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COMBIGAN®
Un ml di soluzione contiene:
• 2,0 mg di brimonidina tartrato, equivalente a 1,3 mg di brimonidina
• 5,0 mg di timololo, come 6,8 mg di timololo maleato
Contiene benzalconio cloruro 0,05% mg/ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Collirio, soluzione.
Soluzione chiara di colore giallo tendente al verde.
Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti per uso topico.
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Per evitare la contaminazione dell’occhio o del collirio, la punta del contagocce non deve venire a contatto con alcuna superficie.
Dosaggio raccomandato negli adulti (inclusi pazienti anziani)
La dose raccomandata è una goccia di Combigan® nell’occhio/negli occhi da trattare, due volte al giorno, circa ogni 12 ore. Qualora fosse necessario l’impiego di più di un prodotto oftalmico topico, i farmaci devono essere somministrati ad un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro.
Come per tutti i colliri, per ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale al canto mediale (occlusione del puntino lacrimale) per un minuto. Ciò deve essere effettuato immediatamente dopo l’instillazione di ogni goccia di collirio.
Uso in caso di insufficienza renale ed epatica
Combigan® non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica o renale.
È quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.
Uso nei bambini e negli adolescenti
Combigan® è controindicato nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni, paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, paragrafo 4.8 Effetti indesiderati e paragrafo 4.9 Sovradosaggio).
La sicurezza e l’efficacia di Combigan® nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate e, quindi, l’uso in questi soggetti non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8).
• Malattie da iperreattività delle vie aeree, inclusa asma bronchiale in atto o pregressa, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave.
• Bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con un pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.
• Impiego nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) (vedere paragrafo 4.8).
• Pazienti in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (MAO).
• Pazienti che assumono antidepressivi che agiscono sulla trasmissi
noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina).
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso <20Kg, devono essere trattati con cautela ed attentamente monitorati a causa dell’alta incidenza di sonnolenza. La sicurezza e l’efficacia di Combigan® nei bambini e negli adolescenti (dai 2 ai 17 anni di età) non sono state dimostrate (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.8).
Come altri agenti oftalmici per uso topico, Combigan® può essere assorbito a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi.
Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno riportato reazioni di allergia oculare (congiuntive allergica e blefarite allergica) dopo il trattamento con Combigan®.
La congiuntivite allergica è stata riscontrata nel 5,2% dei pazienti. Generalmente la comparsa della reazione si è verificata tra il 3° ed il 9° mese determinando un tasso complessivo di interruzione del 3,1% dei pazienti. La blefarite allergica non è stata comunemente riportata (<1%). In caso di reazioni allergiche si deve interrompere l’uso di Combigan®.
A causa della presenza del Timololo, attivo sul sistema beta-adrenergico, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati di tipo cardiovascolare e polmonare osservati con i beta-bloccanti sistemici.
È necessario procedere con cautela in caso di trattamento di pazienti affetti da patologie cardiovascolari gravi o instabili e non controllate. Prima di iniziare la terapia è necessario che l’insufficienza cardiaca sia adeguatamente controllata. Pazienti con anamnesi positiva di disturbi cardiaci gravi devono essere tenuti in osservazione per segni di insufficienza cardiaca e devono essere controllate le loro pulsazioni. A seguito di somministrazione di timololo maleato sono state segnalate reazioni cardiache e respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici e, raramente, decesso per insufficienza cardiaca.
Il trattamento con timololo è stato associato a pronunciata ipotensione nei pazienti con grave insufficienza renale in dialisi. Il timololo può peggiorare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione quando viene impiegato in concomitanza con anestetici. L’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con Combigan®.
Inoltre i beta-bloccanti possono mascherare i segni dell’ipertiroidismo e causare un peggioramento dell’angina di Prinzmetal, dei gravi disturbi circolatori a livello centrale e periferico e dell’ipotensione. Combigan® deve essere usato con cautela nei pazienti con acidosi metabolica e fecromocitoma non trattato.
Le sostanze che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrate con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea e in pazienti diabetici non controllati (soprattutto quelli con diabete labile), dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. I segni indicatori di ipoglicemia acuta che possono essere mascherati, in particolare sono tachicardia, palpitazioni e sudorazione.
Combigan® deve inoltre essere utilizzato con cautela nei pazienti che soffrono di depressione, insufficienza cerebrale o coronarica, fenomeno di Raynaud, ipotensione ortostatica o tromboangite obliterante.
Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura possono non rispondere alla dose di adrenalina usata di solito per il trattamento delle reazioni anafilattiche.
Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, qualora fosse necessario interrompere il trattamento nei pazienti coronaropatici, lo si deve fare gradualmente per evitare i disturbi del ritmo, l’infarto del miocardio o la morte improvvisa.
È stato riportato il distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umore acqueo (es. timololo, acetazolamide).
Il conservante presente in Combigan®, il benzalconio cloruro, può causare irritazione oculare. Le lenti a contatto devono essere tolte prima dell’instillazione e possono essere nuovamente applicate dopo almeno 15 minuti.
È noto che il benzalconio cloruro può opacizzare le lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con le lenti a contatto morbide.
Combigan® non è stato studiato nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso.
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Non sono stati effettuati studi di interazione. Sebbene non siano stati condotti studi specifici relativi alle interazioni con Combigan®, bisogna tuttavia tenere presente la possibilità di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il SNC (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici).
La somministrazione contemporanea di colliri contenenti timololo e bloccanti orali dei canali del calcio, guanetidina, beta-bloccanti, antiaritmici, glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici può comportare effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata. Sono stati segnalati casi molto rari (<1 su 10.000) di ipotensione in seguito alla somministrazione di brimonidina. Perciò si consiglia cautela nell’impiego di Combigan® insieme agli antipertensivi sistemici.
Sebbene il timololo abbia poco effetto sul diametro pupillare, è stata occasionalmente riportata midriasi durante il trattamento con timololo associato ad agenti midriatici, quali adrenalina.
I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante degli antidiabetici e mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Durante l’assunzione dei beta-bloccanti può essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina.
Durante il trattamento contemporaneo di chinidina e timololo, è stato segnalato il potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta (es. riduzione della frequenza cardiaca), forse dovuto all’inibizione del metabolismo del timololo da parte della chinidina, attraverso l’enzima P450, CYP2D6.
L’uso di un beta-bloccante in concomitanza con farmaci anestetici può attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4); pertanto, l’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con Combigan®.
Si raccomanda cautela in caso di trattamento con Combigan® insieme a mezzi di contrasto a base di iodio o con lidocaina somministrata per via endovenosa.
La cimetidina, l’idralazina e l’alcool possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del timololo.
Non sono disponibili dati sul livello di catecolamine in circolazione dopo somministrazione di Combigan®. Si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci che possono alterare il metabolismo e la captazione delle amine circolanti (es. clorpromazina, metilfenidato, resurpina).
Si raccomanda inoltre di fare attenzione in caso di inizio (o variazione di dosaggio) di un trattamento concomitante con farmaci sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti alfa-adrenergici o interferire con la loro attività, ovvero gli agonisti o gli antagonisti dei recettori adrenergici (es. isoprenalina, prazosin).
Anche se non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacologiche di Combigan®, va tenuto conto della possibilità teorica di un effetto additivo di riduzione della PIO con prostamidi, prostaglandine, inibitori dell’anidrasi carbonica e pilocarpina.
È controindicata la somministrazione insieme agli inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti che sono stati in terapia con gli inibitori delle MAO debbono aspettare 14 giorni dopo l’interruzione prima di cominciare il trattamento con Combigan®.
Gravidanza
Non ci sono dati adeguati sull’uso di Combigan® in donne in gravidanza.
Brimonidina tartrato
Non ci sono dati adeguati sull’uso della brimonidina tartrato nelle donne in gravidanza.
Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi già tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il potenziale rischio nell’uomo.
Timololo
Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (es. bradicardia, ipotensione, problemi respiratori e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Pertanto, in caso di somministrazione di Combigan® in gravidanza fino al momento del parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita.
Combigan® non deve essere usato in gravidanza se non in caso di effettiva necessità.
Allattamento
Il timololo è escreto nel latte materno.
Non è noto se la brimonidina sia escreta nel latte umano ma è escreta nel latte dei ratti.
Combigan® non deve quindi essere usato dalle donne che allattano al seno.
Combigan® ha una scarsa influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Combigan® può causare un annebbiamento temporaneo della vista, senso di affaticamento e/o sonnolenza che possono influire sulla capacità di guida o sull’uso di macchinari. Il paziente deve aspettare che questi sintomi siano passati prima di guidare o usare macchinari.
Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) segnalate con maggiore frequenza sono state l’iperemia congiuntivale (nel 15% circa dei pazienti) e la sensazione di bruciore all’occhio (nell’11% circa dei pazienti). Nella maggior parte di questi casi gli effetti sono stati di lieve entità, con percentuali di sospensione limitate, rispettivamente, al 3,4% e allo 0,5%.
Durante gli studi clinici con Combigan® sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco. All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità:
Disturbi oculari
Molto comune (>1/10): iperemia congiuntivale, bruciore.
Comune (>1/100, <1/10): sensazione di puntura nell’occhio, congiuntivite allergica, erosione corneale, cheratite puntata superficiale, prurito oculare, follicolosi congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, secchezza oculare, secrezione oculare, dolore all’occhio, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo.
Non comune (>1/1000, <1/100): riduzione dell’acuità visiva, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, blefarite allergica, congiuntivite, mosche volanti, astenopia, fotofobia, ipertrofia papillare, dolore palpebrale, pallore congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, distacco del vitreo.
Disturbi psichiatrici
Comune (>1/100, <1/10): depressione.
Alterazioni del sistema nervoso
Comune (>1/100, <1/10): sonnolenza, cefalea.
Non comune (>1/1000, <1/100): vertigini, sincope.
Alterazioni cardiache:
Non comune (>1/1000, <1/100): insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni.
Alterazioni del sistema vascolare
Comune (>1/100, <1/10): ipertensione.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Non comune (>1/1000, <1/100): rinite, secchezza nasale.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Comune (>1/100, <1/10): secchezza delle fauci.
Non comune (>1/1000, <1/100): alterazione del gusto.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune (>1/100, <1/10): edema palpebrale, prurito palpebrale, eritema palpebrale.
Non comune (>1/1000, <1/100): dermatite allergica da contatto.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Comune (>1/100, <1/10): astenia.
Indagini diagnostiche:
Comune (>1/100, <1/10): alterazioni dei test di funzionalità epatica.
A partire dalla commercializzazione di Combigan®, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:
Disturbi cardiaci
Non conosciute; aritmia, bradicardia, tachicardia
Patologie vascolari
Non conosciute: ipotensione
Altri eventi avversi sono stati osservati con uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con Combigan®:
Brimonidina
Disturbi oculari: irite, miosi.
Disturbi psichiatrici: insonnia.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: sintomi a carico delle alte vie respiratorie, dispnea.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: sintomi gastrointestinali.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: reazioni allergiche di tipo sistemico.
Nei casi in cui la brimonidina sia stata utilizzata nell’ambito del trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita dello stato di coscienza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi ed apnea (vedere paragrafo 4.3).
In bambini di due anni e più di età, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso <20 Kg (vedere paragrafo 4.4) è stata riportata un’alta incidenza di sonnolenza.
Timololo
Disturbi oculari: diminuzione della sensibilità corneale, diplopia, ptosi, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante), alterazioni della rifrazione (in alcuni casi dovute alla sospensione della terapia miotica).
Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi, riduzione della libido.
Alterazioni del sistema nervoso: perdita di memoria, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia, ischemia cerebrale.
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare: tinnito.
Alterazioni cardiache: blocco cardiaco, arresto cardiaco.
Alterazioni del sistema vascolare: accidente cerebrovascolare, claudicazione, fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle estremità.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente), dispnea, tosse, difficoltà respiratoria.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: nausea, diarrea, dispepsia.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: lupus eritematoso sistemico.
Alterazioni renali e delle vie urinarie: malattia di Peyronie.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: edema, dolore al torace.
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Brimonidina
Sovradosaggio oftalmico
Nei casi in cui la brimonidina è stata impiegata per il trattamento medico del glaucoma congenito, sono stati riportati, nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) trattati con brimonidina, sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita di coscienza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi ed apnea.
Sovradosaggio sistemico causato da ingestione accidentale
Sono state pubblicate o riportate all’Allergan diverse segnalazioni di gravi eventi avversi a seguito di ingestione involontaria di brimonidina da parte di soggetti pediatrici. I soggetti avevano manifestato sintomi di depressione del sistema nervoso centrale, tipicamente coma temporaneo o basso livello di coscienza, ipotonia, bradicardia, ipotermia ed apnea ed avevano richiesto quando indicato un ricovero in
terapia intensiva con intubazione. Per tutti i soggetti è stato riportato un recupero completo entro 6-24 ore.
Sono stati ricevuti due casi di eventi avversi a seguito di ingestione accidentale di 9-10 gocce di brimonidina da parte di soggetti adulti. I soggetti presentavano un episodio di ipotensione, seguito in un caso da un rebound ipertensivo all’incirca 8 ore dopo l’ingestione. Per entrambi i soggetti è stato riportato un pieno recupero entro 24 ore.
Nessun evento avverso è stato notato in un terzo soggetto che aveva ingerito una quantità sconosciuta di brimonidina per via orale.
Sovradosaggio orale con altri alfa-2 agonisti ha provocato sintomi quali ipotensione, astenia, vomito, letargia, stato di sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni.
Timololo
I sintomi di sovradosaggio da timololo per via sistemica sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, vertigini e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.
In caso di sovradosaggio è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.
Categoria farmacoterapeutica: Oftamologici - Preparati antiglaucoma e miotici - agenti beta-bloccanti - timololo, associazioni
Codice ATC: S01ED51
Meccanismo d’azione
Combigan® è composto da due principi attivi: brimonidina tartrato e timololo maleato.
Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (PIO) grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato porta ad una riduzione della PIO maggiore rispetto ai componenti somministrati singolarmente. Combigan® agisce rapidamente.
La brimonidina tartrato è un agonista dei recettori alfa-2- adrenergici, 1000 volte più selettivo nei confronti degli alfa-2 adrenorecettori rispetto agli alfa-1 adrenorecettori.
Questa selettività recettoriale fa si che il principio attivo non causi midriasi, né vasocostrizione a livello dei microvasi nello xenotrapianto di retina umana.
Si ritiene che la brimonidina tartrato riduca la PIO aumentando il deflusso uveosclerale e riducendo la produzione di umore acqueo.
Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta-1 e beta-2, privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o azione anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la PIO diminuendo la produzione dell’umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente ma è probabile l’inibizione della sintesi di AMP ciclico causata da stimolazione beta-adrenergica endogena.
Effetti clinici
In tre studi clinici controllati, in doppio cieco, Combigan® (due volte al giorno) ha portato a una diminuzione additiva clinicamente significativa della PIO media diurna rispetto al timololo (due volte al giorno) e alla brimonidina (due o tre volte al giorno) somministrati in monoterapia.
In uno studio condotto su pazienti la cui PIO risultava non sufficientemente controllata, dopo un periodo minimo di run-in di tre settimane con qualunque monoterapia, il trattamento per tre mesi con Combigan® (due volte al giorno), timololo (due volte al giorno) e brimonidina (due volte al giorno) ha mostrato ulteriori riduzioni della PIO media diurna pari, rispettivamente, a 4,5, 3,3 e 3,5 mmHg. In questo studio, prima della somministrazione, si può dimostrare una diminuzione aggiuntiva significativa della PIO solamente in confronto con brimonidina ma non con timololo, anche se si nota un andamento positivo e superiorità in tutte le altre analisi di controllo predeterminate nel tempo.
Raccogliendo ed analizzando insieme i dati degli altri due studi clinici, la superiorità statistica nei confronti del timololo viene rilevata in tutte le misurazioni.
Inoltre, l’entità della riduzione di PIO ottenuta con Combigan® è stata costantemente non inferiore a quella ottenuta con la terapia di associazione brimonidina e timololo (entrambi due volte al giorno).
Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l’abbassamento della PIO ottenuto con Combigan® si mantiene fino a 12 mesi.
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Combigan
Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina e timololo sono state determinate in uno studio in crossover e confrontando i trattamenti con le monoterapie e Combigan® in volontari sani. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nelle AUC della brimonidina o del timololo confrontando Combigan® e i rispettivi trattamenti in monoterapia.
Dopo somministrazione di Combigan®, i valori medi delle Cmax plasmatiche della brimonidina e del timololo sono state, rispettivamente, 0,0327 e 0,406 ng/ml.
Brimonidina
Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina nell’uomo sono basse dopo somministrazione oculare di collirio allo 0,2%. La brimonidina non viene metabolizzata in modo rilevante nell’occhio dell’uomo e il legame con le proteine plasmatiche è pari al 29% circa. Dopo somministrazione topica nell’uomo, l’emivita apparente media nella circolazione sistemica è stata pari a circa 3 ore.
Dopo somministrazione orale, nell’uomo, la brimonidina è ben assorbita ed eliminata rapidamente. La maggior parte della dose (circa il 74%) viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti nell’arco di cinque giorni; nelle urine non si riscontra farmaco non modificato. Studi in vitro, condotti su fegato animale e umano, indicano che il metabolismo è mediato in larga parte dall’aldeide ossidasi e dal citocromo P450, per cui l’eliminazione sistemica sembra essere affidata principalmente al metabolismo epatico.
Nei tessuti oculari la brimonidina si lega in modo rilevante e reversibile alla melanina senza che ciò determini effetti indesiderati. In assenza di melanina non si verifica accumulo.
Il metabolismo della brimonidina nell’occhio umano non è rilevante.
Timololo
La massima concentrazione nell’umore acqueo, nell’uomo, di collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, è stata pari a 898 ng/ml dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 7 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto, come timololo non modificato e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.
La sicurezza oculare e sistemica dei singoli componenti è ben definita. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Ulteriori studi di tossicità oculare dopo somministrazioni ripetute di Combigan® hanno ribadito l’assenza di rischi per l’uomo.
Brimonidina
La brimonidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali, ma ha provocato aborti nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a livelli di esposizione sistemica pari rispettivamente a circa 37 e 134 volte quelli che si hanno nell’uomo durante il trattamento.
Timololo
Negli studi condotti su animali, i beta-bloccanti hanno mostrato di produrre una riduzione del flusso sanguigno ombelicale, riduzione della crescita fetale, ritardo della formazione delle ossa ed incremento del decesso fetale e postnatale, ma non teratogenicità. Si sono riscontrate tossicità embrionale (riassorbimento) nei conigli e tossicità fetale (ossificazione ritardata) nei ratti con timololo ad alte dosi somministrate alla madre. Gli studi di teratogenicità condotti nei topi, nei ratti e nei conigli, a dosi orali di timololo fino a 4200 volte la dose giornaliera di Combigan® nell’uomo, non hanno mostrato segni di malformazione fetale.
Benzalconio cloruro
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Sodio fosfato dibasico eptaidrato
Acido cloridrico o sodio idrossido per correggere il pH
Acqua depurata
Non pertinente.
21 mesi.
Dopo la prima apertura: usare entro 28 giorni.
Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Flaconi in polietilene a bassa densità di colore bianco con tappi a vite in polistirene.
Ciascun flacone ha un volume di riempimento di 5 ml.
Sono disponibili le seguenti confezioni: scatola contenente 1 o 3 flaconi da 5 ml.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
Co. Mayo
Irlanda
AIC n. 037083019/M - 0,2% + 0,5% collirio soluzione flacone da 5 ml
AIC n. 037083021/M - 0,2% + 0,5% collirio soluzione 3 flaconi da 5 ml (non in commercio)
Data della prima autorizzazione: 5 Dicembre 2006
09/2009