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DAUNOXOME®
Daunorubicina presente come sale citrato, equivalente a daunorubicina base 2 mg/ml incapsulata in liposomi.
Ogni flaconcino monouso di DaunoXome® contiene 50 mg di daunorubicina base.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Ogni flaconcino contiene una dispersione liposomiale traslucida rossa priva di particelle visibili.
Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato in pazienti con una bassa conta di cellule CD4 (< 200 cellule/mm³) ed estesa affezione mucocutanea o viscerale.
DaunoXome® non deve essere usato per trattare Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato che può essere efficacemente trattato con una terapia locale.
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DaunoXome® deve essere somministrato per infusione endovenosa. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato è di 40 mg/m² ogni due settimane. Il dosaggio di DaunoXome® deve essere stabilito per ciascun paziente. La terapia deve essere continuata finché può essere mantenuto il controllo della malattia.
DaunoXome® deve essere diluito con glucosio al 5% per infusione prima della somministrazione. La concentrazione raccomandata dopo diluizione è compresa tra 0,2 mg e 1 mg di daunorubicina/ml di soluzione. DaunoXome® deve essere somministrato per via endovenosa per un periodo di 30-60 minuti (vedere anche paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6).
DaunoXome® non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea o per iniezione in bolo.
DaunoXome® è una preparazione liposomiale e non può essere impiegata intercambiandola con daunorubicina convenzionale.
Pazienti pediatrici: Poiché non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia, l’impiego di DaunoXome® non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età.
Anziani: La sicurezza e l’efficacia di DaunoXome® nei pazienti con più di 65 anni di età non è stata stabilita. Episodi di cardiotossicità possono verificarsi più frequentemente negli anziani (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica e renale: DaunoXome® non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica o renale, pertanto il suo impiego non è raccomandato in tali circostanze.
Ipersensibilità a DaunoXome® o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti o ad altre antracicline/antracenedioni.
Allattamento.
Cardiotossicità:
DaunoXome® e altre antracicline possono determinare cardiotossicità, in particolare insufficienza cardiaca congestizia conseguente a cardiomiopatia. La comparsa dei sintomi può essere improvvisa e può comparire dopo settimane o mesi dall’interruzione della terapia. Il danno a livello cardiaco potrebbe essere irreversibile e raramente si sono verificati episodi con esito fatale, generalmente in pazienti con fattori di rischio.
Il rischio di cardiotossicità aumenta con il dosaggio cumulativo totale di antracicline. Si deve porre attenzione ai pazienti precedentemente trattati con antracicline o a quelli in pregressa (o concomitante) terapia con altri composti cardiotossici, quali il 5-fluorouracile (5-FU).
Il rischio di cardiotossicità appare essere più elevato nei pazienti con preesistente patologia cardiovascolare, con un’anamnesi di irradiazione al mediastino e negli anziani. Pertanto occorre essere cauti nell’utilizzare DaunoXome® in questi pazienti. DaunoXome® deve essere somministrato a pazienti con patologia cardiovascolare solo quando i benefici superano i rischi.
L’esperienza in pazienti trattati con alte dosi di DaunoXome® (al di sopra di 60 mg/m² ) per patologie maligne diverse da Sarcoma di Kaposi indica che il rischio di cardiotossicità può essere più elevato in questi pazienti.
Monitoraggio cardiaco:
Un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca è essenziale nei pazienti trattati con DaunoXome®.
La cardiomiopatia indotta da antracicline è generalmente associata ad una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction - LVEF) misurata mediante ecocardiografia o tramite test MUGA (Multiple Gated Acquisition). La misurazione della LVEF rappresenta un metodo più specifico per il monitoraggio della funzionalità cardiaca rispetto all’ECG.
Tutti i pazienti devono effettuare un ECG di base, un’ecocardiografia e la misurazione della LVEF prima di iniziare la terapia con DaunoXome®. Questi esami devono essere ripetuti regolarmente durante il trattamento. Inoltre, in tutti i pazienti, la determinazione della LVEF deve essere effettuata al raggiungimento di una dose cumulativa di 320 mg/m² e successivamente ogni 160 mg/m² , in modo tale da identificare in fase iniziale qualsiasi alterazione della LVEF che può essere un segnale precursore di cardiomiopatia nel caso in cui la terapia con DaunoXome® venga mantenuta.
Nei pazienti che presentano fattori di rischio di cardiotossicità con DaunoXome®, o quelli che ricevono alte dosi di DaunoXome® per ciclo (per esempio 120 mg/m² o oltre), la diminuzione della funzionalità cardiaca può verificarsi a dosi cumulative più basse di DaunoXome®, pertanto occorre prendere in considerazione la determinazione della LVEF dopo ogni ciclo di trattamento e prima di somministrare altro DaunoXome®.
Transitori cambiamenti nell’ECG, quali un appiattimento dell’onda T, un abbassamento del segmento S-T e aritmie benigne non sono considerate vincolanti per la sospensione della terapia con DaunoXome®.
Una riduzione dell’onda QRS è da tenere maggiormente in considerazione quale indice di tossicità cardiaca.
Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, e/o la LVEF risulti notevolmente diminuita rispetto ai valori di pre-trattamento (per esempio riduzione del 20%) e/o la LVEF sia significativamente più bassa dal punto di vista della prognosi (per esempio < 45%), il beneficio derivante dal proseguimento della terapia deve essere soppesato attentamente rispetto al rischio di produrre un danno cardiaco irreversibile.
Si raccomanda l’interruzione del trattamento con DaunoXome® qualora compaiano segni clinici di cardiotossicità.
Tossicità ematologica:
DaunoXome® è un soppressore dell’attività del midollo osseo. La neutropenia è l’effetto generalmente più significativo, che può essere grave e manifestarsi con febbre ed infezione. Possono verificarsi anche anemia e trombocitopenia, ma sono generalmente meno marcate. Una persistente grave mielosoppressione può causare sepsi o emorragia. Prima di ogni somministrazione e in corso di terapia con DaunoXome® deve essere determinata e monitorata, come appropriato dal punto di vista medico, la conta cellulare plasmatica totale.
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per rilevare infezioni intercorrenti od opportunistiche.
La tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose di DaunoXome® o la sospensione o il rinvio della terapia. Il colony stimulating factor G-CSF è stato usato per trattare pazienti con neutropenia.
Si raccomanda molta cautela nell’impiego di DaunoXome® in associazione con altri agenti soppressori della funzionalità del midollo osseo.
Reazioni presso il sito di iniezione:
Occorre fare attenzione che non si verifichi extravasazione di DaunoXome® durante la somministrazione. La somministrazione paravenosa ha comportato la comparsa di eritema, dolore e gonfiore dei tessuti presso il sito di infiltrazione. Questi cambiamenti sono generalmente transitori, e si risolvono entro 6 mesi. Ad ogni modo, la necrosi tissutale localizzata deve essere considerata come una possibile conseguenza dell’extravasazione.
Qualora compaiano segnali o sintomi da extravasazione (per esempio dolore pungente, eritema), l’infusione deve essere immediatamente interrotta e riavviata in un’altra vena. Può risultare inappropriato il ricorso a misure correttive che potrebbero causare il rilascio del farmaco dai liposomi (quali l’applicazione di ghiaccio o di corticosteroidi, l’instillazione di antidoti locali, compressione locale, etc.).
Reazioni acute associate all’infusione:
Reazioni acute correlate all’infusione sono state riferite in pazienti trattati con DaunoXome®. I sintomi tipicamente includono dolore alla schiena, vampate, tensione al petto e dispnea. Queste reazioni da infusione possono comparire in fase di prima esposizione del paziente a DaunoXome® o durante la riesposizione di un paziente precedentemente trattato con DaunoXome® senza problemi. Le reazioni correlate all’infusione solitamente si verificano entro i primi 10 minuti di infusione e si attenuano rallentando o interrompendo l’infusione. Sono state riportate anche reazioni di tipo allergico/anafilattico, talvolta associate ad ipotensione.
Occorre cautela nell’utilizzo di DaunoXome® in concomitanza con altri agenti mielosoppressori o agenti cardiotossici (vedere anche paragrafo 4.5).
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Gli inibitori delle proteasi e inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa sono riconosciuti quali inibitori del citocromo P450 IIIA (CYP – 3A) e possono anche avere un ruolo nell’inibizione della proteina che trasporta il farmaco, glicoproteina P-gp. La daunorubicina e altre antracicline seguono processi metabolici tramite la CYP-3A e sono anche substrati della P-gp. C’è pertanto una interazione teorica tra il DaunoXome® e questi due gruppi di terapie antivirali.
Ad oggi tuttavia, un singolo studio ha indicato che non ci sono effetti da parte degli inibitori delle proteasi o degli inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa sulle proprietà farmacocinetiche del DaunoXome®.
Dati limitati ottenuti in un piccolo studio, dove i pazienti sono stati trattati con e senza inibitori delle proteasi, indicano che non ci sono state variazioni maggiori nella tossicità associata a DaunoXome®.
Occorre cautela nell’utilizzo di DaunoXome® in concomitanza con altri agenti mielosoppressori o agenti cardiotossici.
Il principio attivo di DaunoXome®, la daunorubicina, si è dimostrata mutagena, teratogena e carcinogenica in modelli sperimentali in vitro e in vivo.
DaunoXome® può causare gravi difetti alla nascita, pertanto non deve essere impiegato in gravidanza se non strettamente necessario e la madre deve essere informata sui rischi per il feto.
Le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi efficaci nel periodo in cui loro o i loro partner assumono DaunoXome®, e per le 24 settimane successive all’interruzione del trattamento.
L’allattamento è controindicato durante il trattamento con Daunoxome®.
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti di DaunoXome® sulle capacità di guidare ed usare macchinari. Comunque, i pazienti devono essere informati del fatto che sono stati segnalati episodi di capogiro durante il trattamento con DaunoXome®.
Le reazioni avverse con correlazione almeno possibile con il trattamento con DaunoXome® sono di seguito elencate, classificate per organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comuni ≥10%; comuni ≥1% e <10%; non comuni ≥0,1% e <1%; rare ≥0,01% e <0,1%; molto rare <0,01%.
Infezioni ed infestazioni:
Molto comune: infezioni.
Non comuni: sepsi, shock settico (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolingopoietico:
Molto comuni: soppressione del midollo osseo, agranulocitosi, neutropenia, neutropenia febbrile, leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia e anemia (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitario:
Molto comune: reazioni allergiche.
Raro: reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune: disidratazione.
Disturbi psichiatrici:
Comune: depressione.
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: emicrania.
Comune: capogiri.
Patologie cardiache (vedere paragrafo 4.4):
Comune: diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra.
Non comuni: insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia.
Rari: fibrillazione atriale, infarto del miocardio.
Patologie respirtatorie, toraciche e mediastiniche :
Molto comune: dispnea.
Patologie gastrointestinali:
Molto comuni: stomatite, ulcerazione delle mucose, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune: alopecia
Raro: sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (vedere sotto).
La sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (sindrome mani-piedi) è stata riportata raramente in pazienti trattati con alte dosi di DaunoXome® e citarabina per la leucemia. La condizione è caratterizzata da gonfiore, dolore, formicolio ed eritema del palmo della mano e della pianta del piede che, in alcuni pazienti, può portare a desquamazione della pelle. Per gestire tale condizione può risultare necessario ridurre la dose o rinviare la somministrazione di farmaco.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comuni: reazioni associate all’infusione (incluso dolori alla schiena, vampate, tensione al petto e dispnea) (vedere paragrafo 4.4) astenia, affaticamento, febbre, brividi.
Comuni: l’extravasazione presso il sito di iniezione può causare eritema, dolore e gonfiore (vedere paragrafo 4.4).
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Dall’esperienza con preparazioni non-liposomiali a base di antracicline, il primo segno di tossicità dovuta a sovradosaggio è la mielosoppressione. Inoltre possono verificarsi altri effetti collaterali in forma più pronunciata, come la cardiomiopatia. In caso di overdose, la funzione midollare e la funzionalità cardiaca devono essere monitorate attentamente ed eventualmente essere associate ad una terapia appropriata per prevenire qualsiasi effetto collaterale grave.
Codice ATC L01DB02. Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici
Il principio attivo di DaunoXome® è la daunorubicina, un antibiotico antraciclinico citotossico isolato dallo Streptomyces coeruleorubidus. L’esatto meccanismo dell’attività antitumorale della daunorubicina non è noto. Generalmente si ritiene che la maggioranza degli effetti citotossici siano dovuti all’inibizione della sintesi del DNA, RNA e proteine. Probabilmente è il risultato del fatto che le antracicline si intercalano tra basi adiacenti del DNA a doppia elica, prevenendo lo srotolamento per la duplicazione. La daunorubicina ha anche proprietà antibatteriche e immunosoppressive.
DaunoXome® è una preparazione liposomiale di daunorubicina formulata per prolungarne il tempo di circolazione e per massimizzare la selettività della daunorubicina verso i tumori. Mentre è in circolo, la formulazione di DaunoXome® contribuisce a proteggere la daunorubicina così intrappolata dalla degradazione chimica ed enzimatica, ne minimizza il legame con le proteine e, generalmente, riduce la sua captazione da parte dei tessuti normali (sistema non-reticolo-endoteliale).
La selettività di DaunoXome® per i tumori è stata dimostrata studiando tumori trapiantati in modelli animali. Non è conosciuto il meccanismo specifico grazie al quale DaunoXome® trasferisce la daunorubicina in situ ai tumori solidi.
Tuttavia, si ritiene che vi sia un’aumentata permeabilità della neovascolarizzazione tumorale alle particelle delle dimensioni di DaunoXome®. Una volta raggiunto l’ambiente tumorale le vescicole di DaunoXome® entrano intatte all’interno delle cellule tumorali; successivamente si verifica la distruzione dei liposomi con la liberazione endocellulare di daunorubicina libera. Studi di farmacocinetica dimostrano anche livelli misurabili di daunorubicina libera nel plasma che può indurre un aumentato effetto antitumorale.
I risultati di studi terapeutici in vivo nei topi, in particolare per quanto riguarda l’attività antitumorale, misurata come sopravvivenza media e riduzione delle dimensioni dei tumori, hanno dimostrato che DaunoXome® presenta un’efficacia nettamente superiore alla daunorubicina a dosi ottimali.
Non sono stati condotti studi clinici per confrontare la daunorubicina convenzionale e liposomiale.
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A seguito della somministrazione di DaunoXome®, la daunorubicina è presente nel plasma sia legata ai liposomi che come farmaco libero (legato o non legato alle proteine).
I dati farmacocinetici sulla daunorubicina libera sono frammentari, ed anche in qualche caso incompleti in quanto i metodi analitici non sono in grado di distinguere la daunorubicina dal daunorubicinolo.
Dopo somministrazione di daunorubicina convenzionale (80 mg/m² ) come bolo intravenoso, i livelli plasmatici sono approssimativamente di 0,4 ± 0,6 µg/ml dopo 15 minuti; i livelli diminuiscono al di sotto di 0,1 µg/ml entro 24-46 ore.
Il volume di distribuzione è di 1.055 ± 235 l, che testimonia un esteso legame tissutale.
La clearance è approssimativamente di 223 ml/min, l’area sotto la curva (AUC) è circa di 10,3 µg·ore/ml.
La curva concentrazione plasmatica-tempo mostra un processo bifasico; la lenta eliminazione è dovuta probabilmente al lento rilascio dai siti tissutali a cui è legata. Una piccola aliquota viene eliminata per via urinaria; probabilmente la daunorubicina è largamente escreta per via biliare.
DaunoXome® è stato somministrato per infusione venosa per 30 minuti in dosi da 10 a 80 mg/m² . Questo ha determinato un incremento nella AUC dei livelli totali di daunorubicina che era più grande che proporzionale rispetto alla dose.
I livelli massimi di daunorubicina totale dopo somministrazione di 40 mg/m² di DaunoXome® sono di 18 µg/ml (range 15-22 µg/ml).
La clearance è all’incirca di 10 ml/min (range 7-15).
Il volume stazionario di distribuzione è di circa 4 l (range 2-6 l). La media dell’emivita terminale è di 4 ore (range 3-6 ore).
I livelli massimi di daunorubicinolo dopo somministrazione e.v. di 40 mg/m² di DaunoXome® sono al di sotto di 0,3 µg/ml.
Dopo somministrazione di 80 mg/m² di DaunoXome® l’esposizione, espressa come AUC dei livelli di daunorubicina totale, aumenta di circa 36 volte rispetto alla AUC dopo somministrazione della stessa dose di daunorubicina convenzionale.
La daunorubicina ha azione mutagena sia in vitro che in vivo ed è carcinogenica in vivo. Si è riscontrata un’alta incidenza di tumori mammari in ratti trattati con daunorubicina. Sebbene non siano stati condotti studi analoghi con DaunoXome®, è possibile che DaunoXome® abbia un potenziale mutageno simile.
In esperimenti condotti in ratti, DaunoXome® e la daunorubicina hanno mostrato una certa tossicità renale; comunque nell’uso clinico della daunorubicina non sono documentati danni renali. In esperimenti condotti in topi, si è riscontrato un effetto cardiotossico di DaunoXome®; tuttavia nell’uso clinico DaunoXome® si è finora dimostrato meno cardiotossico della daunorubicina.
In topi, dosi singole e.v. di DaunoXome® non hanno dimostrato un aumento dell’attività mielosoppressiva in comparazione a dosi equivalenti di daunorubicina.
Liposomi:
colfosceril stearato;
colesterolo;
acido citrico.
Tampone:
saccarosio;
glicina;
calcio cloruro diidrato;
acido cloridrico;
sodio idrossido;
acqua per preparazioni iniettabili.
DaunoXome® può solo essere miscelato con glucosio al 5% per infusione. Se DaunoXome® è miscelato con soluzioni saline, si potrebbe avere una aggregazione dei liposomi. Miscele contenenti agenti batteriostatici quali alcol benzilico o altre molecole a carattere detergente devono essere evitate in quanto tali composti possono rompere la parete a doppio strato dei liposomi provocando la fuoriuscita prematura del farmaco attivo.
Non sono state riportate incompatibilità del DaunoXome® con altri farmaci. Comunque, è noto che il principio attivo la daunorubicina è fisicamente incompatibile con l’eparina sodica e con il desametasone fosfato quando direttamente miscelati. Con entrambi i farmaci viene prodotto un precipitato. Inoltre, a causa dell’instabilità chimica del legame glicosidico della daunorubicina, non è raccomandata la miscelazione in soluzione fortemente alcalina (pH>8.0).
La validità è di 12 mesi quando il prodotto è conservato tra 2‑8°C.
È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in uso di DaunoXome® diluito con glucosio al 5%, per dettagli vedere la tabella riportata sotto.
Dal punto di vista microbiologico, DaunoXome® diluito deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono essere prolungati oltre le 24 ore a 2-8°C per le diluizioni con glucosio al 5%. Questa raccomandazione è fatta sull’assunto che la diluizione ha avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.
| Diluente | Frazione di diluizione, ml a ml | Concentrazione finale di daunorubicina mg/ml | Durata della stabilità chimica a 25°C |
| Glucosio al 5% | 1:2 | 1,0 | 24 ore |
| 1:4 | 0,5 | 24 ore |
| 1:8 | 0,25 | 6 ore |
| 1:10 | 0,2 | Non raccomandato |
Conservare il concentrato in frigorifero (a 2‑8°C). Non congelare. Tenere il flacone nel cartone esterno per proteggerlo dalla luce.
DaunoXome® è presentato in flaconcino di vetro sterile di Tipo I Ph. Eur. da 50 ml. Ciascun flaconcino contiene 25 ml di liquido per infusione. La chiusura consiste in un tappo di gomma butilica assicurato da una ghiera in alluminio dotata di un cappuccio removibile di plastica. Ogni singolo flaconcino è confezionato in una scatola di cartone bianco. In ogni confezione sono presenti le istruzioni per l’uso.
Confezione: 1 x 25 ml.
Non conservare flaconcini usati parzialmente per futuri pazienti. I flaconcini sono solo monouso. Eliminare il prodotto non utilizzato. Effettuare un controllo visivo del flaconcino per verificare la presenza di eventuali segni di deterioramento. Segni di deterioramento possono includere la formazione di precipitato o di cristalli nel prodotto, cambiamento del colore da rosso traslucido ad un altro. Se il flaconcino risulta danneggiato, presenta perdite o segni di deterioramento, non utilizzare il prodotto ed eliminarlo seguendo le procedure di manipolazione per i farmaci antineoplastici.
Devono essere seguite le procedure di manipolazione e utilizzo per i farmaci antineoplastici.
Manipolare in asepsi.
Deve essere strettamente osservata l’asepsi in tutte le manipolazioni, poiché non sono presenti conservanti o batteriostatici in DaunoXome® o nei materiali raccomandati per la diluizione.
Aspirare il volume calcolato di DaunoXome® in una siringa sterile.
Introdurre il preparato in un contenitore sterile con la corretta quantità di glucosio al 5% per infusione. La concentrazione raccomandata dopo diluizione è compresa tra 0,2 e 1 mg di daunorubicina/ml di soluzione.
Infondere per un periodo di 30-60 minuti. Come tutti i prodotti per uso parenterale, esaminare visivamente la soluzione per verificare la presenza di aggregati prima della somministrazione.
Attenzione: il solo liquido che può essere miscelato con DaunoXome® è glucosio al 5% per infusione; DaunoXome® non deve essere mescolato con salina, agenti batteriostatici quali alcol benzilico, o ogni altra soluzione.
Non è raccomandato l’uso di un filtro in linea per l’infusione di DaunoXome®. Comunque, se viene usato un tale filtro, il diametro medio dei pori del filtro non deve essere inferiore a 5 micron.
Se DaunoXome® viene a contatto con la pelle o la cornea sciacquare immediatamente con abbondante acqua fredda. Il paziente deve rivolgersi al medico se si manifestano segni di infiammazione.
DaunoXome® deve essere manipolato e ogni residuo deve essere eliminato con le stesse modalità dei farmaci antineoplastici.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Gilead Sciences S.r.l.
Via Marostica n. 1
I-20146 Milano
A.I.C. n. 032076010
Data di prima autorizzazione: 9 luglio 1997
Rinnovo dell’autorizzazione: 24 maggio 2000 / 24 maggio 2005
17/02/2007