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DAUNOBLASTINA
Un flacone da 20 mg contiene: daunorubicina cloridrato 20 mg
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
Leucemia acuta mieloblastica: Daunoblastina da sola o in associazione con altri farmaci antiblastici è indicata per il trattamento di tutti gli stadi di questa malattia. Daunoblastina trova inoltre una indicazione elettiva in quella varietà particolare di leucemia acuta rappresentata dalla leucemia a promielociti.
Leucemia linfoblastica acuta: Daunoblastina è molto attiva nell'indurre la remissione di questa condizione patologica, ma dati i suoi effetti collaterali e la disponibilità di altre forme di trattamento, il suo uso è fondamentalmente indicato solo in quei casi che si sono dimostrati resistenti ad altri farmaci.
Tuttavia la somministrazione combinata di Daunoblastina, prednisone e vincristina, è stata effettuata con successo nella fase di attacco della malattia.
Altri tumori - Risultati positivi sono stati osservati con Daunoblastina nel neuroblastoma e nel rabdomiosarcoma.
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La dose singola può variare da 0,5 a 3 mg/kg.
Le dosi di 0,5-1 mg/kg possono essere ripetute ad intervalli di 1 o più giorni; le dosi di 2 mg/kg dovrebbero essere spaziate di 4 o più giorni; le dosi di 2,5-3 mg/kg, benchè raramente impiegate, dovrebbero essere somministrate solo a intervalli di 7-14 giorni.
Il numero di iniezioni richieste varia ampiamente da paziente a paziente e deve essere fissato per ciascun caso secondo la risposta e la tollerabilità, con particolare riferimento al quadro ematologico e midollare e l'eventuale associazione con altri antiblastici.
Sia nell'adulto che nel bambino si raccomanda di non superare la dose totale di 20 mg/kg (vedi punto 4.4). Il dosaggio di Daunoblastina deve essere ridotto in quei pazienti che presentano compromissione della funzionalità epatica onde evitare un aumento della tossicità globale.
Daunoblastina non è attiva per via orale e non deve essere somministrata per via intramuscolare o intratecale.
La somministrazione viene fatta solo per iniezione endovenosa; è opportuno eseguirla attraverso il tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica in corso, dopo essersi accertati che l'ago sia perfettamente in vena. Questa tecnica riduce il pericolo della fuoriuscita del farmaco ed assicura il lavaggio della vena al termine della somministrazione.
Daunoblastina non deve essere mescolata con eparina in quanto questi farmaci presentano incompatibilità chimica ed in certe proporzioni formano un precipitato.
Daunoblastina non è raccomandata nei pazienti con gravi cardiopatie in atto o pregresse, sebbene non siano a tutt'oggi disponibili dati conclusivi circa l'importanza di questo fattore di rischio sulla cardio-tossicità indotta dal trattamento con Daunoblastina.
La somministrazione del farmaco non è consigliata in pazienti che presentano infezioni in atto.
Durante la fase di induzione della remissione di una leucemia acuta con Daunoblastina è importante una attenta e frequente sorveglianza del paziente, che deve essere ospedalizzato.
Poichè Daunoblastina può provocare una rapida distruzione di un elevato numero di cellule leucemiche che determinano un aumento delle concentrazioni ematiche di acido urico e di urea, è opportuno controllare tali livelli tre o quattro volte la settimana durante la prima settimana di trattamento.
Nei casi gravi si consiglia di somministrare abbondanti liquidi e allopurinolo per prevenire la comparsa di una nefropatia uratica.
In ogni paziente il trattamento con Daunoblastina porta a mielodepressione ed in un certo numero di casi ad una grave aplasia. Ciò deve essere tenuto ben presente prima di iniziare il trattamento al fine di predisporre un'adeguata terapia di supporto (antibiotici, trasfusioni, concentrati piastrinici ed eventualmente leucocitari).
Il conteggio giornaliero dei globuli bianchi, rossi e delle piastrine è necessario durante la prima settimana di trattamento.
Prima dell'inizio ed eventualmente durante il trattamento, si raccomanda di controllare la funzionalità epatica con i normali esami di laboratorio (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, bilirubina BSF).
Particolare attenzione deve essere riservata alla cardiotossicità della Daunoblastina. Il rischio di comparsa di uno scompenso cardiaco, che risulta estremamente basso (circa 2%) al di sotto della dose cumulativa di 20 mg/kg, aumenta considerevolmente quando viene superata la suddetta dose limite raccomandata.
In ogni caso la cardiotossicità di Daunoblastina può essere favorita da eventuali concomitanti terapie (radiazioni ed altri farmaci potenzialmente cardiotossici) o da situazioni cliniche legate alla malattia (anemia, infezioni, infiltrati peri-o/miocardici).
Uno scompenso cardiaco tuttavia può comparire anche in piena remissione ed alcune settimane dopo l'ultima somministrazione di Daunoblastina e talvolta non è influenzato dalle terapie mediche o fisiche tradizionali. Si raccomanda di effettuare l'ECG, prima e dopo ogni ciclo di terapia. La comparsa di alterazioni del tracciato ECG, come appiattimento o inversione dell'onda e depressione del tratto ST, o l'insorgere di aritmie non comporta necessariamente la sospensione del trattamento; diversamente una riduzione del voltaggio del complesso QRS è attualmente considerata più specificamente predittiva per la cardiotossicità. In questa evenienza il vantaggio di continuare il trattamento deve essere accuratamente valutato a fronte del rischio di un danno cardiaco irreversibile.
In ogni caso uno scompenso cardiaco può insorgere dopo una dose cumulativa elevata, anche senza essere stato preceduto da alterazioni dell'ECG.
Daunoblastina come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali, ha dimostrato proprietà cancerogene negli animali in particolare condizioni sperimentali.
Daunoblastina può determinare una colorazione rossa nelle urine fino a 1-2 giorni dopo la somministrazione.
Se la soluzione di Daunoblastina viene a contatto con la cute o le mucose, si consiglia di effettuare un lavaggio accurato.
Per quanto Daunoblastina possieda una certa azione antibiotica, non deve essere utilizzata come un farmaco antinfettivo.
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Daunoblastina viene usata anche in associazione ad altri farmaci antileucemici; tuttavia è assolutamente sconsigliabile mescolare contemporaneamente più farmaci nella stessa siringa.
Non vi sono attualmente informazioni adeguate circa l'influenza del farmaco sulla fertilità maschile e femminile, sulla sua azione teratogena o comunque dannosa sul feto.
Dati sperimentali tuttavia suggeriscono che Daunoblastina può ridurre la vitalità del feto per cui i vantaggi del trattamento in una donna gravida devono essere soppesati a fronte della potenziale tossicità sul feto o sull'embrione.
Non sono note interferenze sulla capacità di guida e sull'uso di macchinari.
La mielodepressione e la cardiotossicità sono gli effetti collaterali di maggiore importanza (vedi Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso). L'alopecia rappresenta un sintomo collaterale frequente, ma è reversibile al termine del trattamento.
Una stomatite, quando non già presente per la malattia di base può comparire dopo circa 5-10 giorni dall'inizio del trattamento; essa è caratterizzata da aree di erosione dolenti e localizzate particolarmente lungo i margini laterali della lingua ed a livello della mucosa sublinguale.
Possono manifestarsi disturbi dell'apparato gastro-intestinale, quali nausea, vomito e diarrea.
Se durante la somministrazione Daunoblastina fuoriesce dalla vena, ciò comporta gravi lesioni tissutali fino alla necrosi; una sclerosi venosa è stata osservata specialmente quando vengano utilizzati piccoli vasi o quando la stessa vena sia impiegata per somministrazioni ripetute (vedi punto 4.2).
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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.
Pur essendo noto che le antracicline possono interferire con diverse funzioni biochimiche e biologiche delle cellule eucariotiche, i precisi meccanismi delle proprietà citotossiche e/o antiproliferative della daunorubicina non sono stati interamente chiariti. Il farmaco sembra inibire la sintesi del DNA e dell’RNA DNA-dipendente mediante la formazione di un complesso molecolare con lo stesso DNA: ossia l’intercalazione degli anelli planari del farmaco fra le paia di basi nucleotidicha, con srotolamento dell’elice e impedimento dell’attività di stampo del DNA. Daunoblastina può anche interferire con l’attività polimerasica, modificare la regolazione dell’espressione genica, e coinvolgere le reazioni ossidoriduttive con formazione di radicali liberi altamente reattivi o altamente tossici.
L’attività antiproliferativa e citotossica della daunorubicina potrebbe essere dovuta a uno o più dei meccanismi appena citati; e potrebbero essercene degli altri. Daunorubicina esplica la sua massima citotossicità nella fase S, ma non è un farmaco ciclo- o fasespecifico.
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· Assorbimento. Daunorubicina non viene assorbita dal tratto gastrointestinale. Essendo estremamente irritante per i tessuti, essa deve essere somministrata per via endovenosa. In tali condizioni l’assorbimento è completo.
· Distribuzione. Con la somministrazione endovenosa daunorubicina si distribuisce largamente nei tessuti, con livelli massimi nella milza, reni, fegato, polmoni e cuore.
Non risulta che daunorubicina attraversi la barriera ematoencefalica; sembra invece che attraversi la placenta. Non si sa se daunorubicina passi nel latte materno.
· Metabolismo. Daunorubicina è metabolizzata a fondo nel fegato e in altri tessuti a opera di aldo-cheto riduttasi citoplasmatiche. A un’ora dalla somministrazione la specie predominante nel plasma è il metabolita attivo daunorubicinolo (13-OH daunorubicina). Ulteriori processi metabolici per clivaggio riduttivo del legame glicosidico producono diversi agliconi con poca o nessuna attività citotossica, a loro volta soggetti a demetilazione e coniugazione a solfato e glicuronato a opera di enzimi microsomiali.
· Escrezione. Dopo somministrazione per iniezione endovenosa rapida, le concentrazioni plasmatiche di daunorubicina e dei suoi metaboliti declinano in maniera trifasica, mentre quelle della daunorubicina immodificata declinano in maniera bifasica. L’emivita plasmatica media di daunorubicina è dell’ordine di 45 minuti per la fase iniziale e di 18 ore per la fase terminale. L’emivita terminale mediale del daunorubicinolo è di oltre 24 ore. Daunorubicina e i suoi metaboliti si eliminano con l’urina e la bile. Il 40% della dose viene eliminato per escrezione biliare. L’escrezione urinaria del farmaco e dei suoi metaboliti varia dal 14 al 23% della dose somministrata, la maggior parte nei primi tre giorni. Dopo le prime 24 ore il farmaco viene escreto nelle urine principalmente come daunorubicinolo.
La DL50 di daunorubicina è risultata di 17,3-20,0 mg/kg nel topo e 13,0-15,0 mg/kg nel ratto; circa 5,0 mg/kg nel cane. I principali organi bersaglio di dosi uniche erano il sistema emolinfopoietico e (specialmente nel cane) il tratto gastrointestinale. Gli effetti tossici di dosi ripetute sono stati studiati in conigli, cani e scimmie. In tali specie animali i principali bersagli del farmaco erano il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, il rene, il fegato, e gli organi riproduttivi maschili e femminili. Per quanto riguarda il cuore, gli studi della tossicità subacuta e cardiaca indicano che daunorubicina è cardiotossica in tutte le specie esaminate.
Daunorubicina si è rilevata genotossica in quasi tutti i test eseguiti in vitro e in vivo; il farmaco risultava tossico per gli organi riproduttivi, embriotossico nel ratto e nel coniglio, e teratogeno nel ratto. Non si hanno dati sulla somministrazione di daunorubicina negli animali nei periodi perinatali e postnatali; nè si sa se il farmaco venga escreto nel latte materno. Come altri composti antraciclinici e farmaci citotossici, daunorubicina è risultata cancerogena nel ratto. Negli studi di tossicità si è accertato che lo stravaso del farmaco fuori vena è causa di necrosi dei tessuti.
· Mannitolo
· Solvente: soluzione fisiologica salina.
Daunoblastina non deve essere mescolata con eparina per incompatibilità chimica che, in certe proporzioni, dà luogo alla formazione di un precipitato.
36 mesi.
La soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a temperatura ambiente, protetta dalla luce, e per 48 ore conservata in frigorifero (2°-8° C).
Non si applica.
Flacone in vetro neutro con tappo in gomma butilica.
Fiala in vetro neutro.
Non pertinente.
Pharmacia Italia S.p.A. – Via Robert Koch 1.2 – 20152 Milano
1 flacone da 20 mg + 1 fiala solvente 10 ml, Codice: 021035023
Giugno 2000
30/07/2004