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Combisartan 300Mg 25Mg
Una compressa rivestita con film contiene 320 mg di valsartan e 25 mg di
idroclorotiazide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, gialla, ovaloide, dai bordi smussati, con
impresso (inciso) “NVR” su di un lato e “CTI” sul lato opposto.
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.
L’associazione fissa Combisartan 320 mg/25 mg (valsartan 320 mg e
idroclorotiazide 25 mg) è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non è
adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan.
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La dose raccomandata di Combisartan 320 mg/25 mg è di una compressa
rivestita con film al giorno. Se clinicamente appropriato, si può
considerare il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.
Combisartan 320 mg/25 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione
arteriosa non è adeguatamente controllata dalla monoterapia con valsartan e la
cui pressione diastolica è ³ 100 mmHg dopo il trattamento con valsartan 320 mg
in monoterapia. Il trattamento deve sempre iniziare con il dosaggio inferiore di
valsartan 320 mg/idroclorotiazide 12,5 mg e continuare per almeno 4-8 settimane
prima di iniziare il trattamento con Combisartan 320 mg/25 mg. A livello
individuale si raccomanda la titolazione della dose con i componenti. L’effetto
antipertensivo massimo di Combisartan 320 mg/25 mg si osserva entro 4-8
settimane. Se dopo tale periodo non si osserva un effetto additivo rilevante con
Combisartan 320 mg/25 mg, deve essere considerata una riduzione del dosaggio o
il trattamento con un ulteriore farmaco antipertensivo in aggiunta o
sostituzione (vedere paragrafo 5.1).
Combisartan 320 mg/25 mg può essere assunto indipendentemente dai pasti e
deve essere somministrato con un liquido.
Compromissione della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con
compromissione della funzionalità renale lieve o moderata (clearance della
creatinina >30 ml/min).
Compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata,
senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Pertanto
Combisartan 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti.
Anziani
Combisartan 320 mg/25 mg può essere somministrato indipendentemente dall’età
del paziente.
Bambini e adolescenti (<18 anni)
L’uso di Combisartan 320 mg/25 mg non è raccomandato nei bambini al di sotto
di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Ipersensibilità a valsartan, idroclorotiazide, altri derivati della
sulfonamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.4
e 4.6).
Grave compromissione della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi.
Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina
<30 ml/min), anuria e pazienti sottoposti a dialisi.
Ipopotassiemia, iposodiemia e ipercalcemia refrattarie ed iperuricemia
sintomatica.
Modifiche degli elettroliti sierici
L’uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di
potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri medicinali che
possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato
con cautela. In corso di trattamento con diuretici tiazidici, compresa
l’idroclorotiazide, è stata osservata ipopotassiemia. Si raccomanda di
controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.
La terapia con diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è stata
associata con iposodiemia e alcalosi ipocloremica. I tiazidici, compresa
l’idroclorotiazide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio e pertanto è
possibile che si verifichi ipomagnesiemia. L’escrezione di calcio viene ridotta
dai diuretici tiazidici e ciò può provocare ipercalcemia.
Devono essere effettuati controlli periodici degli elettroliti sierici, ad
intervalli appropriati.
Pazienti con deplezione di sodio e/o volume
I pazienti che assumono diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide,
devono essere osservati per segni clinici o per squilibri di fluidi o
elettroliti. Segnali di attenzione per uno squilibrio di fluidi o elettroliti
sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza,
irrequietezza, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione,
oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito.
In pazienti con grave deplezione di sodio e/o volume depleti, quali coloro
che ricevono elevati dosaggi di diuretici, può in rari casi verificarsi
ipotensione sintomatica dopo l’inizio della terapia con Combisartan 320 mg/25
mg. La deplezione di elettroliti e/o di volume deve essere corretta prima di
iniziare il trattamento con Combisartan 320 mg/25 mg.
Pazienti con grave insufficienza cardiaca cronica o altre condizioni
che stimolino il sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del
sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave
insufficienza cardiaca), il trattamento con gli inibitori dell’enzima di
conversione dell’angiotensina è stato associato con oliguria e/o progressiva
azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta. Non è stata stabilita la
sicurezza d’impiego di Combisartan 320 mg/25 mg in pazienti con grave
insufficienza cardiaca. Pertanto non può essere escluso che, a causa
dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, anche la
somministrazione di Combisartan 320 mg/25 mg possa essere associata con un
peggioramento della funzionalità renale. Combisartan 320 mg/25 mg non deve
essere utilizzato in questi pazienti.
Compromissione della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con
compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina
>30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).
Quando Combisartan 320 mg/25 mg è utilizzato in pazienti con compromissione
della funzionalità renale si raccomandano controlli periodici del potassio
sierico, della creatinina e dei livelli di acido urico.
Trapianto renale
Ad oggi non vi è esperienza sulla sicurezza di impiego di Combisartan 320
mg/25 mg in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Stenosi dell’arteria renale
Combisartan 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato come antipertensivo in
pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria
renale di rene unico perché in questi pazienti possono aumentare l’azotemia e la
creatinina sierica.
Iperaldosteronismo primario
I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con
Combisartan 320 mg/25 mg in quanto il loro sistema renina-angiotensina è già
alterato dalla malattia di base.
Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica
�ˆ necessaria particolare cautela quando si usa Combisartan 320 mg/25 mg nei
pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica.
Compromissione della funzionalità epatica
Combisartan 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato in questi pazienti
(vedere paragrafo 4.2).
Lupus eritematoso sistemico
�ˆ stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide,
possono esacerbare o attivare un lupus eritematoso sistemico.
Differenze etniche
Valsartan è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di
razza nera rispetto a quelli di razza non nera, presumibilmente a causa di una
maggior prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa di razza
nera.
Altri disturbi metabolici
I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono alterare la
tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo,
trigliceridi ed acido urico.
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARAII) non
deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno
pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo
alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno
che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ARAII.
Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del
recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se
appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3
e 4.6).
Generali
�ˆ necessaria particolare cautela in pazienti che hanno in precedenza avuto
reazioni di ipersensibilità ad altri antagonisti dei recettori dell’angiotensina
II.
Reazioni di ipersensibilità all’idroclorotiazide sono più probabili in
pazienti con allergia e asma.
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Altri medicinali antipertensivi :
Combisartan 320 mg/25 mg può aumentare l’effetto ipotensivo di altri
medicinali antipertensivi.
Litio : in caso di impiego contemporaneo di
litio con ACE inibitori e/o diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide,
sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della
tossicità del litio. Non esistono dati sull’uso contemporaneo di valsartan e
litio, per cui si raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso
di impiego contemporaneo di litio e Combisartan 320 mg/25 mg.
Medicinali che possono aumentare i livelli di potassio o
indurre iperpotassiemia : l’uso contemporaneo di supplementi di
potassio, di diuretici risparmiatori di potassio, di sostituti del sale
contenenti potassio, o di altri medicinali che possono aumentare i livelli di
potassio (ad es. ACE inibitori, eparina, ciclosporina.) deve essere effettuato
con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio (vedere
paragrafo 4.4).
A causa del componente tiazidico di Combisartan 320 mg/25 mg possono
verificarsi le seguenti potenziali interazioni con altri medicinali.
Medicinali associati con perdita di potassio e
ipopotassiemia (ad es. diuretici kaliuretici, corticosteroidi,
lassativi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, acido salicilico e
derivati). Se questi medicinali devono essere prescritti con l’associazione
valsartan-idroclorotiazide è consigliato il monitoraggio dei livelli plasmatici
di potassio. Questi medicinali possono potenziare l’effetto
dell’idroclorotiazide sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali influenzati da alterazioni del potassio
sierico: si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio
sierico ed un ECG in caso di somministrazione contemporanea di Combisartan 320
mg/25 mg e medicinali influenzati da disturbi del potassio sierico (ad es.
glicosidi digitalici, antiaritmici) ed i seguenti medicinali che inducono
torsioni di punta (compresi alcuni antiaritmici), in quanto l’ipopotassiemia è
un fattore predisponente le torsioni di punta.
Antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide).
Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide,
ibutilide).
Alcuni antipsicotici (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,
trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride,
pimozide, aloperidolo, droperidolo).
Altri (ad es. bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina i.v.,
alofantrina, chetanserina, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina,
vincamina i.v.).
Glicosidi digitalici : ipopotassiemia o
ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti
indesiderati, favorendo l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.
Sali di calcio e vitamina D : la
somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, con
vitamina D o con sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico.
Medicinali antidiabetici (insulina e
antidiabetici orali): può essere necessario aggiustare il dosaggio dei
medicinali antidiabetici.
Beta-bloccanti e diazossido : l’uso
contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e
beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici,
compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto iperglicemico del
diazossido.
Medicinali usati per il trattamento della gotta
(probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): può essere necessario aggiustare il
dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i
livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di
probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici
tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle reazioni
di ipersensibilità all’allopurinolo.
Anticolinergici (ad es.: atropina,
biperiden): la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere
aumentata dai farmaci anticolinergici a causa di una diminuzione della motilità
gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco.
Amine pressorie (ad es. noradrenalina,
adrenalina): l’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.
Amantadina : i diuretici tiazidici, compresa
l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate
dall’amantadina.
Colestiramina e resine del colestipolo :
l’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, viene
diminuito in presenza di resine a scambio anionico.
Agenti citotossici (ad es.: ciclofosfamide,
metotressato): i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono
ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti
mielosoppressori.
Farmaci antiinfiammatori non steroidei :
quando gli antagonisti dell’angiotensina II sono somministrati
contemporaneamente a farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad es.: inibitori
selettivi della COX-2, acido salicilico >3 g/giorno e FANS non selettivi),
l’effetto antiperensivo può attenuarsi. Inoltre, l’uso contemporaneo di
antagonosti dell’angiotensina II e di FANS può aumentare il rischio di
peggioramento della funzionalità renale ed i livelli sierici di potassio. Si
raccomanda quindi il controllo della funzionalità renale all’inizio del
trattamento, insieme ad un’adeguata idratazione del paziente.
Rilassanti della muscolatura scheletrica non
depolarizzanti (ad es. tubocurarina) : i diuretici tiazidici,
compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei derivati del curaro.
Ciclosporina : la somministrazione
contemporanea di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e
complicazioni di tipo gottoso.
Tetracicline : la somministrazione
contemporanea di tetracicline e diuretici tiazidici aumenta il rischio di
innalzamento dei livelli di urea, indotto da tetraciclina. Questa interazione
probabilmente non riguarda la dossiciclina.
Alcolici, anestetici e sedativi: si può
verificare un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Metildopa : sono stati riportati in
letteratura casi di anemia emolitica verificatisi in caso di somministrazione
contemporanea di metildopa e idroclorotiazide.
L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARAII) non è
raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo
4.4). L’uso degli ARAII è controindicato durante il secondo ed il terzo
trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito
dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non
ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento
del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul
rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARAII), un simile
rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che
stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento
antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in
gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della
terapia con un ARAII. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con
ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare
una terapia alternativa.
�ˆ noto che l’esposizione ad ARAII durante il secondo ed il terzo trimestre
induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo
nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale,
ipotensione, iperkaliemia). Vedere anche paragrafo 5.3.
Se dovesse verificarsi esposizione ad un ARAII dal secondo trimestre di
gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e
del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ARAII devono essere attentamente
seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Non è noto se il valsartan venga escreto nel latte umano. Il valsartan è
stato escreto nel latte di ratte in allattamento. L’idroclorotiazide viene
escreta nel latte umano; pertanto non è consigliabile la somministrazione di
Combisartan 320 mg/25 mg alle madri durante allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sull’effetto di Combisartan 320 mg/25 mg
sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In caso di guida di
veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilità di
occasionali capogiri o di stanchezza.
Associazione fissa
Gli effetti indesiderati riportati nelle sperimentazioni cliniche e
verificatisi con maggior frequenza con valsartan + idroclorotiazide rispetto al
placebo o derivanti da segnalazioni individuali sono presentati secondo la
classificazione sistemica organica. Durante il trattamento con Combisartan 320
mg/25 mg possono verificarsi anche effetti indesiderati segnalati con ogni
singolo componente somministrato in monoterapia, sebbene non evidenziati negli
studi clinici.
Gli effetti indesiderati sono stati ordinati in base alla convenzione MedDRA
sulla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune
(≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota
(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Esami diagnostici |
| |
Non comune: |
Aumenti dell’acido urico sierico, aumenti della
creatinina e della bilirubina, ipopotassiemia, iponatriemia |
| Patologie cardiache |
| |
Non comune: |
Dolore toracico |
| |
Raro: |
Ipotensione |
| |
Molto raro: |
Aritmia |
| Patologie del sistema
emolinfopoietico |
| |
Molto raro: |
Trombocitopenia, anemia |
| Patologie del sistema nervoso |
| |
Non comune: |
Capogiri |
| Patologie dell’occhio |
| |
Non comune: |
Disturbi visivi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| |
Raro: |
Vertigini, tinnito |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| |
Non comune: |
Tosse |
| Patologie gastrointestinali |
| |
Comune: |
Diarrea |
| |
Non comune: |
Nausea, dispepsia, dolore addominale |
| Patologie renali e urinarie |
| |
Non comune: |
Pollachiuria |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| |
Molto raro: |
Edema angioneurotico, rash, prurito,
vasculite cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo |
| |
Non comune: |
Dolore alle braccia ed alle gambe,
distorsione dei legamenti, artrite |
| |
Raro: |
Mialgia, debolezza muscolare |
| Infezioni e infestazioni |
| |
Comune: |
Nasofaringite |
| |
Non
comune: |
Infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni delle vie urinarie,
infezioni virali, riniti |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
somministrazione |
| |
Comune: |
Affaticabilità |
| |
Raro: |
Iperidrosi |
| |
Molto raro: |
Emorragia, edema, alopecia |
| Disturbi del sistema immunitario |
| |
Molto raro: |
Ipersensibilità e reazioni allergiche,
malattia da siero |
Ulteriori informazioni sui singoli componenti
Gli effetti indesiderati già riportati per ciascuno dei singoli componenti
possono essere potenziali effetti indesiderati di Combisartan 320 mg/25 mg,
anche se non sono stati osservati negli studi clinici con questo medicinale.
Valsartan
Non comune: astenia, dolore alla schiena, congiuntivite, depressione,
epistassi, insonnia, crampi muscolari, sinusite, vertigini.
Raro: nevralgia.
Molto raro: artralgia, gastroenterite.
I dati di farmacovigilanza hanno evidenziato rari casi di edema
angioneurotico, rash, prurito e altre reazioni allergiche, comprese malattia da
siero e vasculite, casi molto rari di compromissione della funzionalità renale;
in alcuni casi veniva temporaneamente intensificata una preesistente
compromissione renale.
In pazienti trattati con valsartan sono stati riportati aumenti non comuni
dei valori di funzionalità epatica.
Idroclorotiazide
Nei pazienti trattati in monoterapia con diuretici tiazidici, compresa
l’idroclorotiazide, a dosaggi spesso superiori a quelli contenuti in Combisartan
320mg/25mg, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati.
Comune: orticaria ed altre forme di rash, perdita dell’appetito, leggera
nausea e vomito, ipotensione posturale, impotenza.
Raro: fotosensibilizzazione, stipsi, diarrea, disturbi gastrointestinali,
colostasi intraepatica o ittero, aritmie cardiache, cefalea, capogiri o
sensazione di testa vuota, disturbi del sonno, depressione, parestesie, disturbi
della visione, trombocitopenia, a volte con porpora.
Molto rari: vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica, reazioni
cutanee simili a quelle indotte da lupus eritematoso, riattivazione di un lupus
eritematoso cutaneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitosi, depressione
midollare, anemia emolitica, reazioni di ipersensibilità, ambascia respiratoria,
compresa la polmonite e l’edema polmonare.
Disturbi elettrolitici e metabolici: vedere paragrafo 4.4.
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Sintomi
Il sovradosaggio di valsartan può provocare marcata ipotensione, che può
portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock.
Inoltre, in seguito a sovradosaggio di idroclorotiazide possono verificarsi i
seguenti segni e sintomi: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici
associati ad aritmie cardiache e a spasmi muscolari.
Trattamento
Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’ingestione e dal tipo e
dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni
circolatorie.
Si deve somministrare al paziente una quantità sufficiente di carbone attivo.
In caso di ipotensione si deve porre il paziente in posizione supina e
somministrare rapidamente soluzioni saline.
Il valsartan non può essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo
forte legame alle proteine sieriche, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide
può essere effettuata con la dialisi.
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’angiotensina II in
associazione con diuretici, valsartan e idroclorotiazide. Codice ATC: C09D
A03.
Valsartan
Il valsartan è un antagonista specifico dei recettori dell’angiotensina II
(Ang II), attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale
AT1, responsabile degli effetti dell’angiotensina II. L’aumento dei
livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1
attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 non bloccati,
ciò che sembra controbilanciare l’azione dei recettori AT1. Il
valsartan non esplica nessuna attività agonista parziale a livello del recettore
AT1 ed ha un'affinità molto maggiore per il recettore AT1
(circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.
Il valsartan non inibisce l’ACE, noto anche come chininasi II, che converte
l’Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina. Non è previsto un potenziamento
degli effetti indesiderati relativi alla bradichinina.
Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un
ACE inibitore, l’incidenza di tosse secca è stata significativamente (P <0,05)
inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con
un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%). In uno studio
clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento
con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il
19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse
rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P <0,05). Il
valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti
per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione arteriosa
induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza
cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose
singola per via orale, l’inizio dell’attività antipertensiva si ha entro 2 ore
ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore. L’effetto
antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione. In caso di
somministrazione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa, con
qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 4-8 settimane e si mantiene
nel corso di un trattamento a lungo termine. Una ulteriore significativa
riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco
all'idroclorotiazide.
Idroclorotiazide
Il sito d’azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo
contorto distale renale. �ˆ stata dimostrata la presenza di un recettore ad alta
affinità nella corteccia renale che è risultato il sito di legame primario per
l’azione dei diuretici tiazidici e l’inibizione del trasporto di NaCl (sodio
cloruro) nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d’azione dei tiazidici si
attua attraverso l’inibizione del trasporto di Na+Cl-,
forse per competizione con il sito del Cl-, influenzando quindi il
meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente
l’escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente
riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un
conseguente aumento dell’attività della renina plasmatica, della secrezione
dell’aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del
potassio sierico. Il legame renina-aldosterone viene mediato dall’angiotensina
II, di modo che con la somministrazione contemporanea di valsartan la riduzione
del potassio sierico è meno pronunciata di quella osservata in corso di
monoterapia con idroclorotiazide.
Valsartan/idroclorotiazide
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con
farmaco attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato, alla fine dello studio, una
normalizzazione della pressione arteriosa (definita come PA diastolica in
posizione seduta < 90 mmHg al tempo di valle) con Combisartan 80 mg/12,5 mg nel
42,6% dei pazienti (non controllati con idroclorotiazide).
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco
attivo, a gruppi paralleli ha dimostrato che l’associazione fissa di valsartan
160 mg e HCTZ (idroclorotiazide) 12,5 mg o 25 mg ha migliorato il controllo
della pressione arteriosa in una proporzione maggiore di pazienti rispetto a
quelli trattati in monoterapia con valsartan 160 mg. Inoltre, l’associazione
fissa con idroclorotiazide 25 mg è stata significativamente più efficace
dell’associazione fissa con la dose inferiore di idroclorotiazide. Sono state
osservate le seguenti percentuali di pazienti che rispondono al trattamento:
valsartan 160 mg: 49%; valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg: 61,7%; valsartan 160 mg
+ HCTZ 25 mg: 68%.
Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco
attivo, a gruppi paralleli in pazienti non adeguatamente controllati con
valsartan 320 mg in monoterapia, ha dimostrato che le associazioni fisse di
valsartan/HCTZ 320 mg/25 mg e 320 mg/12,5 mg sono state più efficaci di
valsartan 320 mg. Si sono osservate le seguenti percentuali di pazienti che
rispondono al trattamento: valsartan 320 mg: 52,7%; valsartan 320 mg + HCTZ 12,5
mg: 68,8%; valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg: 74,9%. Un’analisi aggiuntiva ha
dimostrato che i pazienti più gravi (pressione diastolica media in posizione
seduta al basale ³100 mmHg) hanno risposto maggiormente al trattamento con
valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg (69,2%) rispetto a valsartan 320 mg + HCTZ 12,5 mg
(56,1%).
Uno studio multifattoriale, randomizzato, in doppio cieco ha confrontato i
diversi dosaggi delle associazioni di valsartan + idroclorotiazide con i
rispettivi componenti e con placebo. Si sono osservate le seguenti riduzioni di
MSSBP/MSDBP (pressione sistolica media in posizione seduta/pressione diastolica
media in posizione seduta): - 24,7/16,6 mmHg per valsartan/HCTZ 320/25 mg; -
21,7/- 15,0 mmHg per valsartan/HCTZ 320/12,5 mg; - 20,3/- 15,2 mmHg per
valsartan/HCTZ 160/12,5 mg.
Negli studi clinici controllati con valsartan + HCTZ si è verificata
ipopotassiemia dose-dipendente. L’ipopotassiemia si è verificata più
frequentemente in pazienti che hanno ricevuto 25 mg di HCTZ, rispetto a quelli
che ne hanno ricevuto 12,5 mg.
Reazioni ortostatiche dose-dipendenti sono state osservate in meno dell’1%
dei pazienti che hanno ricevuto un’associazione di valsartan + HCTZ. �ˆ stato
osservato un aumento dose-dipendente della frequenza dei “capogiri” in pazienti
trattati con dosi variabili da valsartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg a valsartan 160 mg
+ HCTZ 25 mg. In uno studio non controllato in cui è stato somministrato per 4
settimane Combisartan 160 mg/25 mg a pazienti non adeguatamente controllati con
valsartan 160 mg e HCTZ 12,5 mg, il colesterolo totale è aumentato da 209 a 220
mg/dl.
Non sono attualmente noti gli effetti benefici dell’associazione tra
valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e morbilità cardiovascolari. Studi
epidemiologici hanno dimostrato che la terapia a lungo termine con
idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolari.
Sono attualmente in corso studi clinici intesi a valutare gli effetti del
valsartan e dell’associazione valsartan e idroclorotiazide sulla mortalità e
morbilità cardiovascolari.
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Valsartan
Dopo somministrazione per via orale, il valsartan viene rapidamente
assorbito, sebbene la quantità assorbita sia notevolmente variabile. La
biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23%. Il valsartan presenta
una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½ a < 1 ora e t½ b di circa 9
ore).
Nell’ambito delle dosi studiate, la farmacocinetica del valsartan è lineare.
Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica del valsartan in seguito a
somministrazione ripetuta e l’accumulo è modesto quando il farmaco viene
somministrato una volta al giorno. Le concentrazioni plasmatiche sono simili nei
due sessi.
Il valsartan è altamente legato alle proteine sieriche (94-97%),
principalmente all’albumina sierica. Il volume di distribuzione allo stato
stazionario è circa 17 l. La clearance plasmatica è relativamente bassa (circa 2
l/ora) rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 30 l/ora). Il valsartan viene
eliminato principalmente come prodotto immodificato nella bile e nell’urina. In
caso di velocità di filtrazione glomerulare normale (120 ml/min), la clearance
renale è circa il 30% della clearance totale plasmatica. Nel plasma sono state
identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10%
dell’AUC per il valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Dopo somministrazione orale, l’83% della dose viene escreta nelle feci ed il 13%
nell’urina, principalmente come composto immodificato.
Quando il valsartan viene assunto assieme al cibo, l’area sotto la curva di
concentrazione plasmatica (AUC) del valsartan si riduce del 48%, sebbene dopo
circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di
valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno.
Tuttavia, questa riduzione dell’AUC non è accompagnata da una riduzione
clinicamente significativa dell’effetto terapeutico.
Idroclorotiazide
Dopo somministrazione per via orale l’idroclorotiazide viene rapidamente
assorbita (tmax= circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento
simili sia per la sospensione che per le compresse. Le cinetiche di
distribuzione ed eliminazione sono state generalmente descritte mediante una
funzione a decadimento biesponenziale, con un’emivita terminale di 6-15 ore.
L’aumento nell’AUC media è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo
terapeutico. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica
dell’idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l’accumulo è
minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Il volume
apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg. L’idroclorotiazide circolante è legata
alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente all’albumina sierica.
L’idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità superiori
(circa 1,8 volte) ai livelli plasmatici.
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta
dell’idroclorotiazide è del 60-80%; più del 95% della dose assorbita viene
escreta nell’urina come composto immodificato.
�ˆ stato segnalato che la somministrazione contemporanea con il cibo può
aumentare o diminuire la disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide, in
confronto ai soggetti a digiuno. L’entità di questi effetti è minima e riveste
una limitata importanza clinica.
Valsartan / Idroclorotiazide
La disponibilità sistemica dell’idroclorotiazide viene ridotta del 30% circa
in caso di somministrazione contemporanea con valsartan. La cinetica del
valsartan non viene notevolmente influenzata dalla somministrazione
contemporanea con idroclorotiazide. Questa interazione osservata non ha impatto
sull’uso combinato di valsartan e idroclorotiazide, in quanto studi clinici
controllati hanno dimostrato un chiaro effetto antipertensivo, superiore a
quello ottenuto con i singoli farmaci somministrati da soli, o con il placebo.
Gruppi speciali di pazienti
Anziani
In alcuni soggetti anziani, è stata osservata un’esposizione sistemica al
valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non è
stato dimostrato che ciò abbia un significato clinico.
Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell’idroclorotiazide
venga ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani
giovani.
Compromissione della funzionalità renale
In caso di somministrazione di Combisartan 320 mg/25 mg alle dosi
raccomandate, non è richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con
clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min. Non sono disponibili
dati relativi alla somministrazione di Combisartan 320 mg/25 mg in pazienti con
grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30
ml/min) ed in quelli sottoposti a dialisi.
Il valsartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e non viene
rimosso mediante emodialisi, mentre la rimozione dell’idroclorotiazide può
essere effettuata con la dialisi.
La clearance renale dell’idroclorotiazide è il risultato di una filtrazione
passiva e di una secrezione attiva nel tubulo renale. Come ci si attenderebbe da
un composto che venga eliminato quasi esclusivamente per via renale, la
funzionalità renale ha un effetto notevole sulla cinetica dell’idroclorotiazide
(vedere paragrafo 4.3).
Compromissione della funzionalità epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disfunzione epatica
lieve (n=6) o moderata (n=5) l’esposizione al valsartan ha evidenziato un
aumento dei valori di AUC e di Cmax di circa 2 volte rispetto ai
volontari sani. Pertanto Combisartan 320 mg/25 mg non deve essere utilizzato in
questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati sull'uso di
valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3).
La malattia epatica non influenza significativamente la farmacocinetica
dell’idroclorotiazide.
La potenziale tossicità dell’associazione valsartan + idroclorotiazide
somministrata per via orale è stata esaminata nel ratto e nel marmoset nel
corso di studi condotti per periodi fino a 6 mesi. Non sono emersi risultati
che escludano l’uso di dosi terapeutiche nell’uomo.
Negli studi di tossicità cronica, le modifiche indotte dall’associazione sono
state molto probabilmente causate dal valsartan.
L’organo bersaglio dal punto di vista tossicologico è stato il rene, con una
reazione molto più marcata nel marmoset che nel ratto. L’associazione ha
provocato un danno renale (nefropatia con basofilia tubolare, aumenti dall’urea
plasmatica, della creatinina plasmatica e del potassio sierico, aumenti del
volume urinario e degli elettroliti urinari da 30 mg/kg/die di valsartan + 9
mg/kg/die di idroclorotiazide nel ratto e 10 + 3 mg/kg/die nel marmoset),
probabilmente tramite un’alterazione dell’emodinamica renale.
Alte dosi dell’associazione valsartan + idroclorotiazide hanno provocato una
riduzione degli indici delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina,
ematocrito, da 100 + 31 mg/kg/die nel ratto e 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).
Nel marmoset sono stati osservati danni nella mucosa gastrica (da 30 + 9
mg/kg/die).
L’associazione ha inoltre provocato iperplasia delle arteriole afferenti nel
rene (a 600 + 188 mg/kg/die nel ratto e da 30 + 9 mg/kg/die nel marmoset).
Gli effetti sopra riportati sembrano dovuti all’azione farmacologica di alte
dosi di valsartan (blocco dell’inibizione del rilascio di renina indotto
dall’angiotensina II, con stimolazione delle cellule che producono renina) e si
verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati non sembrano avere
alcuna rilevanza per l’uso di dosi terapeutiche di valsartan nell’uomo.
L’associazione valsartan + idroclorotiazide non è stata esaminata per
mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenesi, in quanto non è stata
evidenziata interazione tra le due sostanze. Comunque, questi tests sono stati
condotti separatamente con valsartan e idroclorotiazide e non hanno evidenziato
effetti di mutagenicità, scissione cromosomica o carcinogenicità.
Nucleo della compressa:
cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, crospovidone, magnesio
stearato.
Rivestimento:
ipromellosa, macrogol 4000, talco, titanio diossido (E 171), ferro ossido
giallo (E 172).
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale
dall’umidità.
Blister di PVC/PVDC/Al
7, 14, 28, 56, 98, 280 compresse rivestite con film.
Blister di PVC/PVDC/Al
56x1, 98x1, 280x1 compresse rivestite con film.
�ˆ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l., Via Sette Santi, 3 -
Firenze
Su licenza Novartis Farma SpA
7 compresse rivestite con film AIC n. 034134344/M
14 compresse rivestite con film AIC n. 034134256/M
28 compresse rivestite con film AIC n. 034134268/M
56 compresse rivestite con film AIC n. 034134270/M
98 compresse rivestite con film AIC n. 034134282/M
280 compresse rivestite con film AIC n. 034134294/M
56x1 compresse rivestite con film AIC n. 034134306/M
98x1 compresse rivestite con film AIC n. 034134318/M
280x1 compresse rivestite con film AIC n. 034134320/M
Data di prima autorizzazione: 20/11/2009
Novembre 2009