durante il trattamento con clozapina. Il trattamento con clozapina deve essere interrotto quando si ha un aumento clinicamente rilevante negli indici di funzionalità epatica (più di tre volte il limite superiore della norma) o si manifestano sintomi di ittero. Il trattamento può essere poi ripreso solo quando i risultati dei test sulla funzionalità epatica risultano normali (vedere Ripresa della terapia nella sezione 4.2). In questi casi la funzionalità epatica dovrà essere tenuta sotto stretto controllo dopo la ripresa della terapia.
La clozapina esercita attività anticolinergica, che può portare a effetti indesiderati in tutto l’organismo. E’ necessario un attento controllo in presenza di ingrossamento della prostata e glaucoma ad angolo chiuso. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la clozapina è stata associata a vari gradi di riduzione della peristalsi intestinale, dalla costipazione all’ostruzione intestinale, fecaloma e ileo paralitico (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati). In rari casi questi episodi sono stati fatali. Bisogna prestare particolare attenzione per quei pazienti che ricevendo altri farmaci noti per causare costipazione (specialmente quelli con proprietà anticolinergiche come alcuni antipsicotici, antidepressivi e antiparkinson) hanno una anamnesi caratterizzata da disturbi al colon o anamnesi di interventi chirurgici nella parte inferiore dell’addome che possono peggiorare la situazione. E’ di importanza vitale che la costipazione sia diagnosticata e trattata attivamente.
Durante la terapia con clozapina i pazienti possono presentare occasionalmente un aumento della temperatura al di sopra dei 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. La febbre è generalmente benigna. A volte può essere associata ad un aumento o ad una diminuzione della conta leucocitaria. I pazienti con febbre devono essere attentamente controllati in modo da escludere la possibilità di una infezione di base o lo sviluppo di agranulocitosi. Se la febbre è alta bisogna considerare la possibilità che si tratti della sindrome neurolettica maligna (SNM).
Casi di compromessa tolleranza al glucosio e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito sono stati riportati raramente durante il trattamento con clozapina. Un meccanismo per questa possibile concomitanza di eventi non è stato ancora determinato. In pazienti senza precedenti di iperglicemia sono stati riportati molto raramente casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare, alcuni di questi hanno avuto esito fatale. Quando sono stati disponibili dati di follow-up, nella maggior parte dei casi, l’interruzione del trattamento con clozapina ha risolto la compromessa tolleranza al glucosio e la risomministrazione di clozapina ha determinato la sua ricomparsa. L’interruzione del trattamento con clozapina deve essere preso in considerazione in pazienti per i quali il trattamento medico della iperglicemia ha fallito.
Dal momento che la clozapina può essere associata a tromboembolismo deve essere evitata l’immobilizzazione del paziente.
Uso nell’anziano
Si raccomanda di iniziare il trattamento a più basse dosi (vedere la sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione)
Con il trattamento con clozapina può manifestarsi ipotensione ortostatica e sono stati riportati anche casi di tachicardia, che può essere prolungata. Pazienti anziani soprattutto quelli che hanno una compromessa funzionalità cardiovascolare possono essere suscettibili a questi effetti.
I pazienti anziani possono anche essere particolarmente sensibili all’effetto anticolinergico della clozapina, come la ritenzione urinaria e la costipazione.
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Controindicazioni all’uso concomitante di altri medicinali
Farmaci dei quali è nota la potenzialità di deprimere la funzionalità del midollo osseo non devono essere somministrati contemporaneamente alla clozapina (vedere la sezione 4.3 Controindicazioni).
Antipsicotici depot a lunga azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devono essere usati contemporaneamente alla clozapina dal momento che questi non possono essere eliminati velocemente dall’organismo in situazioni che lo richiedano, per es. in caso di neutropenia (vedere la sezione 4.3 Controindicazioni).
L’alcool non deve essere assunto contemporaneamente a clozapina a causa di un possibile potenziamento dell’effetto sedativo.
Precauzioni compreso l’aggiustamento della dose
La clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressanti il SNC come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Particolare attenzione deve essere posta quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti che stanno ricevendo benzodiazepine o altri farmaci psicotropici. Questi pazienti possono andare incontro ad un aumentato rischio di collasso circolatorio che in rare occasioni può essere profondo e può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio può essere prevenuto con l’aggiustamento della dose.
A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale esercitare prudenza nella cosomministrazione di farmaci che hanno proprietà anticolinergiche, ipotensive, o effetti depressati sul sistema respiratorio.
Per le sue proprietà anti-α-adrenergiche, la clozapina può ridurre l’effetto ipertensivo della noradrenalina, o di altri agenti con predominante azione α-adrenergica e annullare l’effetto pressorio dell’adrenalina.
La concomitante somministrazione di farmaci noti per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina e può essere necessario ridurre la dose di clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questa riduzione è più importante per inibitori della CYP1A2 come la caffeina (Vedi sotto) e per inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, la fluvoxamina e (più controverso) paroxetina. Alcuni degli altri inibitori della ricaptazione della serotonina come la fluoxetina e la sertralina sono inibitori della CYP2D6, di conseguenza è meno probabile che ci siano maggiori interazioni farmacocinetiche con la clozapina. Similmente sono improbabili, sebbene siano stati riportati alcuni casi, le interazioni farmacocinetiche con inibitori della CYP3A4, come gli azoli antimicotici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi. Dato che la concentrazione plasmatica di clozapina è aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuisce all’incirca del 50% in seguito alla sua mancata assunzione per un periodo di 5 giorni, può essere necessario modificare il dosaggio della clozapina quando c’è un cambiamento nelle abitudini dell’assunzione di bevande contenenti caffeina. Nel caso si smetta di fumare improvvisamente la concentrazione di clozapina può aumentare, portando quindi ad un aumento degli effetti avversi.
La somministrazione contemporanea di farmaci noti per indurre l’azione degli enzimi del citocromo P450 può diminuire la concentrazione plasmatica della clozapina, portando ad una riduzione della sua efficacia. Farmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e che hanno interazioni note con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non somministrare in associazione alla clozapina, a causa del suo potenziale mielosoppressivo) fenitoina e rifampicina.
Altri farmaci
L’uso concomitante di litio o altri agenti attivi sul SNC può aumentare il rischio di insorgenza della sindrome neurolettica maligna (SNM).
Sono stati riportati casi di convulsioni rare ma gravi inclusi l’insorgenza di convulsioni in pazienti non epilettici, e isolati casi di delirio quando la clozapina è stata somministrata contemporaneamente all’acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti ad interazione farmacodinamica, con un meccanismo che non è stato ancora chiarito.
È richiesta attenzione per quei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altri farmaci che sono sia inibitori che induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Fino ad ora non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con antidepressivi triciclici, fenotiazine e antiaritmici di tipo Ic, che sono noti legarsi al citocromo P450 2D6.
Uno schema delle interazioni farmacologiche con clozapina ritenute le più importanti è indicato nella tavola 1 che segue (questa non è una lista completa)
Tavola 1: Riferimento ai più comuni farmaci che hanno interazioni con la Clozapina
| Farmaco | Interazioni | Commenti |
| Deprimenti del midollo osseo (es.carbamazepina, cloranfenicolo) sulfonammidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e antipsicotici depot a lunga azione per via iniettiva | Interagisce aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione della funzione del midollo osseo | La clozapina non deve essere usata contemporaneamente ad altri agenti che possiedono un ben noto potenziale soppressivo sulla funzione del midollo osseo (vedere sezione 4.3 Controindicazioni) |
| Benzodiazepine | L’uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio | Anche se l’incidenza è rara, si raccomanda attenzione quando si somministrano contemporaneamente questi farmaci. Le segnalazioni suggeriscono che la depressione respiratoria e il collasso hanno una maggiore probabilità di presentarsi all’inizio di queste associazioni o quando la clozapina è in aggiunta a un regime di terapia in corso di benzodiazepine. |
| Anticolinergici | La clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un’attività anticolinergica additiva | Tenere sotto controllo pazienti per effetti avversi di tipo anticolinergico es. costipazione, specialmente quando si usa per controllare ipersalivazione. |
| Antiipertensivi | La clozapina può potenziare gli effetti ipotensivi di questi farmaci a causa dei suoi effetti antagonisti sul simpatico. | Bisogna fare attenzione se la clozapina è usata contemporaneamente ad agenti antiipertensivi. I pazienti dovrebbero essere avvisati sul rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose. |
| Alcool, inibitori delle MAO, deprimenti del SNC, includendo narcotici e benzodiazepine | Potenziamento degli effetti centrali. Quando clozapina è somministrata con questi farmaci si ha un effetto additivo sulla depressione del SNC e interferenze sulla funzione cognitiva e motoria | Bisogna fare attenzione se la clozapina è usata contemporaneamente a altri agenti attivi sul SNC. Avvisare i pazienti di possibili effetti sedativi additivi e avvertiteli di non guidare veicoli o utilizzare macchinari. |
| Farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche (es warfarin e digossina) | La clozapina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci dovuta al loro spiazzamento dalle proteine plasmatiche. | I pazienti devono essere controllati per la comparsa di effetti indesiderati associati all’uso di questi farmaci e le dosi del farmaco, che si lega alle proteine, se necessario, deve essere aggiustata. |
| Fenitoina | L’aggiunta della fenitoina durante il trattamento con clozapina può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di clozapina. | Se si deve utilizzare la fenitoina il paziente deve essere strettamente controllato per un eventuale peggioramento o manifestazione di sintomi psicotici. |
| Litio | L’uso concomitante può aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM) | Attenzione ai segni e sintomi della SNM |
Gravidanza
Sono disponibili solo limitati dati clinici sull’esposizione a clozapina delle donne in gravidanza. Esperimenti negli animali non hanno mostrato un effetto dannoso diretto o indiretto della clozapina sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post natale (Vedere 5.3). Bisogna fare attenzione quando si prescrive clozapina alle donne gravide.
Allattamento
Studi su animali indicano che la clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; pertanto le donne che prendono clozapina non devono allattare al seno.
Donne in età riproduttiva
Quando si passa da altri farmaci antipsicotici alla clozapina è possibile un ritorno al normale ciclo mestruale. Le donne potenzialmente fertili devono assumere adeguate misure contraccettive.
Data la capacità di clozapina di indurre sedazione e ridurre la soglia delle convulsioni, bisogna evitare attività quali la guida di veicoli e l’uso di macchinari, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento.
Gli effetti avversi di clozapina sono prevedibili in massima parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’importante eccezione è la tendenza a causare agranulocitosi (vedere la sezione 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego). A causa di questo rischio, il suo uso è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi che si manifestano nel morbo di Parkinson in caso di fallimento dei trattamenti standard. Sebbene i controlli ematologici siano una componente essenziale per il controllo del paziente che riceve clozapina, il medico deve essere consapevole di altri effetti avversi rari ma gravi che possono essere diagnosticati nei primi stadi del trattamento solo dopo un’attenta osservazione e una anamnesi del paziente al fine di una prevenzione della morbilità o della mortalità.
Sangue e sistema linfatico
Collegato all’uso di clozapina vi è il rischio di sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi. L’agranulocitosi può causare sepsi e può essere fatale, sebbene sia un evento generalmente reversibile alla sospensione del trattamento. Dal momento che è richiesta l’immediata sospensione del trattamento per prevenire lo sviluppo di agranulocitosi potenzialmente fatale è obbligatorio il controllo della conta leucocitaria (vedere la sezione 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego). La tavola 2 che segue, riassume l’incidenza stimata di agranulocitosi in relazione al periodo di trattamento con clozapina.
Tavola 2: Stima dell’incidenza dell’agranulocitosi 1)
| Periodo di trattamento | Incidenza di casi di agranulocitosi per 100000 persone - settimana 2)di osservazione |
| Settimane 0-18 | 32.0 |
| Settimane 19-52 | 2.3 |
| Settimane 53 e oltre | 1.8 |
1) dati raccolti tra il 1989 e il 2001 dall’ UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry
2) Persona - tempo rappresenta la somma delle unità di tempo individuali per le quali i pazienti presenti nell’archivio sono stati esposti a clozapina prima di manifestare agranulocitosi. Per esempio 100000 persone - settimana si può osservare in 1000 pazienti che erano nell’archivio per 100 settimane (100*1000= 100000, o 200 pazienti che erano nell’archivio per 500 settimane (200*500= 100000) prima di mostrare agranulocitosi.
L’incidenza dei casi di agranulocitosi monitorata nel UK Clozaril Patient Monitoring Service (0-11.6 anni tra il 1989 e il 2001) è dello 0,78%. La maggior parte dei casi (all’incirca il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento.
Alterazioni metaboliche e nutrizionali
Durante il trattamento con clozapina raramente si sono verificati compromissione della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito. In pazienti senza precedenti di iperglicemia, trattati con clozapina, in occasioni molto rare è stata riportata iperglicemia grave, in alcuni casi sfociata in chetoacidosi/coma iperosmolare nella maggior parte dei pazienti i livelli di glucosio si normalizzano dopo la sospensione del trattamento con clozapina ed in alcuni casi l’iperglicemia si è ripresentata quando il trattamento è stato ripreso. Sebbene la maggior parte dei pazienti avevano fattori di rischio per diabete mellito non insulino dipendente, l’iperglicemia è stata anche documentata in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere la sezione 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego).
Alterazioni del sistema nervoso
I più frequenti eventi avversi osservati comprendono sonnolenza/sedazione, e vertigini.
Clozapina può causare variazioni dell’EEG, inclusa la presenza di picchi e complessi ad onde. Diminuisce la soglia convulsiva in maniera dose dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi si manifestano con maggiore probabilità con il rapido aumento della dose e in pazienti con epilessia preesistente. In questi casi la dose deve essere ridotta e se necessario, bisogna iniziare un trattamento con anticonvulsivanti. La carbamazepina deve essere evitata per il suo potenziale effetto di deprimere la funzione del midollo osseo e con gli altri anticonvulsivanti bisogna considerare la possibilità che vi siano interazioni farmacocinetiche. In rari casi i pazienti trattati con clozapina possono manifestare delirio.
Molto raramente è stata riportata discinesia tardiva in pazienti trattati con clozapina ai quali erano stati somministrati altri agenti antipsicotici. Pazienti, nei quali si era sviluppata discinesia tardiva con altri agenti antipsicotici, sono migliorati con l’uso di clozapina.
Alterazioni cardiache
La tachicardia e l’ipotensione posturale con o senza sincope possono manifestarsi soprattutto nelle settimane iniziali del trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione è influenzata dalla frequenza e dalla grandezza degli aggiustamenti della dose. Con clozapina è stato riportato collasso circolatorio come risultato di profonda ipotensione, in particolare correlato ad un aggiustamento della dose aggressivo, con possibili conseguenze gravi di arresto cardiaco o polmonare.
Una parte minoritaria di pazienti trattati con clozapina ha avuto variazioni dell’ECG simili a quelle che si hanno con altri farmaci antipsicotici, comprese la depressione del segmento S-T e l’appiattimento o l’inversione dell’onda T, che si normalizza dopo l’interruzione del trattamento con clozapina. Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro. Comunque tali alterazioni sono state osservate in pazienti con miocardite, che pertanto deve essere tenuto in considerazione.
Sono stati riportati isolati casi di aritmie cardiache, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcune delle quali sono state fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si hanno nelle prime 2 settimane di terapia con clozapina. La cardiomiopatia generalmente si manifesta più tardi nel corso del trattamento.
L’eosinofilia è stata riportata in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente 14%) e di pericardite/versamento pericardico. Non è noto, comunque, se l’eosinofilia è un indice predittivo di miocardite.
I segni e i sintomi di miocardite e cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio immotivato senso di fatica, dispnea, tachipnea) o sintomi che somigliano all’infarto miocardico. Altri sintomi in aggiunta a quelli sopra indicati che possono essere presenti includono quelli simili a quelli influenzali.
Improvvise ed inspiegabili morti sono note verificarsi tra pazienti psichiatrici che ricevono cure con antipsicotici convenzionali ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati. Questi casi di morte sono stati riportati molto raramente in pazienti che ricevono clozapina.
Alterazioni vascolari
Sono stati riportati rari casi di tromboembolismo.
Alterazioni dell’apparato respiratorio
Molto raramente si sono verificate o depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere le sezioni 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’uso e 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Molto spesso sono state osservate sia costipazione che ipersalivazione, e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi occlusione intestinale (vedere la sezione 4.4. Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’uso). Raramente il trattamento con clozapina può essere associato a disfagia. In pazienti che presentano disfagia in conseguenza a sovradosaggio acuto può presentarsi aspirazione dell’alimento ingerito.
Alterazioni epatobiliari
Possono verificarsi transitori asintomatici innalzamenti degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono state riportate necrosi epatiche fulminanti. Se si sviluppa ittero bisogna interrompere il trattamento con clozapina (vedere la sezione 4.4. Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’uso). In rari casi è stata riportata pancreatite acuta.
Alterazioni renali
In associazione al trattamento con clozapina sono stati riportati casi isolati di nefrite interstiziale acuta.
Alterazioni della sfera riproduttiva e dell’allattamento
Molto raramente sono stati riportati casi di priapismo.
Alterazioni generali
Sono stati riportati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti che ricevevano clozapina sia da sola che in associazione con litio o altri agenti attivi sul SNC.
La tavola che segue (Tavola 3) riassume le reazioni avverse raccolte dalle segnalazioni fatte spontaneamente e durante gli studi clinici.
Tavola 3: stima della frequenza degli eventi avversi associati al trattamento da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza con cui si manifestano, basandosi sulla seguente convenzione: Molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, < 1/10), non frequente (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), comprendendo anche segnalazioni isolate.
| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico | |
| Frequenti | Leucopenia/diminuzione della conta leucocitaria/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi |
| Non frequenti | Agranulocitosi |
| Molto rare | Trombocitopenia |
| Alterazioni metaboliche e nutrizionali | |
| Frequenti | Aumento di peso |
| Rare | Ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito |
| Molto rare | Chetoacidosi, coma iperosmolare, grave iperglicemia, aumento dei trigliceridi |
| Alterazioni psichiatriche | |
| Rare | Irrequietezza, agitazione |
| Alterazioni del Sistema Nervoso | |
| Molto frequenti | Sonnolenza/sedazione, vertigini |
| Frequenti | Visione sfuocata, cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, convulsioni/spasmi mioclonici |
| Rare | Confusione, delirio |
| Molto rare | Discinesia tardiva |
| Alterazioni cardiache | |
| Molto Frequenti | Tachicardia |
| Frequenti | Variazioni dell’ECG |
| Rare | Collasso circolatorio, aritmie, miocarditi, pericardite/versamento pericardico |
| Molto rare | Cardiomiopatia, arresto cardiaco |
| Alterazioni vascolari | |
| Frequenti | Ipertensione, ipotensione posturale,sincope |
| Rare | Tromboembolismo |
| Alterazioni respiratorie | |
| Rare | Aspirazione del cibo ingerito |
| Molto rare | Depressione respiratoria/arresto respiratorio |
| Alterazioni gastrointestinali | |
| Molto frequenti | Costipazione, ipersalivazione |
| Frequenti | Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci |
| Rare | Disfagia |
| Molto rare | Ingrossamento della ghiandola parotide, ostruzione intestinale/ileo paralitico/fecaloma |
| Alterazioni epatobiliari | |
| Frequenti | Innalzamento degli enzimi epatici |
| Rare | Epatite, ittero colestatico, pancreatite |
| Molto rare | Necrosi epatica fulminante |
| Alterazioni della pelle e dei tessuti sottocutenei | |
| Molto rare | Reazioni cutanee |
| Alterazioni del rene e del tratto urinario | |
| Frequenti | Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria |
| Molto rare | Nefrite interstiziale |
| Alterazioni del sistema riproduttivo | |
| Molto rare | Priapismo |
| Alterazioni generali | |
| Frequenti | Stanchezza, febbre, ipertermia benigna, disturbi nella sudorazione/nella regolazione della temperatura |
| Non frequenti | Sindrome neurolettica maligna (SNM) |
| Molto rare | Morte improvvisa ed inspiegabile |
| Esami collaterali | |
| Rare | Aumento del CPK |
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Per quei casi di intossicazione acuta accidentale o intenzionale da clozapina, per i quali sono disponibili informazioni sull’esito, la mortalità fino ad ora è di circa 12%. Gran parte delle morti sono associate al collasso circolatorio o polmonite ab ingestis e si sono verificate a dosi superiori ai 2000 mg.
Sono stati riportati casi di pazienti che hanno recuperato in seguito ad una overdose superiore ai 10000 mg. Comunque, in un numero esiguo di individui adulti, primi fra tutti quelli non precedentemente esposti a clozapina, già l’assunzione di una dose di 400 mg porta a condizioni di coma con pericolo di vita, e in un caso, alla morte. Nei bambini, l’assunzione di dosi da 50 a 200 mg porta ad una forte sedazione o coma senza esito fatale.
Segni e sintomi
Sonnolenza, letargia, ariflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperiflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione annebbiata, termolabilità, ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite ab ingestis, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.
Trattamento
Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. Dialisi peritoneale ed emodialisi è poco probabile che siano efficaci. Trattamento sintomatico, sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, controllo del bilancio elettrolitico e acido-base. L’uso di adrenalina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione a causa della possibilità che si verifichi “una inversione degli effetti della adrenalina”.
E’ necessario uno stretto controllo medico per almeno 5 giorni a causa della possibilità di reazioni avverse ritardate.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antipsicotici; Codice ATC: N05AH02
E’ stato dimostrato che clozapina è un agente antipsicotico che differisce dagli antipsicotici classici.
Nella prove farmacologiche, il composto non provoca catalessi o inibisce comportamenti stereotipati indotti da apomorfina o anfetamina. Ha soltanto una debole attività di blocco sul recettore della dopamina a livello dei recettori D1, D2, D3 e D5 ma mostra un alta attività sul recettore D4 associata a potenti effetti anti-α-adrenergici, anticolinergici, antistaminici e effetti inibitori sullo stato eccitativo e è stato inoltre dimostrato che possiede proprietà antiserotoninergiche.
Clinicamente la clozapina produce una sedazione rapida e marcata ed esercita effetti antipsicotici nei pazienti schizofrenici che sono resistenti agli altri trattamenti.
In questi casi, soprattutto in prove cliniche eseguite a breve termine la clozapina si è dimostrata efficace nel ridurre sia i sintomi schizofrenici positivi sia quelli negativi.
In uno studio clinico aperto eseguito su 319 pazienti resistenti al trattamento, trattati per 12 mesi, è stato osservato un rilevante miglioramento clinico nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi. Il miglioramento è stato definito come una riduzione di circa il 20% del valore di partenza sulla base del Brief Psychiatric Rating Scale Score. Inoltre è stato descritto un miglioramento in alcuni aspetti delle disfunzioni cognitive.
Confrontata con antipsicotici classici, la clozapina produce un numero ridotto di reazioni extrapiramidali maggiori come distonia acuta, effetti avversi simili a quelli dovuti al morbo di Parkinson e acatisia. Al contrario degli antipsicotici classici, la clozapina produce scarsi o assenti aumenti di prolattina, evitando così effetti avversi come ginecomastia, amenorrea, galattorrea e impotenza. Potenziali reazioni avverse causate dalla terapia con clozapina sono la granulocitopenia e l’agranulocitosi che si manifestano rispettivamente con un’incidenza stimata del 3% e dello 0,7%. Alla luce di questo rischio l’uso di clozapina deve essere limitato a pazienti che sono resistenti al trattamento o pazienti con psicosi in corso di morbo di Parkinson quando altre strategie di trattamento hanno fallito (vedere la sezione 4.1 Indicazioni terapeutiche) nei quali può essere effettuato regolarmente l’esame del sangue (vedere le sezioni 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego e 4.8 Effetti indesiderati).
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L’assorbimento per via orale di clozapina va dal 90% al 95%; né la velocità né l’entità dell’assorbimento sono influenzate dal cibo.
La clozapina subisce un modesto metabolismo di primo passaggio epatico, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50 - 60%. Allo stato stazionario, quando è somministrato due volte al giorno, il picco plasmatico si manifesta in media dopo 2.1 ore (intervallo: da 0,4 a 4,2 ore), e il volume di distribuzione è di 1,6 l/Kg. La clozapina è legata alle proteine plasmatiche per circa il 95%. La sua eliminazione è bifasica, con un’emivita media di eliminazione di 12 ore (intervallo: dalle 6 alle 26 ore). Dopo la somministrazione di una dose singola di 75 mg l’emivita media è stata di 7,9 ore; è aumentato a 14,2 ore quando sono state raggiunte le condizioni di stato stazionario somministrando una dose di 75 mg per almeno 7 giorni. Aumenti di dosaggio da 37,5 mg a 75 mg e 150 mg somministrati due volte al giorno allo stato stazionario risultano in aumenti lineari e dose proporzionali dell’area sotto la curva, concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e nelle concentrazioni plasmatiche di picco e minime.
La clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell’escrezione. Dei principali metaboliti solo il metabolita demetilato è risultato attivo. Le sue azioni farmacologiche assomigliano a quelle della clozapina ma sono considerevolmente più deboli e di breve durata. Nelle urine e nelle feci sono state trovate soltanto tracce di farmaco immodificato, approssimativamente il 50% della dose somministrata viene escreto come metabolita nelle urine e il 30% nelle feci.
I dati preclinici basati su studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico, rivelano che non vi è particolare pericolo per l’uomo (per la tossicità riproduttiva vedere la sezione 4.6)
Silice colloidale anidra, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, povidone.
Non pertinente.
3 anni.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Flaconi in polietilene ad alta densità con tappo a vite in polietilene ad alta densità 28, 30 e 100 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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AIC n. 035136050/M
DECRETO AIC: 24 Marzo 2003
Agosto 2003