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DAXAS 500 MCG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa contiene 500 mcg di roflumilast.
Eccipiente: questo medicinale contiene 199 mg di lattosio monoidrato per compressa rivestita con film.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa).
Compressa rivestita con film gialla, a forma di D, con "D" stampata in rilievo su di un lato.
Daxas è indicato come terapia di mantenimento nella broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO) (FEV1 post-broncodilatatore meno del 50% del teorico) associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con una storia di esacerbazioni frequenti come aggiunta al trattamento broncodilatatore.
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Posologia
La dose raccomandata è una compressa da 500 mcg di roflumilast una volta al giorno.
Daxas potrebbe richiedere di essere assunto per diverse settimane per raggiungere il suo effetto (vedere paragrafo 5.1). Daxas è stato utilizzato in studi clinici fino ad un anno.
Popolazioni speciali
Anziani (65 anni e oltre)
Non è necessario un aggiustamento della dose.
Insufficienza renale
Non è necessario un aggiustamento della dose.
Insufficienza epatica
I dati clinici con Daxas nei pazienti con moderata insufficienza epatica classificata come classe A Child-Pugh sono insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2) e conseguentemente in questi pazienti Daxas deve essere utilizzato con cautela.
Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave classificata come classe B o C Child-Pugh non devono assumere Daxas (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Daxas nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni).
Modo di somministrazione
Per uso orale.
La compressa deve essere deglutita con acqua e presa ogni giorno alla stessa ora. La compressa può essere assunta con o senza cibo.
Ipersensibilità a roflumilast o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C Child-Pugh).
Tutti i pazienti devono essere informati riguardo i rischi di Daxas e le precauzioni per l’uso sicuro e deve essere consegnata una scheda per il paziente prima di iniziare il trattamento con Daxas.
Medicinali di soccorso
Roflumilast è una sostanza antinfiammatoria indicata come terapia di mantenimento nella BPCO grave associata a bronchite cronica nei pazienti adulti con una storia di esacerbazioni frequenti come aggiunta al trattamento broncodilatatore. Non è indicato come medicinale di soccorso per risolvere broncospasmi acuti.
Perdita di peso
In studi ad 1 anno (M2-124, M2-125), una diminuzione di peso corporeo si è più frequentemente verificata nei pazienti trattati con Daxas rispetto ai pazienti trattati con placebo. Dopo l’interruzione di Daxas, la maggior parte dei pazienti ha recuperato il peso corporeo dopo 3 mesi.
Il peso corporeo dei pazienti sottopeso deve essere controllato ad ogni visita. I pazienti devono essere avvertiti di controllare il proprio peso corporeo regolarmente. Nel caso di una perdita di peso inspiegata e clinicamente rilevante, l’assunzione di Daxas deve essere sospesa e il peso corporeo deve essere ulteriormente controllato nel tempo.
Situazioni cliniche particolari
Data la mancanza d’esperienza relativa, il trattamento con Daxas non deve essere iniziato o il trattamento esistente con Daxas deve essere interrotto in pazienti con gravi malattie immunologiche (es. infezione da HIV, sclerosi multipla, lupus eritematoso, leucoencefalopatia multifocale progressiva), malattie infettive acute gravi, cancro (eccetto il carcinoma delle cellule basali), o in pazienti che sono in trattamento con medicinali immunosoppressori (es.: metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticosteroidi orali per trattamento a lungo termine; eccetto i corticosteroidi sistemici usati a breve termine). L’esperienza in pazienti con infezioni latenti come tubercolosi, epatite virale, infezioni virali da herpes ed herpes zoster è limitata.
I pazienti con scompenso cardiaco congestizio (NYHA grado 3 e 4) non sono stati studiati e quindi il trattamento di questi pazienti non è raccomandato.
Disturbi psichiatrici
Daxas è associato con un aumentato rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia, ansietà, nervosismo e depressione. Rari casi di ideazione e comportamento suicidario, incluso il suicidio portato a termine, sono stati osservati negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Quindi, i rischi e i benefici di iniziare o continuare il trattamento con Daxas devono essere attentamente valutati se i pazienti riferiscono precedenti o esistenti sintomi psichiatrici o se viene proposto il trattamento concomitante con altri medicinali che possono causare effetti psichiatrici. I patienti devono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di ogni modifica nel comportamento o nell’umore e di ogni proposito suicida. Inoltre, Daxas non è raccomandato in pazienti con una storia di depressione associata ad ideazione o comportamento suicidario.
Intollerabilità persistente
Mentre reazioni avverse come diarrea, nausea, dolore addominale e mal di testa si presentano principalmente entro le prime settimane di terapia e per la maggior parte si risolvono continuando il trattamento, il trattamento con Daxas deve essere riconsiderato nel caso di intollerabilità persistente. Questo potrebbe essere il caso in popolazioni speciali che potrebbero avere una esposizione maggiore, come nelle femmine di razza nera, non fumatrici (vedere paragrafo 5.2) o nei pazienti trattati contemporaneamente con l’inibitore del CYP1A2 fluvoxamina o gli inibitori di CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina (vedere paragrafo 4.5).
Teofillina
Non ci sono dati clinici a sostegno del trattamento concomitante con teofillina per la terapia di mantenimento. Di conseguenza, il trattamento concomitante con teofillina non è raccomandato.
Lattosio
Daxas compresse contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Uno dei principali passaggi nel metabolismo di roflumilast è la N-ossidazione di roflumilast a roflumilast N-ossido da parte di CYP3A4 e CYP1A2. Sia roflumilast che roflumilast N-ossido hanno un’attività intrinseca di inibizione sulla fosfodiesterasi 4 (PDE4). Pertanto, in seguito alla somministrazione di roflumilast, l’inibizione totale sulla PDE4 è considerata essere l’effetto combinato di roflumilast e di roflumilast N-ossido. Studi clinici di interazione con gli inibitori del CYP3A4 eritromicina e ketoconazolo hanno dimostrato aumenti del 9% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (ovvero esposizione totale a roflumilast e a roflumilast N-ossido). Studi di interazione con l’inibitore del CYP1A2 fluvoxamina, e con gli inibitori di CYP3A4/1A2 enoxacina e cimetidina hanno evidenziato un aumento dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 rispettivamente del 59%, 25% e 47%. Una combinazione di Daxas con queste sostanze attive potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione e ad una persistente intollerabilità. In questo caso, il trattamento con Daxas deve essere riconsiderato (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di rifampicina quale induttore enzimatico del citocromo P450 ha comportato una riduzione dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 di circa il 60%. Quindi, l’utilizzo di forti induttori del citocromo P450 (es. fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) può ridurre l’efficacia terapeutica di roflumilast.
La co-somministrazione di teofillina ha comportato un aumento dell’8% dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione con un contraccettivo orale contenente gestodene e etinilestradiolo, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata del 17%.
Non sono state osservate interazioni con salbutamolo, formoterolo, budesonide per via inalatoria e montelukast, digossina, warfarin, sildenafil e midazolam per via orale.
La co-somministrazione di un antiacido (combinazione di idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) non ha alterato l’assorbimento o la farmacocinetica di roflumilast o del suo N-ossido.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di roflumilast in donne in gravidanza sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Daxas non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Nelle ratte gravide è stato dimostrato che roflumilast passa attraverso la placenta.
Allattamento
Dati disponibili di farmacocinetica negli animali hanno dimostrato l’escrezione di roflumilast o dei suoi metaboliti nel latte. Non si può escludere un rischio per il lattante. Daxas non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
In uno studio di spermatogenesi umana, roflumilast 500 mcg non ha avuto effetti sui parametri seminali o sugli ormoni riproduttivi durante il periodo di trattamento di 3 mesi e nei 3 successivi mesi dopo la fine del trattamento.
Daxas non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Negli studi clinici sulla BPCO, circa il 16% dei pazienti ha manifestato reazioni avverse con roflumilast (paragonato al 5% del placebo). Le reazioni avverse più comunemente riportate erano diarrea (5,9%), perdita di peso (3,4%), nausea (2,9%), dolore addominale (1,9%) e cefalea (1,7%). La maggior parte di queste reazioni avverse sono state lievi o moderate. Queste reazioni avverse si sono maggiormente manifestate durante le prime settimane di terapia e nella maggior parte dei casi si sono risolte con la prosecuzione del trattamento.
All’interno della tabella seguente, le reazioni avverse sono sono state catalogate con la classificazione di frequenza secondo MedDRA:
molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse con roflumilast in studi clinici sulla BPCO
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza |
| Comune | Non comune | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità | |
| Patologie endocrine | | | Ginecomastia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Perdita di peso, diminuzione dell’appetito | | |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansietà | Depressione, nervosismo |
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa | Tremore, vertigini, capogiro | Disgeusia |
| Patologie cardiache | | Palpitazioni | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Infezioni del tratto respiratorio (escluso Polmonite) |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, nausea, dolore addominale | Gastrite, vomito, reflusso gastroesofageo, dispepsia | Ematochezia, costipazione |
| Patologie epatobiliari | | | Aumento delle Gamma-GT, aumento delle aminotransferasi aspartato (AST) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Rash | Orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Spasmi muscolari e debolezza, mialgia, dolore alla schiena | Aumento della creatinina fosfochinasi (CPK) nel sangue |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Malessere, astenia, stanchezza | |
Negli studi clinici, sono stati riportati rari casi di pensiero e comportamento suicidario (incluso il suicidio portato a termine). I pazienti devono essere istruiti ad informare il medico prescrittore di ogni ideazione suicidaria (vedere anche paragrafo 4.4).
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Negli studi di Fase I, i seguenti sintomi sono stati osservati in proporzione crescente dopo singole dosi orali di 2.500 mcg ed una singola dose orale di 5.000 mcg (dieci volte la dose raccomandata): mal di testa, disordini gastrointestinali, vertigini, palpitazioni, leggera confusione, leggera sudorazione ed ipotensione arteriosa.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di adottare l’appropriato trattamento medico di supporto. Dato che roflumilast è altamente legato alle proteine, l’emodialisi non è da considerarsi un metodo efficace per la sua rimozione. Non è noto se roflumilast sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per i disturbi ostruttivi delle vie respiratorie, altri farmaci sistemici per i disturbi ostruttivi delle vie respiratorie, codice ATC: R03DX07.
Meccanismo d’azione
Roflumilast è un inibitore della PDE4, un agente antinfiammatorio, non-steroideo, studiato per attaccare sia l’infiammazione sistemica sia quella polmonare associate alla BPCO. Il meccanismo d’azione è l’inibizione della PDE4, il principale enzima responsabile del metabolismo dell’adenosin monofosfato ciclico (cAMP) situato nelle cellule strutturali ed infiammatorie importanti per la patogenesi della BPCO. Roflumilast agisce sulle varianti strutturali 4B e 4D della PDE4A con una potenza simile in un range nanomolare. L’affinità alle varianti strutturali PDE4C è più bassa di 5-10 volte. Questo meccanismo d’azione e la selettività si applicano anche a roflumilast N-ossido, che è il principale metabolita attivo di roflumilast.
Effetti farmacodinamici
L’inibizione della PDE4 porta all’aumento dei livelli intracellulari di cAMP e mitiga, nei modelli sperimentali, la disfunzione correlata alla BPCO dei leucociti, delle cellule muscolari lisce delle vie respiratorie e dei vasi polmonari, delle cellule endoteliali ed epiteliali delle vie respiratorie e dei fibroblasti. Dopo stimolazione in vitro di neutrofili, monociti, macrofagi o linfociti umani, roflumilast e roflumilast N-ossido sopprimono il rilascio di mediatori infiammatori es. leucotriene B4, radicali liberi, fattore α di necrosi tumorale, interferone γ e granzima B.
Nei pazienti con BPCO, roflumilast ha ridotto i neutrofili nell’espettorato. Inoltre, roflumilast ha attenuato l’afflusso dei neutrofili e degli eosinofili nelle vie respiratorie di volontari sani dopo stimolazione con endotossina.
Efficacia clinica
In due studi confermativi a un anno (M2-124 e M2-125) e in due studi supplementari a 6 mesi (M2-127 e M2-128), sono stati randomizzati e trattati un totale di 4.768 pazienti di cui 2.374 sono stati trattati con Daxas. Il disegno degli studi era a gruppi paralleli, doppio-cieco e controllato verso placebo.
Gli studi a un anno includevano pazienti con una storia di BPCO da grave a molto grave [FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) ≤50% del teorico] associata a bronchite cronica, con almeno una esacerbazione documentata nell’anno precedente e con sintomi alla visita iniziale documentatati da un punteggio di tosse ed espettorato. I beta-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) erano permessi negli studi e sono stati usati in circa il 50% della popolazione studiata. Gli anticolinergici ad azione rapida (SAMA) erano permessi per quei pazienti che non assumevano LABA. Farmaci di soccorso (salbutamolo o albuterolo) erano permessi al bisogno. Durante gli studi fu proibito l’uso di corticosteroidi inalatori e teofillina. I pazienti senza storia di esacerbazione sono stati esclusi.
In una analisi cumulativa degli studi a un anno M2-124 e M2-125, Daxas 500 mcg una volta al giorno migliorava significativamente la funzionalità polmonare rispetto al placebo, in media di 48 ml (endpoint primario, FEV1 pre-broncodilatatore, p<0,0001), e di 55 ml (FEV1 post-broncodilatatore, p<0,0001). Il miglioramento della funzione polmonare era evidente alla prima visita dopo 4 settimane e si è mantenuto fino ad un anno (fine del periodo di trattamento). Il tasso (per paziente per anno) delle esacerbazioni moderate (richiedenti un intervento con glucocorticosteroidi sistemici) o delle esacerbazioni gravi (risultanti in ospedalizzazione e/o morte) dopo 1 anno fu 1.142 con roflumilast e 1.374 con placebo il che corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 16,9% (95% CI: da 8,2% a 24,8%) (endpoint primario, p=0,0003). Gli effetti erano simili, indipendentemente dal precedente trattamento con corticosteroidi inalatori o dal trattamento di base con LABA. Nel sottogruppo di pazienti con storia di esacerbazioni frequenti (almeno 2 esacerbazioni durante l’ultimo anno), il tasso di esacerbazioni fu 1.526 con roflumilast e 1.941 con placebo corrispondente ad una riduzione del rischio relativo del 21,3% (95% CI: da 7,5% a 33,1%). Roflumilast non ha significativamente ridotto il tasso di esacerbazioni se comparato con il placebo nel sottogruppo di pazienti con BPCO moderata. La riduzione delle esacerbazioni moderate o gravi con Daxas e LABA comparate a placebo e LABA fu in media del 21% (p=0,0011). La rispettiva riduzione nelle esacerbazioni osservata nei pazienti senza LABA concomitante fu in media del 15% (p=0,0387). Il numero di decessi dovuti a qualsiasi causa fu uguale tra placebo o roflumilast (42 decessi per ciascun gruppo; 2,7% per ciascun gruppo, analisi cumulativa).
Nei due studi di supporto a 1 anno (M2-111 e M2-112) sono stati inclusi e randomizzati un totale di 2.690 pazienti. In contrasto con i due studi confermativi, non era richiesta per l’inclusione dei pazienti una storia di bronchiti croniche e di esacerbazioni di BPCO. Corticosteroidi inalatori furono utilizzati in 809 (61%) dei pazienti trattati con roflumilast, mentre era proibito l’uso di LABA e teofillina. Daxas 500 mcg una volta al giorno migliorava significativamente rispetto al placebo la funzione polmonare, in media di 51 ml (FEV1 pre-broncodilatatore, p<0,0001), e di 53 ml (FEV1 post-broncodilatatore, p<0,0001). Il tasso di esacerbazioni (come definito nei protocolli) non è stato significativamente ridotto da roflumilast negli studi individuali (riduzione del rischio relativo: 13,5% nello studio M2-111 e 6,6% nello studio M2-112; p=non significativo). I tassi di eventi avversi erano indipendenti dal trattamento concomitante con corticosteroidi inalatori.
Due studi di supporto a sei mesi (M2-127 e M2-128) inclusero pazienti con una storia di BPCO da almeno 12 mesi prima della visita iniziale. Entrambi gli studi includevano pazienti da moderati a gravi con una ostruzione delle vie aeree irreversibile e FEV1 dal 40% al 70% del teorico. Il trattamento con Roflumilast o con il placebo fu aggiunto al trattamento continuativo con un broncodilatatore a lunga durata d’azione, in particolare con salmeterolo nello studio M2-127 o tiotropio nello studio M2-128. Nei due studi a sei mesi, il FEV1 pre-broncodilatatore era significativamente migliorato di 49 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta all’effetto broncodilatore del trattamento concomitante con salmeterolo nello studio M2-127 e di 80 ml (endpoint primario, p<0,0001) in aggiunta al concomitante trattamento con tiotropio nello studio M2-128.
Non sono stati effettuati studi per comparare Daxas alla combinazione di LABA e corticosteroidi per inalazione o in aggiunta alla combinazione di LABA e corticosteroidi per inalazione.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Daxas in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
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Roflumilast è estensivamente metabolizzato nell’uomo, con la formazione di un metabolita principale farmacodinamicamente attivo, roflumilast N-ossido. Poiché sia roflumilast che roflumilast N-ossido contribuiscono entrambi alla attività inibitoria sulla PDE4 in vivo, le considerazioni farmacocinetiche sono basate sull’attività inibitoria totale sulla PDE4 (cioè sulla esposizione totale a roflumilast e a roflumilast N-ossido).
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di roflumilast dopo una dose orale di 500 mcg è circa l’80%. A digiuno le concentrazioni plasmatiche massime di roflumilast si ottengono normalmente circa un’ora dopo la dose (da 0,5 a 2 ore). Le concentrazioni massime del metabolita N-ossido si raggiungono dopo circa otto ore (da 4 a 13 ore). L’assunzione di cibo non influenza l’attività inibitoria totale sulla PDE4, ma ritarda il tempo di concentrazione massima (Tmax) di roflumilast di un’ora e riduce il Cmax di circa il 40%. Tuttavia, Cmax e Tmax di roflumilast N-ossido non sono influenzati.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche di roflumilast e del suo metabolita N-ossido è circa 99% e 97%, rispettivamente. Il volume di distribuzione per una singola dose di 500 mcg di roflumilast è di circa 2,9 l/kg. A causa delle proprietà chimico-fisiche, roflumilast è prontamente distribuito agli organi e ai tessuti fra cui il tessuto adiposo di topo, criceto e ratto. Una prima fase di distribuzione conuna penetrazione marcata nei tessuti è seguita da una fase marcata di eliminazione dal tessuto adiposo molto probabilmente dovuta ad una pronunciata scissione del composto precursore a roflumilast N-ossido. Questi studi nei ratti con roflumilast radiomarcato indicano anche una bassa penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Non ci sono prove di un accumulo specifico o ritenzione di roflumilast o dei suoi metaboliti negli organi e nel tessuto adiposo.
Biotrasformazione
Roflumilast è estensivamente metabolizzato attraverso reazioni di Fase I (citocromo P450) e di Fase II (coniugazione). Il metabolita N-ossido è il principale metabolita osservato nel plasma umano. L’AUC plasmatica del metabolita N-ossido è in media circa 10 volte maggiore rispetto all’AUC plasmatica di roflumilast. Pertanto, il metabolita N-ossido è considerato essere il principale responsabile dell’attività inibitoria totale sulla PDE4 in vivo.
Studi in vitro e studi clinici d’interazione suggeriscono che il metabolismo di roflumilast verso il suo metabolita N-ossido è mediato dal CYP1A2 e 3A4. Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di roflumilast e di roflumilast N-ossido non inibiscono CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, o 4A9/11. Pertanto, esiste una bassa probabilità di interazioni significative con sostanze metabolizzate da questi enzimi P450. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato l’assenza di induzione di CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, o 3A4/5 e solo una leggera induzione di CYP2B6 da parte di roflumilast.
Eliminazione
La clearance plasmatica dopo infusione endovenosa a breve termine di roflumilast è di circa 9,6 l/h. Dopo una dose orale, l’emivita mediana plasmatica effettiva di roflumilast e del suo metabolita N-ossido è di circa 17 e 30 ore, rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di roflumilast e del suo metabolita N-ossido vengono raggiunte dopo circa 4 giorni per roflumilast e 6 giorni per roflumilast N-ossido dopo monosomministrazione giornaliera. Dopo somministrazione endovenosa o orale di roflumilast radiomarcato, circa il 20% della radioattività è stata ritrovata nelle feci e il 70% nelle urine come metaboliti inattivi.
Linearità/Non-linearità
Le farmacocinetiche di roflumilast e del suo metabolita N-ossido sono proporzionali alla dose in un range di dosi da 250 mcg a 1.000 mcg .
Popolazioni speciali
Negli anziani, nelle donne e negli individui di razza non caucasica, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata. L’attività inibitoria totale sulla PDE4 era leggermente diminuita nei fumatori. Nessuno di questi cambiamenti è stato considerato clinicamente significativo. Nessun aggiustamento del dosaggio è raccomandato in questi pazienti. Una combinazione di fattori, come nelle femmine di razza nera, non fumatrici, potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione ed intollerabilità persistente. In questi casi, il trattamento con Daxas deve essere riconsiderato (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale
L’attività inibitoria totale sulla PDE4 diminuiva del 9% nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10-30 ml/min). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di Daxas 250 mcg una volta al giorno è stata testata in 8 pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata classificata come classe A e B Child-Pugh. In questi pazienti, l’attività inibitoria totale sulla PDE4 era aumentata di circa il 20% nei pazienti classe A Child-Pugh e di circa il 90% nei pazienti classe B Child-Pugh. Simulazioni suggeriscono una proporzionalità di dose tra Daxas 250 e 500 mcg in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. E’ necessaria cautela in pazienti classe A Child-Pugh (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave classificata come classe B o C Child-Pugh non devono assumere Daxas (vedere paragrafo 4.3).
Non ci sono evidenze di immunotossicità, sensibilizzazione cutanea o potenziale fototossico.
Una lieve riduzione della fertilità maschile è stata osservata congiuntamente alla tossicità epididimale nei ratti. Nonostante maggiori esposizioni al farmaco nessuna tossicità epididimale o variazioni nei parametri seminali era presente in alcun altro roditore o non roditore compreso le scimmie.
In uno dei due studi sullo sviluppo embriofetale del ratto, si è notata una maggiore incidenza di ossificazione incompleta delle ossa del cranio alla dose che produceva tossicità materna. In uno dei tre studi sulla fertilità e lo sviluppo embriofetale del ratto, sono state osservate perdite post-impianto. Le perdite post-impianto non sono state osservate nei conigli. Un prolungamento della gestazione è stato osservato nel topo.
La rilevanza di questi dati nell’uomo non è nota.
La maggior parte dei risultati rilevanti negli studi sulla farmacologia di sicurezza e sulla tossicologia si sono avuti a dosi ed esposizioni più alte rispetto a quelle intese per uso clinico. Questi risultati consistevano principalmente in problemi gastrointestinali (es. vomito, aumento della secrezione gastrica, erosioni gastriche, infiammazione intestinale) e problemi cardiaci (es. emorragie focali, depositi di emosiderina e infiltrazione delle cellule linfo-istiocitarie nell’atrio destro dei cani, e diminuzione della pressione arteriosa e aumento del battito cardiaco nei ratti, cavie e cani).
In studi di tossicità a dosi ripetute e di carcinogenesi è stata osservata una tossicità specifica nella mucosa nasale dei roditori. Questo effetto sembra essere dovuto ad un intermedio ADCP (4-Amino-3,5-dicloro-piridina) N-ossido che si forma specificatamente nella mucosa olfattiva dei roditori, con una affinità di legame specifica in queste specie (es. topo, ratto e criceto).
Nucleo:
lattosio monoidrato,
amido di mais,
povidone (K90),
magnesio stearato.
Rivestimento:
ipromellosa 2910,
macrogol 4000,
titanio diossido (E171),
ossido di ferro giallo (E172).
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blisters in PVC/PVDC alluminio in confezioni da 10, 14, 28, 30, 84, 90 o 98 compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Nycomed GmbH
Byk-Gulden-Strasse 2
D-78467 Konstanz
Germania
EU/1/10/636/001-007
040107017
040107029
040107031
05/07/2010