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CYSTAGON 150 mg Capsule rigide
Ogni capsula rigida contiene 441,72 mg di cisteamina bitartrato (mercaptamina bitartrato, INN) corrispondente a 150 mg di cisteamina base libera.
Capsula rigida
Il CYSTAGON è indicato per il trattamento della cistinosi nefropatica manifesta. La cisteamina riduce l'accumulo della cistina in alcune cellule (ad esempio leucociti e cellule muscolari ed epatiche) di pazienti con cistinosi nefropatica e, se il trattamento è iniziato precocemente, ritarda la comparsa di insufficienza renale.
Il trattamento con CYSTAGON va iniziato sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della cistinosi.
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Lo scopo della terapia è di mantenere i livelli di cistina leucocitaria al di sotto di 1 nmol emicistina/mg di proteina. I livelli leucocitari di cistina devono essere quindi determinati sistematicamente per adattare il dosaggio, cioè venir misurati 5 o 6 ore dopo la somministrazione, frequentemente controllati all' inizio della terapia (ad esempio mensilmente) ed in seguito ogni 3-4 mesi quando si è raggiunto un dosaggio stabile.
· Per i bambini fino a 12 annidi età la dose raccomandata di CYSTAGON è 1,30g/m² /giorno di base libera (circa 50 mg/kg/giorno) suddivisa in quattro dosi giornaliere. Ci si può approssimare a questi valori somministrando il CYSTAGON secondo la tabella seguente basata sul peso corporeo che prende in considerazione la superficie corporea.
Peso corporeo in kg mg di cisteamina base libera
(ogni sei ore)
0 - 5 100
5 - 9 150
10 - 13 200
14 - 18 250
19 - 22 300
23 - 31 350
32 - 41 400
42 - 50 450
> 50 500
· Per pazienti oltre 12 annidi età e 50 kgdi peso corporeo la dose di CYSTAGON raccomandata è 2 g/giorno suddivisa in quattro dosi giornaliere.
Il dosaggio iniziale dovrà essere tra ¼ e 1/6 dalla dose prevista di mantenimento, aumentando gradualmente in 4-6 settimane per evitare intolleranza. La dose può essere aumentata se la tolleranza è buona e se il tasso di cistina leucocitaria rimane > 1 nmol emicistina/mg di proteina. La dose massima di CYSTAGON utilizzata in test clinici è stata di 1,95 g/m² /giorno.
Il medicinale è tollerato meglio se assunto con i pasti o subito dopo.
Ai bambini di circa sei anni o meno che potrebbero correre il rishio di aspirazione, le capsule rigide vanno aperte ed il contenuto spruzzato sul cibo ad una temperatura giusta per mangiare. L'esperienza indica che alimenti come latte, patate ed altri prodotti amidacei sono ben adatti ad essere mescolati con la polvere di CYSTAGON. Bevande acide come succo d'arancia vanno però evitate in quanto la polvere non si mescola bene e può formare un precipitato.
Pazienti sotto dialisi o dopo un trapianto:
Occasionalmente si è notato che certe forme di cisteamina sono meno ben tollerate in pazienti sotto dialisi. Pertanto si raccomanda di monitorare accuratamente i livelli ceucocitari di cistina.
Pazienti con insufficienza epatica:
L'adattamento della dose non è in genere necessario ma i livelli leucocitari di cistina vanno controllati sistematicamente.
L'uso di CYSTAGON è controindicato durante l'allattamento, e normalmente non deve essere usato nemmeno in gravidanza (vedere la sezione 4.6. Gravidanza ed allattamento).
Il CYSTAGON è controindicato nei pazienti che manifestino ipersensibilitá al prodotto, alla cisteamina o alla penicillamina.
Avvertenze speciali:
Per ottenere il massimo beneficio la terapia con CYSTAGON va iniziata subito dopo conferma della diagnosi di cistinosi nefropatica.
La cistinosi nefropatica deve essere diagnosticata sulla base di segni clinici e di analisi biochimiche (misura dei livelli leucocitari di cistina).
Si raccomanda di controllare regolarmente il conteggio ematico.
La somministrazione orale di cisteamina non evita il depositarsi di cristalli di cistina nell' occhio per cui, se si usa una soluzione oftalmica di cisteamina a questo scopo, tale uso può continuare.
Al contrario della fosfocisteamina, il CYSTAGON non contiene fosfati. La maggioranza dei pazienti già riceve supplementi fosfatici e la dose di quest'ultimi dovrà probabilmente essere modificata quando si usa il CYSTAGON invece di fosfocisteamina.
Opportune precauzioni d'impiego:
Le capsule rigide intere di CYSTAGON non vanno somministrate a bambini al di sotto di circa 6 anni onde evitare il possibile rischio di aspirazione (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
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Le interazioni con altri medicinali non sono state studiate. Il CYSTAGON può essere somministrato insieme con altri prodotti a base di elettroliti e sali minerali necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Indometacina e CYSTAGON sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti. In caso di pazienti con trapianti renali, medicinali anti-rigetto sono stati usati insieme con cisteamina.
Vedere la sezione 4.3: Controindicazioni
Gravidanza:
Studi di riproduzione su animali da laboratorio hanno rivelato effetti embriofetotossici (riassorbimento e perdite post-annidamento) in ratti alla dose di 100 mg/kg/giorno, ed in conigli alla dose di 50 mg/kg/giorno di cisteamina. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei ratti e studi su conigli non sono stati conclusivi. Dato che quest'ultima specie animale è più sensibile alla cisteamina un possibile effetto teratogeno non può essere escluso. Sono stati anche osservati una diminuita fertilità ed un significativo ritardo ponderale alla dose di 375 mg/kg/giorno. Anche nei neonati di ratto allo svezzamento si è osservato un ritardo ponderale ed una aumentata mortalità. A causa quindi dell' insufficienza di dati su animali da laboratorio e della mancanza di esperienza sugli umani, l'uso di CYSTAGON in gravidanza non è raccomandato. Non sono nemmeno noti eventuali effetti sulla gravidanza della cistinosi non trattata.
Allattamento:
Studi su animali da laboratorio hanno dimostrato che forti dosi di cisteamina interferiscono con la capacità delle madri di allattare i neonati. Dosi singole di questo prodotto inibiscono la secrezione di prolattina in animali. La somministrazione di cisteamina a ratti neonati ha causato cataratta. Non si sa se il CYSTAGON venga escreto nel latte per cui l'uso di CYSTAGON é controindicato nelle donne che allattano.
Il CYSTAGON può causare sonnolenza. Quando iniziano una tale terapia i pazienti non debbono praticare attività potenzialmente pericolose fin quando non saranno noti gli effetti di questo medicinale sulle capacità dell' individuo.
Il CYSTAGON può causare alitosi e alterato odore della cute.
Le reazioni avverse più comuni associate all' uso del CYSTAGON coinvolgono l'apparato gastrointestinale e il sistema nervoso centrale. Se questi disturbi si manifestano all' inizio della terapia con cisteamina, una sospensione temporanea del trattamento seguita da una graduale ripresa può rivelarsi un approccio efficace per migliorare la tolleranza.
Le reazioni avverse più gravi osservate in studi clinici sono: nausea e vomito (35 %), anoressia (31 %), febbre (22 %), diarrea (16 %), torpore (11 %) ed eruzioni cutanee (7 %).
Sono stati riportati casi di disidratazione, ipertensione, disturbi addominali, gastroenterite e, raramente, ulcere ed emorragie gastrointestinali. Sono stati osservati anche effetti a livello del sistema nervoso centrale come sonnolenza, encefalopatia, cefalee e, raramente, crisi epilettiche. Sono anche possibili effetti psichiatrici come nervosismo, depressione e, raramente, allucinazioni. Orticaria e nefrite interstiziale sono state riportate di rado. Il CYSTAGON può causare anemia e leucopenia, e innalzamento dei valori degli enzimi epatici.
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Sovradosaggio di cisteamina può causare progressiva letargia.
In caso di dosaggio eccessivo, occorre sostenere adeguatamente i sistemi respiratorio e cardiovascolare. Non si conosce antidoto specifico. Non si sa se la cisteamina possa essere rimossa per emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: prodotto dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16AA04.
I soggetti normali e quelli eterozigoti per la cistinosi hanno rispettivamente livelli leucocitari di cistina al di sotto di 0,2 e, rispettivamente, di 1 nmol emicistina/mg proteina. Soggetti con cistinosi nefropatica hanno invece livelli leucocitari di cistina al di sopra di 2 nmol emicistina/mg proteina.
La cisteamina reagisce con la cistina formando il disulfide misto di cisteamina e cistina, più cistina. Questo disulfide misto è quindi estratto dai lisosomi da un sistema di trasporto della lisina intatto. In uno studio clinico i livelli di base di cistina leucocitaria erano di 3,73 (intervallo 0,13 - 19,8) nmol emicistina/mg proteina e si mantenevano vicino a 1 nmol emicistina/mg proteina dopo dosi di cisteamina comprese tra 1,3 e 1,95 g/m² /giorno. Dopo somministrazione di cisteamina, i livelli leucocitari di cistina diminuivano raggiungendo un minimo dopo circa 1 ora.
In un precedente studio 94 bambini affetti da cistinosi nefropatica erano stati trattati con cisteamina in dosi crescenti fino a raggiungere livelli leucocitari di cistina inferiori a 2 nmol emicistina/mg proteina 5 o 6 ore dopo la somministrazione. Questi risultati furono paragonati a quelli di 17 bambini che erano già stati trattati con placebo. Le principali misure di valutazione dell' efficacia erano: la creatinina serica, la clearance di creatinina, e la crescita corporea in altezza. Il livello medio di cistina leucocitaria raggiunto durante il trattamento fu 1,7 ± 0,2 nmol emicistina/mg proteina. Nei pazienti trattati con cisteamina la funzione glomerulare si mantenne inalterata. Nei pazienti trattati con placebo invece si osservò un graduale aumento di creatinina serica. I bambini trattati continuarono a crescere rispetto ai bambini non trattati, sebbene la velocità di crescita non risultò sufficiente da permettere a questi bambini di raggiungere i normali valori per la loro età. La funzione tubulare renale non era influenzata dal trattamento. Altri due studi mostrarono simili risultati.
Tutti gli studi indicarono che i pazienti reagivano meglio al trattamento se questo veniva iniziato ad uno stadio precoce quando la funzione renale era ancora buona.
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Il CYSTAGON equivale a cisteamina cloridrato / fosfocisteamina somministrate in singole dosi orali di 1,05 grammi ciascuna come basi libere. Per il CYSTAGON, il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge in circa 1,5 ore. La concentrazione massima plasmatica è in media di circa 4 mg/ml con una emivita di circa 5 ore. In due pazienti, la capacità di legame proteico della cisteamina era di circa 10-18 % della cisteamina plasmatica totale.
Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME):
Studi specifici sull' ADME non sono stati ancora condotti con cisteamina bitartrato. Uno studio in cui si era usata cisteamina cloridrato mostrò che la maggior parte della cisteamina veniva escreta con le urine come solfato.
Sono stati eseguiti studi sulla funzione riproduttiva in ratti e conigli (II segmento) e sulla genotossicità: nonostante in alcuni studi che prevedevano l’uso di cisteamina sia stata segnalata l’induzione di aberrazioni cromosomiche in linee cellulari eucariotiche in coltura, studi specifici con cisteamina bitartrato non hanno mostrato effetti mutageni nel test Ames, né effetti clastogeni nel test micronucleare nei topi.
Altri dati disponibili da studi preclinici si riferiscono quasi esclusivamente alla cisteamina cloridrato.
Forti dosi di cisteamina per via orale o parenterale producono ulcere duodenali in ratti e topi ma non in scimmie. La somministrazione sperimentale di questo farmaco produce forte diminuzione di somatostatina in molte specie animali ed inibisce la secrezione di prolattina. Le conseguenze che potrebbero avere questi fenomeni in situazioni di uso clinico del farmaco non sono note.
Studi sull'eventuale carcinogenicità del CYSTAGON non sono stati ancora condotti.
Cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato/ sodio laurilsolfato, biossido di silicio colloidale, carbossimetilcellulosa sodica reticolata, gelatina, biossido di titanio, inchiostro nero sulle capsule rigide (E 172, E 132, E129, E133, E104).
Non applicabile.
2 anni.
Conservare a temperature comprese tra 15°C e 25°C.
Tenere al riparo dalla luce e dall’umidità.
Flaconi HDPE da 100 e 500 capsule rigide, bianchi ed opachi con CYSTAGON 150 stampato sulla parete e MYLAN stampato sul tappo. Ogni flacone contiene anche una unità di dessiccante a base di granuli di carbone attivo e gel di silice granulare.
Ai bambini di circa sei anni o meno che potrebbero correre il rishio di aspirazione, le capsule rigide vanno aperte ed il contenuto spruzzato sul cibo ad una temperatura giusta per mangiare. L'esperienza indica che alimenti come latte, patate ed altri prodotti amidacei sono ben adatti ad essere mescolati con la polvere di CYSTAGON. Bevande acide come succo d'arancia vanno però evitate in quanto la polvere non si mescola bene e può formare un precipitato.
Orphan Europe SARL
Immeuble "Le Guillaumet"
F-92046 Paris La Défense
Francia
AIC N. 033314030 - EU/1/97/039/003 (100 capsule rigide per flacone)
EU/1/97/039/004 (500 capsule rigide per flacone).
23 giugno 1997
16 marzo 2000