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COPEGUS 400 mg
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 milligrammi di ribavirina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, di colore marrone rossastro, di forma piatta ovale (contrassegnata con il marchio RIB 400 su un lato e ROCHE sul lato opposto).
Copegus è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C e deve essere usato solo nell’ambito di un regime di associazione con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a. Copegus non deve essere usato in monoterapia.
L’associazione di Copegus con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a è indicata in pazienti adulti che siano positivi per l’HCV-RNA del siero, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.4). L’associazione con peginterferone alfa-2a è indicata anche in pazienti che presentano una co-infezione da HIV clinicamente stabile, compresi i pazienti con cirrosi compensata (vedere paragrafo 4.3). I regimi di associazione sono indicati in pazienti non trattati in precedenza nonché in pazienti che abbiano risposto in precedenza alla terapia con interferone alfa e che in seguito abbiano avuto una recidiva dopo la sospensione del trattamento.
Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le informazioni relative alla prescrizione dell’uno o dell’altro di questi prodotti.
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Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica C.
Modalità di somministrazione
Le compresse rivestite con film di Copegus vengono somministrate per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (al mattino ed alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate. Dal momento che Copegus è disponibile in compresse da 200 mg, non è necessario dividere o tagliare a metà le compresse da 400 mg.
Posologia
Copegus viene impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a od interferone alfa-2a. La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dal prodotto di interferone impiegato.
Leggere l’RCP del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori informazioni relative alla dose o alla durata del trattamento quando Copegus deve essere usato in associazione con l’uno o l’altro di questi prodotti.
Posologia in associazione con peginterferone alfa-2a
Dose da somministrare
La dose raccomandata di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a soluzione iniettabile dipende dal genotipo virale e dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 1).
Durata del trattamento
La durata della terapia di associazione con peginterferone alfa-2a dipende dal genotipo virale.
I pazienti infettati dal genotipo 1 dell’HCV con HCV-RNA rilevabile alla settimana 4 indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento devono ricevere 48 settimane di terapia.
Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti con infezione:
- da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/ml) al basale o
- da genotipo 4
che diventano HCV-RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-RNA negativi alla settimana 24. Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di combinazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta.
I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che mostrano livelli rilevabili di HCV-RNA alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Un trattamento di 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-negativi entro la settimana 16. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate ad una minor possibilità di risposta e sono associate ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti devono essere presi in considerazione, quando si valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento (24 settimane), la tollerabilità della terapia di combinazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, quale il grado della fibrosi. Deve essere considerata con maggior cautela la riduzione della durata del trattamento in pazienti infettati con genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4, in quanto questa può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere Tabella 1).
I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata una terapia di combinazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.
| Tabella 1 - Raccomandazioni per la posologia di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a per pazienti con HCV |
| Genotipo | Dose giornaliera di Copegus | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200/400 mg |
| Genotipo 1 LVL con RVR* | <75 kg = 1000 mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) |
| ≥75 kg = 1200 mg | 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) |
| Genotipo 1 HVL con RVR* | <75 kg = 1000 mg | 48 settimane | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) |
| ≥ 75 kg = 1200 mg | 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) |
| Genotipo 4 con RVR* | <75 kg = 1000 mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) |
| ≥75 kg = 1200 mg | 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) |
| Genotipo 1 o 4 senza RVR* | <75 kg = 1000 mg | 48 settimane | 5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera) |
| ≥75 kg = 1200 mg | 6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera) |
| Genotipo 2 o 3 LVL con RVR** | 800 mg | 16 settimane oppure 24 settimane | 4 da 200 mg (2 al mattino, 2 alla sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Genotipo 2 o 3 HVL con RVR** | 800 mg | 24 settimane | 4 da 200 mg (2 al mattino, 2 alla sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
| Genotipo 2 o 3 senza RVR** | 800 mg | 24 settimane | 4 da 200 mg (2 al mattino, 2 alla sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
* RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24;
** RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA negativo) alla settimana 4
LVL = ≤ 800.000 UI/ml; HVL = > 800.000 UI/ml
L’impatto clinico di un trattamento iniziale abbreviato a 16 settimane, invece di 24 settimane, non è noto, considerando la necessità di ritrattare i pazienti che non rispondono alla terapia e che recidivano.
Co-infezione da HIV-HCV
Il dosaggio raccomandato per Copegus in associazione con 180 mcg di peginterferone alfa-2a una volta alla settimana, è di 800 milligrammi al giorno per 48 settimane, a prescindere dal genotipo. Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia della terapia di associazione con dosi di ribavirina superiori a 800 milligrammi/die o per una durata della terapia inferiore a 48 settimane.
Predittività della risposta e della mancata risposta
È stato dimostrato che una risposta virologica precoce alla 12a settimana, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o come livelli non quantificabili di HCV-RNA è predittiva di una risposta sostenuta (vedere la Tabella 2).
| Tabella 2 - Valore predittivo della risposta virologica alla 12ª settimana al regime posologico raccomandato in terapia di associazione con Copegus e peginterferone |
| Genotipo | Negativo | Positivo |
| Assenza di risposta alla 12ª settimana | Assenza di risposta sostenuta | Valore predittivo | Risposta alla 12ª settimana | Risposta sostenuta | Valore predittivo |
| Genotipo 1 (N=569) | 102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) |
| Genotipo 2 e 3 (N=96) | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) |
In pazienti con co-infezione da HIV-HCV trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in associazione con ribavirina è stato rilevato un valore predittivo negativo analogo (100% (130/130) o 98% (83/85), rispettivamente). Valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) sono stati osservati in pazienti con co-infezione da HIV-HCV con genotipo 1 e con genotipo 2/3 sottoposti alla terapia di associazione.
Posologia in associazione con interferone alfa-2a
Dose da somministrare
La dose raccomandata di Copegus in associazione con interferone alfa-2a soluzione iniettabile dipende dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 3):
Durata del trattamento:
I pazienti devono essere trattati con terapia di associazione con interferone alfa-2a per almeno sei mesi.
I pazienti con infezione causata dall’HCV di genotipo 1 devono continuare la terapia di associazione per 48 settimane.
In pazienti con infezione da HCV da altri genotipi, la decisione se estendere la terapia a 48 settimane si deve basare su altri fattori prognostici (quali elevata carica virale al basale, sesso maschile, età superiore a 40 anni ed evidenza di fibrosi a ponte).
| Tabella 3 - Raccomandazioni per la posologia di Copegus in associazione con interferone alfa-2a |
| Peso del paziente (kg) | Dose giornaliera di Copegus | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200 mg |
| <75 | 1.000 mg | 24 o 48 settimane | 5 (2 al mattino, 3 alla sera) |
| ≥75 | 1.200 mg | 24 o 48 settimane | 6 (3 al mattino, 3 alla sera) |
Modificazione della dose a causa di reazioni avverse
Si prega di leggere l’RCP di peginterferone alfa-2a o di interferone alfa-2a per ulteriori informazioni sull’aggiustamento della dose e sulla sospensione del trattamento dell’uno o dell’altro di questi due prodotti.
Se si verificano gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio durante la terapia con Copegus e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, modificare le dosi di ciascun prodotto fino a quando le reazioni avverse scompaiono. Nel corso di studi clinici sono state messe a punto linee-guida per le modifiche della posologia (vedere Linee-guida di modifica della dose per il trattamento dell’anemia insorta durante il trattamento, Tabella 4).
Se l’intolleranza persiste dopo l’aggiustamento della dose, può essere necessario sospendere la somministrazione di Copegus o sia di Copegus e peginterferone alfa-2a che di interferone alfa-2a.
| Tabella 4 - Linee-guida di modifica della dose per il trattamento dell’anemia insorta durante il trattamento |
| Valori di laboratorio | Ridurre la dose di Copegus a 600 mg al giorno* solo se: | Sospendere Copegus se:** |
| Emoglobina in pazienti non cardiopatici | <10 g/dl | <8,5 g/dl |
| Emoglobina: pazienti con anamnesi di cardiopatia stabile | diminuzione ≥ 2 g/dl dell’emoglobina in un periodo di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose) | <12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta |
* I pazienti la cui dose di Copegus è ridotta a 600 mg al giorno assumeranno una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg, o in alternativa una compressa da 400 mg, alla sera.
** Se l’anormalità viene risolta, Copegus può essere ripreso a 600 mg al giorno ed ulteriormente aumentato a 800 mg al giorno a discrezione del medico curante. Tuttavia, si sconsiglia di tornare alla posologia più elevata.
Popolazioni speciali
Uso in presenza di alterazione della funzionalità renale
I regimi posologici raccomandati (aggiustati in base al limite del peso corporeo di 75 kg) di ribavirina danno origine a sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina in pazienti con alterazione renale. Vi sono dati insufficienti riguardanti la sicurezza e l’efficacia della ribavirina in pazienti con creatinina sierica >2 mg/dl o con clearance della creatinina <50 ml/minuto, in emodialisi o meno, per confermare le raccomandazioni per gli aggiustamenti della dose. Pertanto la ribavirina deve essere usata in questi pazienti solo se lo si ritiene essenziale. La terapia deve essere iniziata (o continuata se si sviluppa un’alterazione renale durante la terapia) con estrema cautela ed un monitoraggio intensivo delle concentrazioni di emoglobina, con una misura correttiva che può risultare necessaria, deve essere impiegato per tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).
Uso in caso di alterazione della funzionalità epatica
La funzione epatica non influenza la farmacocinetica della ribavirina (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Copegus in pazienti con alterazione della funzionalità epatica. L’uso del peginterferone alfa-2a e dell’interferone alfa-2a è controindicato in pazienti con cirrosi scompensata ed altre forme di una grave alterazione della funzionalità epatica.
Uso in pazienti anziani di età superiore a 65 anni
on sembra che vi sia un effetto significativo dovuto all’età del paziente sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Copegus.
Uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni
Il trattamento con Copegus non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in combinazione con peginterferone alfa-2a e interferone alfa-2a.
Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per le controindicazioni riguardanti l’uno o l’altro di questi prodotti.
- ipersensibilità alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
- donne incinte (vedere paragrafo 4.4). Copegus non deve essere iniziato fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia;
- donne che allattano (vedere paragrafo 4.6);
- anamnesi di grave malattia cardiaca preesistente comprese le malattie cardiache instabili o non controllate, nei sei mesi precedenti;
- grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata;
- emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia a cellule falciformi);
- l’utilizzo di peginterferone alfa-2a è controindicato in pazienti coinfettati HIV-HCV con cirrosi e punteggio di Child-Pugh ≥ 6 (fare riferimento all’RCP del peginterferone alfa-2a per informazioni sulla classificazione di Child-Pugh);
Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica
Durante il trattamento con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone), confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi si presentano, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Copegus e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.
Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Copegus in associazione a peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.
Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori avvertenze e precauzioni per l’uno o l’altro di questi prodotti.
Tutti i pazienti inclusi negli studi sull’epatite cronica C sono stati sottoposti ad una biopsia epatica prima dell’inclusione nello studio, ma, in certi casi (cioè pazienti con genotipo 2 o 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le attuali linee-guida di trattamento devono essere consultate per stabilire se sia necessaria una biopsia epatica prima di iniziare il trattamento.
In pazienti con valori dell’ALT nella norma, la progressione della fibrosi è generalmente più lenta che nei pazienti con valori dell’ALT elevati. Questo dato deve essere incluso tra i fattori che influenzano la decisione di iniziare o meno il trattamento, insieme a genotipo HCV, età, manifestazioni extraepatiche, rischio di trasmissione, ecc.
Rischio teratogeno Vedere 4.6 Gravidanza e allattamento
Prima di iniziare il trattamento con ribavirina, il medico deve informare in maniera approfondita la paziente del rischio teratogeno della ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio della gravidanza tramite test di laboratorio fare riferimento al paragrafo Esami di laboratorio.
Cancerogenicità
La ribavirina è risultata mutagena in alcune prove di genotossicità in vivo ed in vitro. Non si può escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere paragrafo 5.3).
Emolisi e sistema cardiovascolare
È stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con 1.000/1.200 milligrammi di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando 800 milligrammi di Copegus erano associati con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl. Il rischio di sviluppare un’anemia è più elevato nella popolazione femminile. Sebbene la ribavirina non abbia alcun effetto cardiovascolare diretto, l’anemia associata a Copegus può provocare un deterioramento della funzione cardiaca o un’esacerbazione dei sintomi di malattia coronarica o entrambi. Quindi, Copegus deve essere somministrato con cautela a pazienti con preesistente malattia cardiaca. Le condizioni cardiache devono essere valutate prima di iniziare la terapia e tenute sotto controllo clinico durante la terapia; se si verifica un peggioramento, sospendere la terapia (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o disturbi aritmici pregressi o attuali devono essere tenuti strettamente sotto controllo. Si raccomanda di sottoporre ad un elettrocardiogramma i pazienti con preesistenti anormalità cardiache prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere la sospensione della terapia.
Ipersensibilità acuta
Se si verifica una reazione di ipersensibilità acuta (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Copegus deve essere sospeso immediatamente e deve essere praticata una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l’interruzione del trattamento.
Funzionalità epatica
In pazienti che sviluppino evidenze di scompenso epatico durante il trattamento, Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o con interferone alfa-2a deve essere sospeso. Quando l’aumento dei livelli di ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, oppure se è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere sospesa.
Alterazione renale
La farmacocinetica della ribavirina è alterata in pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, si raccomanda di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione di Copegus, preferibilmente determinando la clearance della creatinina del paziente. In pazienti con creatininemia >2 mg/dl o con clearance della creatinina <50 ml/minuto si osservano sostanziali aumenti delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina al regime posologico raccomandato. Vi sono dati insufficienti riguardanti la sicurezza e l’efficacia di Copegus in questi pazienti per poter confermare le raccomandazioni di un aggiustamento della dose. La terapia con Copegus non deve essere iniziata (o continuata se l’alterazione renale dovesse verificarsi durante il trattamento) in questi pazienti, in emodialisi o meno, a meno che non sia considerata essenziale. È necessaria un’estrema cautela. Le concentrazioni di emoglobina devono essere controllate intensivamente durante il trattamento e devono essere adottate misure correttive, se necessario (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2).
Alterazioni oculari
Copegus è utilizzato in terapia di combinazione con interferoni alfa. In casi rari, con la terapia di combinazione con interferoni alfa sono state segnalate retinopatia, inclusa emorragia retinica, essudati cotonosi, papilloedema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita della vista deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti a esami oftalmologici periodici durante la terapia con interferoni alfa. Il trattamento di combinazione con interferoni alfa deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.
Coinfezione da HIV/HCV
In caso di somministrazione concomitante di medicinali antiretrovirali e terapia anti-HCV, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci per informazioni sulle tossicità specifiche di ciascun farmaco, sulla loro gestione e sulle possibili tossicità cumulative con il peginterferone alfa-2a associato o non associato a ribavirina. Nello studio NR15961, i pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone, con o senza ribavirina, hanno fatto registrare un’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica pari al 3% (12/398).
Nei pazienti con epatite cronica C e co-infezione da HIV sottoposti a terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy), il rischio di eventi avversi gravi (quali acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite) può essere più elevato.
Nei pazienti coinfettati e con cirrosi avanzata sottoposti a HAART e trattati con Copegus in combinazione con interferoni, può essere più elevato anche il rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte. Le variabili basali che possono associarsi a scompenso epatico nei pazienti coinfettati e con cirrosi includono: bilirubina sierica elevata, emoglobina ridotta, fosfatasi alcalina elevata o ridotta conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI). Pertanto bisogna usare cautela quando si aggiungono peginterferone alfa-2a e Copegus alla terapia HAART (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti coinfettati devono essere sottoposti a un attento monitoraggio, che preveda la valutazione del punteggio di Child-Pugh nel corso del trattamento e l’interruzione immediata della terapia al rilevamento di un punteggio di Child-Pugh uguale o superiore a 7.
La somministrazione concomitante di Copegus e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di Copegus e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione della tossicità mitocondriale.
I pazienti trattati con Copegus e interferone alfa (standard e pegilato) in terapia di combinazione e con zidovudina possono essere maggiormente esposti al rischio di sviluppare anemia.
Esami di laboratorio
In tutti i pazienti prima di iniziare la terapia devono essere eseguiti esami ematologici ed ematochimici standard (emocromo completo e formula leucocitaria, conta piastrinica, elettroliti, creatininemia, prove di funzionalità epatica, acido urico). I seguenti valori di base possono essere considerati come una linea-guida prima di iniziare la somministrazione di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a:
- emoglobina ≥12 g/dl (femmine); ≥13 g/dl (maschi)
- piastrine ≥90.000/mm³
- conta dei neutrofili ≥1.500/mm³
Nei pazienti che presentano una co-infezione da HIV-HCV, sono disponibili solo pochi dati (N = 51) sulla sicurezza e l’efficacia in soggetti con una conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/mcl. È quindi necessaria una certa cautela nel trattare pazienti con una bassa conta dei CD4.
Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla seconda ed alla quarta settimana di terapia e, in seguito, periodicamente a seconda delle esigenze cliniche.
Per donne in età fertile: le pazienti devono essere sottoposte ogni mese ad un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili di pazienti maschi devono essere sottoposte ogni mese ad un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 7 mesi successivi.
L’acido urico può aumentare con Copegus a causa dell’emolisi e, pertanto, i pazienti predisposti devono essere accuratamente controllati per lo sviluppo di gotta.
Disordini dentali e periodontali
Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Copegus e peginterferone alfa-2a in terapia di combinazione. Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con Copegus in associazione a peginterferone alfa-2a, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulla mucosa orale. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite dentistiche. Inoltre, in alcuni pazienti potrebbero verificarsi episodi di vomito. Se si verifica tale reazione, si deve consigliare di sciacquare accuratamente la bocca dopo ogni episodio.
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Studi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a ed interferone alfa-2b ed antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a.
Una possibilità di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con Copegus a causa della sua lunga emivita.
I risultati di studi in vitro mediante preparati di microsomi di fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce l’enzima citocromo P450. Non vi sono prove fornite da studi di tossicità che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi è una minima possibilità di interazioni basate sull’enzima P450.
Antiacidi: la biodisponibilità di 600 milligrammi di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina od al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.
Analoghi nucleosidici: è stato dimostrato che in vitro la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttavia questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’impiego clinico concomitante di Copegus con zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati con Copegus contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l’impiego di Copegus in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa.
Didanosina (ddI): la somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina è somministrata in concomitanza con la ribavirina. In associazione all’uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche.
Pazienti con co-infezione da HIV-HCV: in un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In considerazione però dell’elevata variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. Sull’esposizione plasmatica alla ribavirina non è sembrata influire la concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).
Dati preclinici: un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida è stato dimostrato per la ribavirina in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati a dosi ben al di sotto della dose raccomandata nell’uomo. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l’aumentare della dose di ribavirina. La sopravvivenza dei feti e della prole era ridotta.
Pazienti di sesso femminile: Copegus non deve essere impiegato da donne che siano gravide (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4). Bisogna usare un’estrema attenzione per evitare la gravidanza. La terapia con Copegus non deve essere iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia. Qualsiasi metodo di controllo delle nascite può fallire. Pertanto, è estremamente importante che donne in età fertile ed i loro partner usino contemporaneamente 2 forme di contraccezione efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo che il trattamento è stato concluso; durante questo periodo di tempo deve essere eseguito di routine un test di gravidanza ogni mese. Se la paziente resta incinta durante il trattamento o entro i 4 mesi dalla sospensione del trattamento, essa deve essere avvisata del notevole rischio teratogeno della ribavirina per il feto.
Pazienti di sesso maschile e loro partner femminili: bisogna usare un’estrema attenzione per evitare una gravidanza in partner di pazienti maschi che assumono Copegus. La ribavirina si accumula all’interno della cellula e viene eliminata dall’organismo molto lentamente. In studi eseguiti nell’animale, la ribavirina ha provocato alterazioni degli spermatozoi a dosi inferiori alla dose clinica. Non è noto se la ribavirina contenuta negli spermatozoi eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli ovuli. Ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner femminili in età fertile, pertanto, si deve consigliare di usare contemporaneamente 2 forme di contraccezione efficace durante il trattamento con Copegus e nei 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare la terapia. Gli uomini le cui partner siano incinte devono essere istruiti ad usare un preservativo per ridurre al minimo il rilascio di ribavirina alla partner.
Allattamento: non è noto se la ribavirina venga escreta nel latte umano. A causa della possibilità di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento.
Copegus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, il peginterferone alfa-2a o l’interferone alfa-2a usati in associazione con Copegus possono avere un effetto. Leggere l’RCP del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori informazioni.
Vedere le informazioni relative alla prescrizione del peginterferone alfa-2a o dell’interferone alfa-2a per ulteriori effetti indesiderati relativi all’uno o all’altro di questi prodotti.
Gli eventi avversi segnalati nei pazienti in terapia con Copegus in associazione con interferone alfa-2a sono essenzialmente gli stessi che si osservano con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Epatite cronica C
Gli eventi avversi segnalati più di frequente con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg erano in gran parte di gravità da lieve a moderata e potevano essere trattati senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia.
Co-infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana
Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, i profili degli eventi avversi clinici riportati in relazione al peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con sola infezione da HCV. In una percentuale ≥ 1% e ≤ 2% di pazienti co-infettati da HIV-HCV in terapia con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a sono stati riferiti altri effetti indesiderati: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a si è associato nelle prime 4 settimane a una diminuzione della conta assoluta di cellule CD4+ non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La riduzione della conta di cellule CD4+ è risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a non ha determinato un effetto negativo rilevabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza (n = 51) nei pazienti coinfettati con conta di cellule CD4+ < 200/mcl (vedere l’RCP del peginterferone alfa-2a).
La Tabella 5 mostra gli effetti indesiderati segnalati in pazienti che hanno ricevuto Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.
| Tabella 5 - Effetti indesiderati riportati con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a nei pazienti con HCV |
| Sistema corporeo | Molto comuni (≥1/10) | Comuni (≥1/100 <1/10) | Non comuni (≥1/1000 <1/100) | Rari (≥1/10000 <1/1000) | Molto rari (<1/10000) |
| Infezioni ed infestazioni | | infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex | Infezioni delle basse vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie, infezioni della pelle | endocardite, otite esterna | |
| Tumori benigni e maligni | | | Neoplasia epatica maligna | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | anemia | trombocitopenia, linfoadenopatia | | pancitopenia | anemia aplastica |
| Disturbi del sistema immunitario | | | sarcoidosi, tiroidite | anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide | porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica |
| Patologie endocrine | | ipotiroidismo, ipertiroidismo | diabete | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | anoressia | | disidratazione | | |
| Disturbi psichiatrici | depressione, insonnia | alterazione dell’umore, disturbi emozionali, ansia, aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale | ideazione suicidaria, allucinazioni, rabbia | suicidio, disturbi psicotici | |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, capogiri, riduzione della concentrazione | diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi notturni, sonnolenza | perdita dell’udito, neuropatia periferica | coma, convulsioni, paralisi facciale | |
| Patologie dell’occhio | | visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia | emorragia retinica | neuropatia ottica, papilloedema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale | perdita della vista |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | vertigini, otalgia | | | |
| Patologie cardiache | | tachicardia, palpitazioni, edema periferico | | infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite | |
| Patologie vascolari | | vampate | ipertensione | emorragia cerebrale | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | dispnea, tosse | dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola | Respiro sibilante | polmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare | |
| Patologie gastrointestinali | diarrea, nausea, dolore addominale | vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, costipazione, secchezza delle fauci | emorragia gastrointestinale, cheilite, gengivite | ulcera peptica, pancreatite | |
| Patologie epatobiliari | | | disfunzione epatica | insufficienza epatica, colangite, steatosi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea | rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudori notturni | | | necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema mulltiforme |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa | mialgia, artralgia | mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari | | miosite | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | impotenza | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | febbre, brividi, dolore, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione, irritabilità | dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete | | | |
| Esami diagnostici | | Perdita di peso | | | |
| Traumatismo e avvelenamento | | | | sovradosaggio di sostanza | |
Valori di laboratorio: in studi clinici su Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, la maggioranza dei casi di valori di laboratorio anormali è stata trattata modificando la dose (vedere paragrafo 4.2). Con il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2a e Copegus, fin nel 2% dei pazienti sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT, che hanno indotto a modificare la dose o a sospendere il trattamento.
L’emolisi è la tossicità dose limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl è stata osservata fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con Copegus 1.000/1.200 milligrammi in associazione con peginterferone alfa-2a e fin nel 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando Copegus alla dose di 800 milligrammi veniva associato con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una riduzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl. È improbabile che i pazienti debbano sospendere la terapia a causa della sola diminuzione dei livelli di emoglobina. Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell’emoglobina si è verificata precocemente nel periodo di trattamento e si è stabilizzata in concomitanza con un aumento compensatorio dei reticolociti.
La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia era di lieve entità (grado 1 secondo l’OMS). Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 2 secondo l’OMS sono state segnalate per quanto riguarda l’emoglobina (4% dei pazienti), i leucociti (24% dei pazienti) e le piastrine (2% dei pazienti). Una neutropenia modesta (conta neutrofila assoluta (ANC): 0,749-0,5x109/L) e una neutropenia grave (ANC: <0,5x109/L) è stata osservata nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti trattati con Copegus 1.000/1.200 milligrammi per 48 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a.
Un aumento dei valori relativi dell’acido urico e della bilirubina indiretta associati all’emolisi è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Copegus impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a ed i valori sono tornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo la conclusione della terapia. In casi rari (2/755) questo aumento era associato a manifestazioni cliniche (gotta acuta).
Valori di laboratorio per pazienti con co-infezione da HIV-HCV
Benché le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti con HIV-HCV, è stato possibile gestirne la maggior parte mediante correzione del dosaggio e somministrazione di fattori di crescita, e raramente si è resa necessaria l’interruzione prematura del trattamento. Una riduzione dell’ANC al di sotto delle 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Una riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Uno stato anemico (emoglobina < 10 g/dl) è stato riferito rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in terapia di combinazione.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Copegus negli studi clinici. In soggetti esposti a dosi quattro volte superiori alla dose massima raccomandata, sono state osservate ipocalcemia e ipomagnesemia. Nella maggior parte dei casi la ribavirina era stata somministrata per via endovenosa. La ribavirina non viene efficacemente eliminata mediante emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa), codice ATC: J05A B04.
Meccanismo d’azione
La ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che evidenzia un’attività in vitro nei confronti di alcuni virus a RNA e DNA. Non si conosce il meccanismo mediante il quale la ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a eserciti i suoi effetti contro l’HCV.
I livelli di HCV-RNA diminuiscono in maniera bifasica nei pazienti affetti da epatite C che rispondono alla terapia e che hanno ricevuto un trattamento con 180 mcg di peginterferone alfa-2a. La prima fase della diminuzione si verifica dopo 24-36 ore dalla prima dose di peginterferone alfa-2a ed è seguita dalla seconda fase di diminuzione che continua nelle successive 4-16 settimane in pazienti che ottengono una risposta sostenuta. Copegus non ha avuto alcun effetto significativo sulla cinetica virale iniziale nelle prime 4-6 settimane in pazienti trattati con l’associazione di Copegus e di interferone alfa-2a pegilato o di interferone alfa.
Formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state studiate come terapia dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la monoterapia con ribavirina non aveva alcun effetto sull’eliminazione del virus dell’epatite (HCV-RNA) o sul miglioramento dell’istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.
Risultati degli studi clinici
Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a
Predittività di risposta
Si prega di consultare il paragrafo 4.2, Tabella 2.
Risultati dello studio
L’efficacia e la sicurezza dell’associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a sono state stabilite in due studi-pivot (NV15801 + NV15942), che includevano un totale di 2405 pazienti. La popolazione in studio comprendeva pazienti mai trattati con interferone (naïve) affetti da epatite cronica C, confermata in base a livelli riconoscibili di HCV-RNA del siero, livelli elevati di ALT e una biopsia epatica concordante con epatite cronica C. Nello studio NR15961 sono stati inclusi solo pazienti con co-infezione da HIV-HCV (vedere Tabella 12). Questi pazienti presentavano una malattia da HIV stabile e un conteggio medio dei linfociti T CD4 di circa 500 cellule/mcl.
Lo studio NV15801 (1121 pazienti trattati) ha messo a confronto l’efficacia di 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a (180 mcg 1 volta alla settimana) e Copegus (1000/1200 mg al giorno) con monoterapia con peginterferone alfa-2a o con una terapia di associazione con interferone alfa-2b e ribavirina. L’associazione di peginterferone alfa-2a e Copegus era significativamente più efficace della terapia di associazione con interferone alfa-2b e ribavirina o della monoterapia con peginterferone alfa-2a.
Lo studio NV15942 (1284 pazienti trattati) ha messo a confronto l’efficacia di due periodi di trattamento (24 settimane rispetto a 48 settimane) e di due dosi di Copegus (800 mg rispetto a 1000/1200 mg).
Per i regimi di trattamento, la durata della terapia e i risultati dello studio nei pazienti con monoinfezione da HCV e nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, vedere rispettivamente le Tabelle 6, 7, 8 e 12. La risposta virologica era definita come HCV-RNA non identificabile in base alla misurazione con il test dell’HCV COBAS AMPLICOR™, versione 2.0 (limite di identificazione 100 copie/ml equivalenti a 50 unità internazionali/ml) e la risposta sostenuta era definita dalla presenza di un campione negativo circa 6 mesi dopo il termine della terapia.
| Tabella 6 - Risposta virologica nella popolazione globale (che comprende pazienti non cirrotici e cirrotici) |
| | Studio NV15942 | Studio NV15801 |
| Copegus 1.000/1.200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Copegus 1.000/1.200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Ribavirina 1.000/1.200 mg e Interferone alfa-2b 3 MUI |
| (N=436) | (N=453) | (N=444) |
| 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Risposta al termine del trattamento | 68% | 69% | 52% |
| Risposta sostenuta globale | 63% | 54%* | 45%* |
* IC al 95% per la differenza: valore p dal 3% al 16% (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,003.
Le risposte virologiche dei pazienti con sola infezione da HCV trattati con l’associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento nonché al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla settimana 4, sono riassunte rispettivamente nella Tabella 7 e nella Tabella 8. I risultati dello studio NV15942 forniscono il razionale per raccomandare il regime di trattamento basato sul genotipo, sulla carica virale basale e sulla risposta virologica alla settimana 4 (vedere le Tabelle 1,7 e 8).
La differenza fra i regimi di trattamento non era in generale influenzata dalla presenza/assenza di cirrosi, per cui le raccomandazioni per il trattamento sono indipendenti da queste caratteristiche di base per il genotipo 1, 2 o 3.
| Tabella 7 - Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a |
| | Studio NV15942 | Studio NV15801 |
| Copegus 800 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 mcg | Copegus 1.000/1.200 mg e PEG-IFN >alfa-2a 180 mcg | Copegus 800 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 mcg | Copegus 1.000/1.200 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 mcg | Copegus 1.000/1.200 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 mcg | Ribavirina 1.000/1.200 mg e Interferone alfa-2b 3 MUI |
| 24 settimane | 24 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Genotipo 1 | 29% (29/101) | 42% (49/118)† | 41% (102/250)* | 52% (142/271)*† | 45% (134/298) | 36% (103/285) |
| Bassa carica virale | 41% (21/51) | 52% (37/71) | 55% (33/60) | 65% (55/85) | 53% (61/115) | 44% (41/94) |
| Alta carica virale | 16% (8/50) | 26% (12/47) | 36% (69/190) | 47% (87/186) | 40% (73/182) | 33% (62/189) |
| Genotipo 2/3 | 84% (81/96) | 81% (117/144) | 79% (78/99) | 80% (123/153) | 71% (100/140) | 61% (88/145) |
| Bassa carica virale | 85% (29/34) | 83% (39/47) | 88% (29/33) | 77% (37/48) | 76% (28/37) | 65% (34/52) |
| Alta carica virale | 84% (52/62) | 80% (78/97) | 74% (49/66) | 82% (86/105) | 70% (72/103) | 58% (54/93) |
| Genotipo 4 | 0% (0/5) | 67% (8/12) | 63% (5/8) | 82% (9/11) | 77% (10/13) | 45% (5/11) |
Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale= > 800.000 UI/ml
* Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, per 48 settimane vs. Copegus 800 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg per 48 settimane: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 1,52 (1,07 - 2,17); valore di p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,020.
† Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg, per 48 settimane vs. Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 mcg per 24 settimane: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 2,12 (1,30 - 3,46); valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,002.
La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 è stata studiata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta osservata in pazienti con risposta virologica rapida alla settimana 4 negli studi NV15942 e ML17131 (vedere Tabella 8).
| Tabella 8 - Risposta virologica sostenuta in base alla risposta virologica rapida osservata alla settimana 4 per il genotipo 1 e 4 dopo la terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti con HCV. |
| | Studio NV15942 | Studio ML17131 |
| Copegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Copegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Copegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg |
| 24 settimane | 48 settimane | 24 settimane |
| Genotipo 1 RVR | 90% (28/31) | 92% (47/51) | 77% (59/77) |
| Bassa carica virale | 93% (25/27) | 96% (26/27) | 80% (52/65) |
| Alta carica virale | 75% (3/4) | 88% (21/24) | 58% (7/12) |
| Genotipo 1 non RVR | 24% (21/87) | 43% (95/220) | - |
| Bassa carica virale | 27% (12/44) | 50% (31/62) | - |
| Alta carica virale | 21% (9/43) | 41% (64/158) | - |
| Genotipo 4 RVR | (5/6) | (5/5) | 92% (22/24) |
| Genotipo 4 non RVR | (3/6) | (4/6) | - |
Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale > 800.000 UI/ml
RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24
Sebbene limitati, i dati indicano che una riduzione della durata del trattamento a 24 settimane può essere associata ad un più alto rischio di ricaduta (vedere Tabella 9).
| Tabella 9 - Ricaduta della risposta virologica al termine del trattamento per pazienti con risposta virologica rapida |
| | Studio NV15942 | Studio NV15801 |
| Copegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Copegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Copegus 1000/1200 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg |
| 24 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Genotipo 1 RVR | 6,7% (2/30) | 4,3% (2/47) | 0% (0/24) |
| Bassa carica virale | 3,8% (1/26) | 0% (0/25) | 0% (0/17) |
| Alta carica virale | 25% (1/4) | 9,1% (2/22) | 0% (0/7) |
| Genotipo 4 RVR | (0/5) | (0/5) | 0% (0/4) |
La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 16 settimane in pazienti con genotipo 2 o 3 è stata analizzata sulla base della risposta virologica sostenuta osservata in pazienti che hanno manifestato una risposta virologica rapida entro la settimana 4 nello studio NV17317 (vedere Tabella 10).
Nello studio NV17317 eseguito su pazienti infettati con genotipo virale 2 o 3, tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a 180 mg s.c. alla settimana e una dose di Copegus da 800 mg e sono stati randomizzati al trattamento sia di 16 che di 24 settimane. Nel complesso il trattamento di 16 settimane ha determinato una risposta virale sostenuta inferiore (65 %) rispetto al trattamento di 24 settimane (76 %) (p < 0,0001).
La risposta virale sostenuta conseguita con 16 settimane di trattamento e con 24 settimane di trattamento è stata inoltre valutata in un’analisi di sottogruppo retrospettiva eseguita sui pazienti HCV-RNA-negativi entro la settimana 4 e con una LVL al basale (vedere Tabella 10).
| Tabella 10 - Risposta virologica sostenuta complessiva e basata sulla risposta virale rapida entro la settimana 4 per pazienti con HCV di genotipo virale 2 o 3 dopo terapia di combinazione con Copegus e peginterferone alfa-2a |
| Studio NV17317 |
| | Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Differenza di trattamento IC 95% | Valore di p |
| 16 settimane | 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 | 65% (443/679) | 76% (478/630) | -10,6% [-15,5% ; -0,06%] | P<0,0001 |
| Genotipo 2 o 3 e RVR | 82% (378/461) | 90% (370/410) | -8,2% [-12,8% ; -3,7%] | P=0,0006 |
| Bassa carica virale | 89% (147/166) | 94% (141/150) | -5,4% [-12% ; 0,9%] | P=0,11 |
| Alta carica virale | 78% (231/295) | 88% (229/260) | -9,7% [-15,9% ; -3.6%] | P=0,002 |
Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml al basale; alta carica virale = > 800.000 UI/ml al basale, RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA-negativo) alla settimana 4.
I dati emersi hanno indicato che la riduzione della durata del trattamento a 16 settimane è associata a un più elevato rischio di recidiva (vedere Tabella 11).
| Tabella 11 - Recidiva di risposta virologica al termine del trattamento in soggetti con genotipo 2 o 3 con una risposta virologica rapida |
| Studio NV17317 |
| | Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 mcg | Differenza di trattamento IC 95% | Valore di p |
| 16 settimane | 24 settimane |
| Genotipo 2 o 3 e RVR | 15% (67/439) | 6% (23/386) | 9,3% [5,2% ; 13,6%] | P<0,0001 |
| Bassa carica virale | 6% (10/155) | 1% (2/141) | 5% [0,6% ; 10,3%] | P=0,04 |
| Alta carica virale | 20% (57/284) | 9% (21/245) | 11,5% [5,6% ; 17,4%] | P=0,0002 |
Pazienti con HCV con livelli dell’ALT nella norma
Nello studio NR16071, pazienti con HCV e livelli dell’ALT nella norma sono stati randomizzati a ricevere peginterferone alfa-2a 180 mcg /settimana con una dose di Copegus di 800 milligrammi/die per 24 o 48 settimane, seguiti da 24 settimane di follow-up senza trattamento oppure, nel gruppo di controllo, 72 settimane senza trattamento. I valori di SVR rilevati nei bracci di trattamento di questo studio sono stati analoghi a quelli dei corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV15942.
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV
Le risposte virologiche in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per pazienti con co-infezione da HIV-HCV trattati con Copegus e peginterferone alfa-2a in terapia di combinazione sono riassunti nella sottostante Tabella 12.
| Tabella 12 - Risposta virologica sostenuta in base a genotipo e carica virale pre-trattamento dopo la terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti con co-infezione da HIV-HCV |
| Studio NR15961 |
| | Interferone alfa-2a 3 MUI e Copegus 800 mg | Peginterferone alfa-2a 180 mcg e Placebo | Peginterferone alfa-2a 180 mcg e Copegus 800 mg |
| 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane |
| Tutti i pazienti | 12% (33/285)* | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* |
| Genotipo 1 | 7% (12/171) | 14% (24/175) | 29% (51/176) |
| Bassa carica virale | 19% (8/42) | 38% (17/45) | 61% (28/46) |
| Alta carica virale | 3% (4/129) | 5% (7/130) | 18% (23/130) |
| Genotipo 2-3 | 20% (18/89) | 36% (32/90) | 62% (59/95) |
| Bassa carica virale | 27% (8/30) | 38% (9/24) | 61% (17/28) |
| Alta carica virale | 17% (10/59) | 35% (23/66) | 63% (42/67) |
Bassa carica virale = ≤ 800.000 UI/ml; alta carica virale = >8 00.000 UI/ml
*Peginterferone alfa-2a 180 mcg + Copegus 800 mg vs. interferone alfa-2a 3 MUI + ribavirina 800 mg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valore di p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0001.
*Peginterferone alfa-2a 180 mcg + Copegus 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 mcg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 2,89 (1,93-4,32), valore di p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0001.
*Interferone alfa-2a 3 MUI + Copegus 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 mcg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valore di p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0084.
Ribavirina in associazione con interferone alfa-2a
L’efficacia terapeutica dell’interferone alfa-2a da solo e in associazione con ribavirina orale è stata confrontata in studi clinici eseguiti in pazienti naïve (non trattati in precedenza) e in pazienti con recidiva affetti da epatite cronica C documentata dal punto di vista virologico, biochimico ed istologico. Sei mesi dopo la conclusione del trattamento sono stati valutati la risposta biochimica e virologica sostenuta ed il miglioramento istologico.
Un aumento statisticamente significativo di 10 volte (dal 4% al 43%; p <0,01) della risposta virologica e biochimica sostenuta è stato osservato nei pazienti con recidiva (M23136; N = 99). Il favorevole profilo della terapia di associazione era rispecchiato anche dalle percentuali di risposta relative al genotipo dell’HCV o alla carica virale basale. Nei bracci della terapia di associazione e della monoterapia con interferone, le percentuali di risposta sostenuta nei pazienti con genotipo 1 dell’HCV erano rispettivamente del 28% vs. 0% e con genotipo 2/3 (nell’originale genotipo non-1, ndt) erano del 58% vs. 8%. Inoltre il miglioramento istologico era a favore della terapia di associazione. Risultati favorevoli (monoterapia vs. terapia di associazione: 6% vs 48%, p<0,04) ottenuti da un piccolo studio pubblicato in pazienti naïve (N=40) sono stati riferiti con l’impiego di interferone alfa-2a (3 MUI 3 volte alla settimana) con ribavirina.
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La ribavirina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola di Copegus (Tmax mediano = 1-2 ore). L’emivita media in fase terminale della ribavirina dopo dosi singole di Copegus va da 140 a 160 ore. I dati della letteratura relativi alla ribavirina dimostrano che l’assorbimento è esteso con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45%-65%, il che sembra dovuto ad un metabolismo di primo passaggio. Esiste un rapporto approssimativamente lineare fra la dose e l’AUCtf dopo dosi singole di 200-1.200 mg di ribavirina. L’eliminazione orale apparente della ribavirina dopo dosi singole di 60 milligrammi di Copegus va da 22 a 29 litri/ora. Il volume di distribuzione è di circa 4.500 1itri dopo somministrazione di Copegus. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
È stato dimostrato che la ribavirina ha un’elevata variabilità farmacocinetica inter- e intra-soggetto dopo dosi orali singole di Copegus (variabilità intra-soggetto (25% sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta ad un esteso metabolismo di primo passaggio ed al trasferimento entro ed al di là del compartimento plasmatico.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non-plasmatici è stato studiato a fondo nei globuli rossi ed è stato riconosciuto che avviene principalmente tramite un trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo es. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente in tutti i tipi cellulari e può spiegare l’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra le concentrazioni di ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste sotto forma di nucleotidi della ribavirina sequestrati negli eritrociti.
La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una via di fosforilazione reversibile, 2) una via di degradazione che implica la deribossilazione e l’idrolisi amidica per dare un metabolita triazol-carbossiacido. La ribavirina ed entrambi i suoi metaboliti triazol-carbossamide e acido triazol-carbossilico vengono escreti per via renale.
Dopo somministrazione ripetuta, la ribavirina si accumula largamente nel plasma con un rapporto di 6 volte tra l’AUC12hr tra dose ripetuta e dose singola in base ai dati della letteratura. Dopo somministrazione orale di 600 milligrammi due volte al giorno, l’equilibrio dinamico è stato raggiunto entro circa 4 settimane, con concentrazioni plasmatiche medie all’equilibrio dinamico di circa 2.200 ng/ml. Dopo sospensione della somministrazione, l’emivita era di circa 300 ore, il che probabilmente rispecchia la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Effetto del cibo
La biodisponibilità di una dose orale singola di 600 mg di Copegus è stata aumentata dal contemporaneo consumo di un pasto ricco di grassi. I parametri dell’esposizione alla ribavirina AUC(0-192h) e Cmax sono aumentati rispettivamente del 42% e del 66% quando Copegus è stato assunto nel corso di una prima colazione ricca di grassi rispetto a quando è stato assunto a digiuno. Non si conosce l’importanza clinica dei risultati di questo studio in dose singola. L’esposizione alla ribavirina dopo somministrazione ripetuta a stomaco pieno è risultata paragonabile in pazienti trattati con peginterferone alfa-2a e Copegus e con interferone alfa-2b e ribavirina. Per ottenere concentrazioni plasmatiche ottimali di ribavirina, si raccomanda di assumere la ribavirina a stomaco pieno.
Funzionalità renale
La farmacocinetica della ribavirina in dose singola è risultata alterata (aumento di AUCtf e di Cmax) in pazienti con disfunzione renale rispetto ai soggetti di controllo in cui la clearance della creatinina era superiore a 90 ml/minuto. L’eliminazione della ribavirina è sostanzialmente ridotta nei pazienti con creatininemia > 2 mg/dl o clearance della creatinina <50 ml/min. I dati riguardanti la sicurezza e l’efficacia della ribavirina in questi pazienti sono insufficienti per sostenere le raccomandazioni per questi aggiustamenti della dose. Le concentrazioni plasmatiche di ribavirina restano essenzialmente invariate dopo emodialisi.
Funzionalità epatica
La farmacocinetica di dosi singole di ribavirina in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (Classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.
Pazienti anziani di età superiore a 65 anni
Non sono state eseguite valutazioni farmacocinetiche specifiche in soggetti anziani. Tuttavia, in uno studio pubblicato di farmacocinetica di popolazione, l’età non è risultata un fattore-chiave nella cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è il fattore determinante.
Pazienti di età inferiore a 18 anni
Le proprietà farmacocinetiche della ribavirina non sono state valutate in modo completo in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C solo in pazienti di 18 anni o più.
Farmacocinetica di popolazione
È stata eseguita un’analisi di farmacocinetica di popolazione utilizzando i valori delle concentrazioni plasmatiche ottenuti da cinque studi clinici. Mentre il peso corporeo e la razza erano covariate statisticamente significative nel modello di clearance, solo l’effetto del peso corporeo era clinicamente significativo. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo ed era prevista variare da 17,7 a 24,8 L/h nell’intervallo di peso compreso tra 44 e 155 kg. La clearance della creatinina (più elevata di 34 ml/min.) non ha modificato la clearance della ribavirina.
La ribavirina è embriotossica e/o teratogena a dosi molto inferiori alla dose umana raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l’aumentare della dose. La sopravvivenza dei feti e della prole è ridotta.
Gli eritrociti sono un target primario della tossicità per la ribavirina in studi eseguiti nell’animale, compresi studi eseguiti nel cane e nella scimmia. L’anemia si verifica poco dopo l’inizio della somministrazione, ma è rapidamente reversibile alla interruzione del trattamento. Anemia ipoplastica è stata osservata solo nei ratti alla dose elevata di 160 milligrammi/kg al giorno nello studio subcronico.
Una diminuzione del numero di leucociti e/o di linfociti era costantemente osservata negli studi di tossicità a dose ripetuta con ribavirina nei roditori e nel cane e transitoriamente in scimmie a cui era somministrata ribavirina nello studio subcronico. Gli studi di tossicità a dose ripetuta nel ratto hanno mostrato una deplezione linfoide timica e/o una deplezione delle aree timo-dipendenti della milza (guaine linfoidi periarteriolari, polpa bianca) e dei linfonodi mesenterici. Dopo somministrazione ripetuta di ribavirina nel cane, sono stati osservati un aumento della dilatazione/necrosi delle cripte intestinali del duodeno nonché un’infiammazione cronica del tenue ed erosione dell’ileo.
In studi con dose ripetuta eseguiti nel topo per studiare gli effetti della ribavirina sui testicoli e sugli spermatozoi, le anormalità degli spermatozoi si sono verificate negli animali a dosi ben al di sotto delle dosi terapeutiche. Alla cessazione del trattamento, entro uno o due cicli spermatogenici si è avuto un recupero praticamente totale dalla tossicità testicolare indotta dalla ribavirina.
Studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina è risultata attiva in un test di trasformazione in vitro. Un’attività genotossica è stata osservata nel test del micronucleo nel topo in vivo. Un test dominante letale nel ratto è risultato negativo, il che indica che, se le mutazioni si verificavano nel ratto, non erano trasmesse tramite gameti maschili. La ribavirina è un possibile cancerogeno per l’uomo.
La somministrazione di ribavirina e di peginterferone alfa-2a in associazione non ha provocato alcuna tossicità imprevista nella scimmia. La principale alterazione correlata al trattamento è stata un’anemia reversibile da lieve a moderata, la cui gravità è risultata superiore a quella provocata da ciascun principio attivo da solo.
Nucleo della compressa
Amido di mais pregelatinizzato
Carbossimetilamido sodico (tipo A)
Cellulosa microcristallina
Amido di mais
Magnesio stearato
Rivestimento con film
Ipromellosa
Talco
Titanio diossido (E 171)
Ossido di ferro giallo (E 172)
Ossido di ferro rosso (E 172)
Triacetina
Non pertinente.
4 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Copegus è fornito in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite di polipropilene a prova di bambino, contenenti 14 o 56 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Roche S.p.A.
Piazza Durante 11
20131 Milano
AIC n. 035745052/M - “400 mg compresse rivestite con film” 14 compresse
AIC n. 035745064/M - “400 mg compresse rivestite con film” 56 compresse
Data della prima autorizzazione: settembre 2007
Luglio 2009