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DESFERAL
DESFERAL 500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
Un flacone a tappo perforabile contiene: deferoxamina mesilato 500 mg.
DESFERAL 2000 mg/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
Un flacone a tappo perforabile contiene: deferoxamina mesilato 2000 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Uso terapeutico
Trattamento monoterapico di chelazione del ferro in caso di accumulo cronico di ferro, come:
• emosiderosi trasfusionale, specialmente nella talassemia maggiore, altre anemie congenite, anemia sideroblastica, anemia emolitica autoimmune;
• emocromatosi idiopatica (primaria) in pazienti nei quali malattie concomitanti (per es. grave anemia, malattie cardiache, ipoproteinemia) impediscono la flebotomia;
• accumulo di ferro associato a porfiria cutanea tarda in pazienti non in grado di tollerare la flebotomia.
Trattamento dell’intossicazione marziale acuta.
Trattamento dell’accumulo cronico di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale (in dialisi di mantenimento) con:
• malattie ossee correlate ad alluminio e/o
• encefalopatia dialitica e/o
• anemia riferita ad alluminio.
Uso diagnostico
Per la diagnosi di accumulo di ferro o alluminio.
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Per le istruzioni per la diluizione del prodotto prima della somministrazione vedere sezione 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”.
Trattamento dell’accumulo cronico di ferro
In caso di accumulo di ferro non complicato da effetti tossici lo scopo principale della terapia chelante, è quello di raggiungere un equilibrio tra ferro introdotto e ferro eliminato allo scopo di prevenire il danno da emosiderosi. In caso di accumulo di ferro grave, lo scopo è quello di raggiungere un bilancio negativo del ferro per ridurre lentamente gli aumentati depositi di ferro e ridurne gli effetti tossici.
Bambini e adulti
Si raccomanda di iniziare la terapia con Desferal dopo le prime 10-20 trasfusioni di sangue o quando i livelli di ferritina sierica abbiano raggiunto il valore di 1000 ng/ml. Un sovraccarico di ferro o dosi eccessive di Desferal potrebbero determinare un ritardo nella crescita. Nel caso in cui la chelazione sia iniziata prima dei 3 anni di età è necessario monitorare attentamente la crescita del bambino e la dose media giornaliera non deve superare i 40 mg/kg.
Il dosaggio ed il modo di somministrazione devono essere determinati individualmente e, nel corso della terapia, adattati all’entità del carico personale di ferro. Si deve impiegare la dose minima efficace. Per valutare la risposta alla terapia chelante si dovrebbe controllare l’escrezione urinaria del ferro nelle 24 ore all’inizio giornalmente e stabilire la risposta a dosi crescenti di Desferal. Una volta stabilita la giusta dose, l’escrezione urinaria del ferro può essere determinata ad intervalli di qualche settimana. Alternativamente il dosaggio medio giornaliero può essere aggiustato a seconda dei livelli di ferritina, allo scopo di mantenere l’indice terapeutico inferiore a 0,025 (cioè il rapporto fra la dose giornaliera media, in mg/kg, di Desferal e il livello di ferritina sierica, in mcg/l, deve essere inferiore a 0,025). La dose giornaliera media di Desferal è generalmente compresa tra 20 e 60 mg/kg.
In genere, pazienti con livelli di ferritina sierica inferiori a 2000 ng/ml necessitano di circa 25 mg/kg/die. Pazienti con livelli di ferritina sierica fra 2000 e 3000 ng/ml necessitano di circa 35 mg/kg/die. Pazienti con livelli di ferritina sierica superiori possono richiedere fino a 55 mg/kg/die. Non è consigliato superare regolarmente una dose giornaliera media di 50 mg/kg/die, eccetto quando sia necessaria una chelazione molto intensa in pazienti che hanno completato la crescita. Nel caso in cui i valori di ferritina scendano al di sotto di 1000 ng/ml, aumenta il rischio di tossicità da Desferal. È importante monitorare con particolare attenzione questi pazienti e prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose totale settimanale. Le dosi considerate corrispondono alle dosi medie giornaliere.
Poiché molti pazienti assumono il farmaco meno di 7 giorni per settimana, la dose reale per ogni infusione di solito differisce da quella giornaliera media (per es. se è necessaria una dose giornaliera media di 40 mg/kg/die e il paziente utilizza la pompa per 5 notti la settimana, ogni infusione deve contenere 56 mg/kg).
È stato osservato che una regolare chelazione con Desferal migliora l’attesa di vita nei pazienti con talassemia.
L’ infusione sottocutanea lenta , effettuata mediante una pompa portatile leggera per 8-12 ore è ritenuta efficace e adatta specialmente per i pazienti ambulatoriali, ma può essere utilizzata anche per un periodo di 24 ore. Desferal deve essere somministrato con la pompa per 5-7 volte per settimana. Desferal non è formulato per essere somministrato in bolo per via sottocutanea.
Infusione endovenosa nel corso di trasfusioni
La disponibilità di un accesso endovenoso durante una trasfusione di sangue, rende possibile la somministrazione di un’infusione endovenosa senza ulteriori inconvenienti per il paziente. Ciò è particolarmente utile per i pazienti che presentano una scarsa accettabilità all’infusione sottocutanea. La soluzione di Desferal non deve essere introdotta direttamente nella sacca del sangue, ma può essere aggiunta mediante l’utilizzo di un adattatore a “Y” posto vicino al sito di iniezione endovenosa. Per la somministrazione di Desferal si dovrebbe utilizzare la pompa usuale. I pazienti e il personale paramedico devono essere informati di non accelerare l’infusione, poiché un bolo endovenoso di Desferal può provocare un collasso (vedi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Infusione endovenosa continua
In caso di terapia chelante intensiva può essere utilizzato un sistema di impianto endovenoso. L’infusione endovenosa continua è indicata in pazienti che non sono in grado di continuare l’infusione sottocutanea ed in quelli con problemi cardiaci secondari ad accumulo di ferro. La dose di Desferal dipende dal grado di accumulo di ferro del paziente.
Quando sia richiesta una intensa chelazione (e.v.) si deve misurare regolarmente l’escrezione urinaria del ferro nelle 24 ore e correggere la dose di conseguenza. In caso di lavaggio della linea, si deve evitare un’improvvisa infusione di Desferal rimasto nello spazio morto della linea, per la possibile insorgenza di un collasso (vedi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Somministrazione intramuscolare
Poiché è più efficace l’infusione sottocutanea, si deve utilizzare la somministrazione per via intramuscolare solo nel caso in cui la prima non sia fattibile.
Qualunque sia la via di somministrazione scelta, la dose di mantenimento individuale dipenderà dal tasso di escrezione del ferro del singolo paziente.
Uso contemporaneo di vitamina C
I pazienti con accumulo di ferro sviluppano generalmente una deficienza di vitamina C, probabilmente perchè il ferro ossida la vitamina.
Come coadiuvante della terapia chelante si possono somministrare fino a 200 mg/die di vitamina C in dosi frazionate, cominciando dopo un mese di trattamento regolare con Desferal (vedi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). La vitamina C aumenta la disponibilità del ferro per la chelazione. In genere sono sufficienti 50 mg per i bambini sotto i 10 anni di età e 100 mg per età superiori. Dosi superiori di vitamina C non producono ulteriori aumenti nell’escrezione del complesso di ferro.
Intossicazione marziale acuta
Desferal viene somministrato come terapia aggiuntiva alle misure standard generalmente impiegate per il trattamento dell’intossicazione marziale acuta.
Il trattamento con Desferal è indicato nelle seguenti situazioni:
• in tutti i pazienti sintomatici che presentano più di un sintomo minore transitorio (es. più di un episodio di emesi o una evacuazione di feci molli);
• nei pazienti con evidente letargia, dolore addominale intenso, ipovolemia o acidosi;
• nei pazienti con esame radiografico addominale positivo indicante radio-opacità multiple (la maggioranza di questi pazienti continuerà a sviluppare un’intossicazione marziale sintomatica);
• in ogni paziente sintomatico con livelli di ferro sierico superiori a 300-350 mcg/dl indipendentemente dalla capacità di fissare il ferro totale (TIBC). È stato inoltre suggerito che nei pazienti asintomatici, come pure in quelli con emesi non ematica autolimitantesi o diarrea, senza altri sintomi possano essere considerati un approccio conservativo senza terapia con Desferal o un tentativo di terapia con Desferal quando i livelli di ferro sierico si trovino nel range da 300 a 500 mcg/dl.
L’infusione endovenosa continua di Desferal rappresenta la via di somministrazione migliore, con un dosaggio raccomandato per l’infusione pari a 15 mg/kg per ora; esso deve essere ridotto non appena la situazione lo permetta, di solito dopo 4-6 ore, in modo che la dose endovenosa totale non superi quella raccomandata di 80 mg/kg nelle 24 ore.
I criteri suggeriti qui di seguito si pensa rappresentino i requisiti appropriati per l’interruzione della terapia chelante con Desferal. Essa deve essere proseguita finché non siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
• il paziente non deve presentare alcun segno o sintomo di intossicazione marziale sistemica (es. nessuna acidosi, né peggioramento dell’epatotossicità);
• idealmente, un corretto livello sierico di ferro dovrebbe essere normale o basso (quando i livelli di ferro scendono sotto i 100 mcg/dl). Poiché in laboratorio non si possono misurare con accuratezza le concentrazioni sieriche di ferro in presenza di Desferal, si può interrompere la terapia quando siano soddisfatti tutti gli altri criteri, nel caso in cui le concentrazioni di ferro sierico misurate non siano elevate;
• ripetute radiografie addominali in pazienti che dimostravano inizialmente delle radioopacità multiple, dovrebbero rilevarne la scomparsa prima che la terapia con Desferal sia interrotta, poiché queste servono da marker del continuo assorbimento di ferro;
• se il paziente all’inizio della terapia con Desferal ha presentato una colorazione rossastra delle urine, il colore dovrebbe tornare normale, prima della sospensione di Desferal (l’assenza di colorazione non è sufficiente da sola per interrompere la terapia).
L’efficacia del trattamento dipende da un’adeguata escrezione urinaria che assicuri l’eliminazione del complesso ferriossamina. In caso di oliguria o anuria può rendersi necessaria una dialisi peritoneale, emodialisi o emofiltrazione.
Trattamento dell’accumulo cronico di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale
I complessi Desferal-Fe e Desferal-Al sono dializzabili e la loro eliminazione può essere aumentata con la dialisi, in pazienti con insufficienza renale.
Pazienti con evidenti sintomi o disfunzioni organiche dovute ad accumulo di alluminio dovrebbero essere trattati con Desferal. Anche in pazienti asintomatici si dovrebbe considerare la possibilità di un trattamento con Desferal se i livelli di alluminio sierico sono molto superiori a 60 ng/ml ed il test di infusione del Desferal è positivo (vedi “Test al Desferal”), in particolar modo se i risultati della biopsia ossea evidenziano una malattia ossea correlata all’alluminio.
Si devono somministrare 5 mg/kg di Desferal una volta alla settimana (vedi 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione ”). In pazienti che dopo il test al Desferal presentano livelli sierici di alluminio fino a 300 ng/ml, si deve somministrare il Desferal in infusione endovenosa lenta durante gli ultimi 60 minuti di una dialisi. In pazienti con livelli sierici di alluminio superiori a 300 ng/ml l’infusione lenta va effettuata 5 ore prima della dialisi. Dopo i primi 3 mesi di trattamento con Desferal, seguiti da un periodo di wash-out di 4 settimane, è necessario eseguire un test al Desferal per infusione.
Se con 2 successivi test al Desferal, eseguiti a distanza di un mese, si ottiene un aumento del livello di alluminio sierico, al di sopra del valore basale e inferiore a 50 ng/ml, non è necessario un ulteriore trattamento con Desferal.
In pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o in dialisi peritoneale ciclica continua (CCPD), Desferal può essere somministrato una volta a settimana alla dose di 5 mg/kg prima dello scambio finale della giornata. In questi pazienti si raccomanda di utilizzare la via intraperitoneale. Comunque si può somministrare Desferal anche per via intramuscolare, mediante infusione endovenosa lenta o sottocutanea.
Test al Desferal
Questo test si basa sul principio che, nel soggetto sano, Desferal non induce un aumento dell’escrezione del ferro e dell’alluminio superiore a determinati valori.
1. Test al Desferal per l’accumulo di ferro in pazienti con normale funzionalità renale
Si iniettano 500 mg di Desferal per via intramuscolare e si raccolgono le urine delle successive 6 ore, determinandone il contenuto in ferro. Se l’escrezione oscilla tra 1-1,5 mg (18-27 mcmol) entro queste 6 ore si può sospettare un accumulo di ferro; valori superiori a 1,5 mg (27 mcmol) sono senz’altro patologici. Il test è affidabile solo se la funzionalità renale è normale.
2. Test al Desferal per infusione per l’accumulo di alluminio in pazienti con insufficienza renale terminale
Si raccomanda di effettuare il test al Desferal per infusione nei pazienti con livelli di alluminio sierico superiori a 60 ng/ml, associati a livelli di ferritina sierica superiori a 100 ng/ml.
Appena prima di una emodialisi, si preleva un campione di sangue per determinare il livello basale di alluminio sierico.
Durante gli ultimi 60 minuti dell’emodialisi si somministrano 5 mg/kg di Desferal per infusione endovenosa lenta (vedi 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”).
All’inizio della dialisi successiva (cioè 44 ore dopo l’infusione di Desferal) si preleva un secondo campione di sangue, per rideterminare il livello di alluminio sierico.
Il test al Desferal è considerato positivo se l’aumento dell’alluminio sierico supera il valore di base più di 150 ng/ml. Un test negativo, comunque, non esclude assolutamente la diagnosi di accumulo di alluminio.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, tranne quando sia fattibile una desensibilizzazione che renda possibile il trattamento.
Avvertenze
Un’iniezione endovenosa rapida può provocare ipotensione e shock (arrossamenti, tachicardia, collasso e orticaria).
Alte dosi di Desferal, specialmente in pazienti con bassi livelli di ferritina sierica, possono causare disturbi della visione e dell’udito (vedi 4.8 “Effetti indesiderati”). Pazienti con insufficienza renale in dialisi di mantenimento e con bassi livelli di ferritina possono essere particolarmente predisposti a reazioni secondarie, dato che sono stati riportati disturbi della visione dopo una singola dose di Desferal. Il rischio di effetti secondari è ridotto quando si utilizzi una terapia a basse dosi. Se si verificano disturbi della visione o dell’udito occorre sospendere immediatamente il trattamento con Desferal. Le variazioni indotte dal farmaco sono di norma reversibili in caso di identificazione precoce. Il trattamento con Desferal può essere ripreso successivamente a dosi ridotte, ma è necessario uno stretto controllo oftalmologico e/o audiologico.
Nei pazienti con normale funzionalità renale con accumulo di ferro la metà circa del complesso Desferal-metallo è eliminata per via renale. In caso di grave insufficienza renale, occorre quindi procedere con cautela. I complessi di deferoxamina con ferro ed alluminio sono dializzabili per cui, in pazienti con insufficienza renale, la loro eliminazione può essere aumentata con la dialisi.
Sono stati riportati casi isolati di insufficienza renale acuta (vedi anche 4.8 Effetti indesiderati).
Pazienti trattati con alte dosi di Desferal e con bassi livelli di ferritina sierica o pazienti in giovane età (inferiore ai 3 anni all’inizio della terapia) sono stati associati con un ritardo della crescita (vedi 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). Il ritardo della crescita, se associato con dosi eccessive di Desferal, deve essere ben distinto da quello causato dall’accumulo di ferro. Quello dovuto a Desferal è raro quando le dosi siano mantenute sotto i 40 mg/kg. Se il ritardo nella crescita è associato a dosi superiori a questo valore, la riduzione della dose può portare ad una normale velocità di crescita, che, comunque, non permette il raggiungimento dell’altezza prevista da adulto.
In pazienti con intossicazione marziale acuta e anche nei talassemici, in seguito a trattamento con dosi e.v. eccessivamente alte di Desferal, è stata descritta una sindrome di ambascia respiratoria acuta. Non si devono quindi superare le dosi giornaliere raccomandate.
Si è notato che, in pazienti con accumulo patologico di ferro, Desferal aumenta la predisposizione alle infezioni, per es. con Yersinia enterocolitica e Yersinia pseudotuberculosis. Se un paziente in terapia con Desferal presenta febbre e enterite/enterocolite acuta, dolore addominale diffuso o faringite, occorre sospendere temporaneamente il trattamento, effettuare idonei test batteriologici ed istituire subito un’adatta terapia antibiotica. Dopo la scomparsa dell’infezione si può riprendere il trattamento con Desferal.
In pazienti in terapia con Desferal per accumulo di alluminio e/o ferro sono stati segnalati raramente casi di mucormicosi, alcuni con esito fatale. Se si manifesta qualche segno o sintomo sospetto, il trattamento con Desferal deve essere interrotto, si devono eseguire test micologici e istituire immediatamente un’idonea terapia. La mucormicosi può verificarsi anche in pazienti non in trattamento con Desferal; ciò indica che altri fattori determinanti quali dialisi, diabete mellito, disturbi del bilancio acido-base, tumori ematologici, farmaci immunosoppressori, o compromissione del sistema immunitario possono avere un ruolo nello sviluppo di questa infezione.
L’escrezione del complesso col ferro può conferire all’urina una tinta rossastra.
Precauzioni
Non deve essere somministrato a concentrazioni superiori al 10%, poiché, per via sottocutanea, ciò aumenta il rischio di reazioni locali (vedi 6.6 “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione ”. Quando si deve utilizzare obbligatoriamente la via intramuscolare, può essere necessario impiegare concentrazioni maggiori per facilitare l’iniezione.
La tecnica d’iniezione deve essere eseguita con attenzione.
Per infusioni sottocutanee l’ago non dovrebbe essere inserito troppo vicino al derma.
In pazienti con grave accumulo cronico di ferro è stato riportato un peggioramento della funzionalità cardiaca a seguito di uso contemporaneo di Desferal e alte dosi di vitamina C (oltre 500 mg/die). La disfunzione cardiaca è risultata reversibile con la sospensione della vitamina C. Quando Desferal e vitamina C devono essere somministrati contemporaneamente, si dovrebbero osservare le seguenti precauzioni:
• non somministrare supplementi di vitamina C a pazienti con insufficienza cardiaca;
• iniziare il trattamento con vitamina C solo dopo un mese di regolare terapia con Desferal;
• somministrare vitamina C solo se il paziente è in regolare terapia con Desferal, possibilmente subito dopo l’installazione della pompa;
• non superare una dose giornaliera di 200 mg di vitamina C, in dosi frazionate;
• è consigliabile un monitoraggio della funzionalità cardiaca nel corso di tale terapia associata.
Si raccomanda di effettuare esami oftalmologici e audiologici specialistici prima di iniziare un trattamento con Desferal e successivamente a intervalli regolari (ogni 3 mesi), soprattutto se i livelli di ferritina sono bassi. In pazienti talassemici, il rischio di anormalità audiometriche può essere ridotto mantenendo il rapporto fra dose giornaliera media di Desferal (in mg/kg) e i livelli di ferritina sierica (in mcg/l), al di sotto di 0,025.
I pazienti in età pediatrica in trattamento con Desferal dovrebbero essere controllati ogni 3 mesi per verificare il peso corporeo e la crescita staturale (vedi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
In pazienti con encefalopatia alluminio-correlata alte dosi di Desferal possono esacerbare una disfunzione neurologica (convulsioni), probabilmente a causa di un aumento improvviso dell’alluminio in circolo (vedi 4.8 Effetti indesiderati). Desferal può precipitare l’insorgenza di demenza da dialisi. Per prevenire questo peggioramento neurologico si è rivelato utile un pretrattamento con clonazepam. Inoltre, il trattamento dell’accumulo di alluminio può determinare una diminuzione del calcio sierico ed un peggioramento dell’iperparatiroidismo.
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Un trattamento concomitante con Desferal e proclorperazina, un derivato fenotiazinico, può causare una temporanea alterazione della coscienza.
In pazienti con grave accumulo cronico di ferro, trattati contemporaneamente con Desferal ed alte dosi di vitamina C (oltre 500 mg/die), è stato osservato un peggioramento della funzionalità cardiaca (vedi 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”), per altro reversibile dopo sospensione della vitamina C.
I risultati dell’immagine con gallio 67 possono risultare distorti a causa della rapida escrezione urinaria del Desferal legato al gallio 67. È consigliabile la sospensione di Desferal 48 ore prima della scintigrafia.
Gravidanza
Nel coniglio la deferoxamina ha dimostrato un possibile potenziale teratogeno (vedi 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Fino ad oggi tutte le pazienti sottoposte a terapia con Desferal durante la gravidanza hanno partorito bimbi senza malformazioni. Durante la gravidanza, specialmente nei primi tre mesi, Desferal dovrebbe essere somministrato solo quando a giudizio del medico, il suo impiego sia di vitale necessità.
Donne in età fertile
Comunque i benefici per la madre devono essere soppesati con eventuali rischi per il bambino.
Allattamento
Non è noto se deferoxamina passa nel latte materno.
Desferal compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In particolare, i pazienti che manifestino capogiri o altri disturbi del sistema nervoso centrale, della vista o dell’udito, dovrebbero evitare di guidare autoveicoli o azionare macchinari (vedi 4.8 “Effetti indesiderati”).
Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione avversa più frequente, e mediante l’utilizzo della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) comprese le segnalazioni isolate; “non nota” (quando non è possibile stimare in modo attendibile la frequenza delle reazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing perché queste segnalazioni si riferiscono a una popolazione di incerta numerosità).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Alcuni dei segni e sintomi riportati come effetti indesiderati possono essere anche manifestazioni della malattia di base (accumulo di ferro e/o alluminio).
Tabella 1
| Infezioni e infestazioni |
| Raro: | Mucormicosi (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). |
| Molto raro: | Gastroenterite da Yersinia (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto raro: | Patologie ematiche (comprese trombocitopenia, leucopenia). |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Molto raro: | Shock anafilattico, reazione anafilattica, edema angioneurotico. |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune: | Cefalea. |
| Molto raro: | Disturbi neurologici, capogiri, precipitazione o esacerbazione della encefalopatia dialitica alluminio-correlata, neuropatia periferica, parestesia (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). |
| Non nota: | Convulsioni (vedi Note speciali in fondo). |
| Patologie dell’occhio |
| Raro: | Perdita della visione, scotoma, degenerazione della retina, neurite ottica, cataratta, diminuita acutezza visiva, visione offuscata, cecità notturna, difetti del campo visivo, cromatopsia (alterata percezione dei colori), opacità corneali (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Note speciali in fondo). |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Non comune: | Sordità neurosensoriale, tinnito (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Note speciali in fondo). |
| Patologie vascolari |
| Raro: | Ipotensione se non sono rispettate le raccomandazioni per la somministrazione (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comune: | Asma. |
| Molto raro: | Ambascia respiratoria acuta, infiltrazione polmonare (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). |
| Patologie gastrointestinali |
| Comune: | Nausea. |
| Non comune: | Vomito, dolore addominale. |
| Molto raro: | Diarrea. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune: | Orticaria. |
| Molto raro: | Rash generalizzato. |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia. |
| Comune: | Ritardo nella crescita e alterazioni ossee (es. displasia metafisaria) a dosi alte e nei bambini piccoli (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Note speciali in fondo). |
| Non nota: | Spasmi muscolari. |
| Patologie renali e urinarie |
| Non nota: | Insufficienza renale acuta, tubulopatia renale, aumento della creatinina ematica (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 4.9 Sovradosaggio). |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Reazioni al sito di iniezione che includono dolore, tumefazione, infiltrazione, eritema, prurito, escara, croste (vedi Note speciali in fondo). |
| Comune: | Febbre. |
| Non comune: | Reazioni al sito di iniezione comprendenti vescicole, edema, sensazione di bruciore (vedi Note speciali in fondo). |
Note speciali
Sordità neurosensoriale e tinnito compaiono occasionalmente se le dosi si mantengono entro i livelli consigliati e se vengono ridotte in caso di caduta dei livelli di ferritina (il rapporto fra dose giornaliera media di Desferal e livelli sierici di ferritina deve essere inferiore a 0,025).
Le varie patologie dell’occhio sono rare, tranne che in caso di somministrazione di dosi elevate (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Un ritardo nella crescita e alterazioni ossee (es. displasia metafisaria) sono comuni in pazienti trattati con dosi superiori a 60 mg/kg, specialmente in quelli che iniziano la terapia chelante nei primi tre anni di vita. Se le dosi sono mantenute a valori di 40 mg/kg o inferiori, il rischio è considerevolmente ridotto.
Al sito di iniezione sono molto comuni: dolore, tumefazione, infiltrazione, eritema, prurito, escara/croste, mentre si manifestano occasionalmente vescicole, edema locale e sensazione di bruciore. Le manifestazioni locali possono essere accompagnate da reazioni sistemiche come artralgia/mialgia (molto comuni); cefalea, orticaria, nausea e febbre (comuni); vomito, dolore addominale o asma (non comuni).
Convulsioni sono state riportate principalmente nei pazienti dializzati con sovraccarico di alluminio (vedi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Rari casi di aumento delle transaminasi sono stati riportati nei pazienti che sono stati trattati con Desferal, tuttavia non è stata stabilita una causalità con il prodotto medicinale.
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Segni e sintomi
L’involontaria somministrazione di una dose eccessiva di Desferal o un involontario bolo endovenoso/infusione endovenosa rapida possono essere associati con ipotensione, tachicardia e disturbi gastrointestinali; sono stati riportati anche un’acuta ma transitoria perdita della vista, afasia, agitazione, cefalea, nausea, bradicardia, come pure insufficienza renale acuta (vedi 4.8 Effetti indesiderati).
Trattamento
Non è noto un antidoto specifico. La somministrazione di Desferal deve essere interrotta e devono essere intrapresi idonei trattamenti sintomatici. Desferal è dializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: agente chelante, codice ATC: V03AC01.
Meccanismo d’azione
La deferoxamina (DFO) forma complessi prevalentemente con gli ioni di Fe e Al trivalenti: le costanti di formazione dei complessi sono rispettivamente 1031 e 1025. L’affinità della DFO per gli ioni bivalenti come Fe++, Cu++, Zn++, Ca++ è sostanzialmente minore (costante di formazione del complesso 1014 o inferiore). La chelazione avviene con rapporto molare 1:1, vale a dire che 1 g di DFO può teoricamente legare 85 mg di ferro trivalente o 41 mg di alluminio trivalente.
Grazie alle sue proprietà chelanti, la DFO può legare il ferro libero sia quello nel plasma che nelle cellule, formando il complesso ferriossamina (FO). L’escrezione urinaria di FO deriva soprattutto dal turnover del ferro plasmatico, mentre il ferro presente nelle feci riflette soprattutto la chelazione intraepatica. Il ferro può essere chelato dalla ferritina e dall’emosiderina, ma è relativamente basso a concentrazioni di DFO clinicamente rilevanti.
La DFO non mobilizza, però, il ferro contenuto nella transferrina, nell’emoglobina od in altre sostanze contenenti un gruppo eme.
La DFO può anche mobilizzare e chelare l’alluminio, formando un complesso alluminossamina (AlO).
Effetti farmacodinamici
Poiché entrambi i complessi (FO e AlO) sono escreti completamente, la DFO favorisce l’escrezione del ferro e dell’alluminio per via urinaria e fecale, riducendo così i depositi patologici di ferro o alluminio negli organi.
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Assorbimento
La DFO è rapidamente assorbita dopo somministrazione intramuscolare in bolo o infusione sottocutanea lenta, ma è solo scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale in presenza di mucosa intatta. La biodisponibilità assoluta è inferiore al 2% dopo somministrazione orale di 1 g di DFO. Se somministrata nel fluido dialitico, la DFO viene assorbita nel corso di una dialisi peritoneale.
Distribuzione
In soggetti sani si sono registrati picchi di concentrazione plasmatica di 15,5 mcmol/l (8,7 mcg/ml) 30 minuti dopo un’iniezione intramuscolare di 10 mg/kg di DFO. Un’ora dopo l’iniezione il picco di concentrazione della FO era di 3,7 mcmol/l (2,3 mcg/ml). Dopo un’infusione endovenosa di 2000 mg (circa 29 mg/kg) di DFO a volontari sani per 2 ore, si sono raggiunte allo steady-state concentrazioni medie di 30,5 mcmol/l di DFO; la distribuzione di DFO è molto rapida, con un’emivita media di distribuzione di 0,4 ore. In vitro, meno del 10% di DFO è legato alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Dall’urina dei pazienti con accumulo di ferro sono stati isolati ed identificati 4 metaboliti della DFO. Con la DFO si verificano le seguenti reazioni di biotrasformazione: transaminazione e ossidazione con formazione di un metabolita acido, beta-ossidazione sempre con formazione di un metabolita acido, decarbossilazione e N-idrossilazione con formazione di un metabolita neutro.
Eliminazione
Nei soggetti sani la DFO e la FO hanno un’eliminazione bifasica dopo somministrazione per via intramuscolare; per la DFO l’emivita di distribuzione apparente è di 1 ora, mentre per la FO è di 2,4 ore. L’emivita terminale apparente è di 6 ore per entrambe. Il 22% della dose iniettata compare nelle urine, entro 6 ore dall’iniezione, come DFO e l’1% come FO.
Caratteristiche nei pazienti
In pazienti con emocromatosi si sono riscontrati livelli di picco plasmatici per la DFO di 7,0 mcmol/l (3,9 mcg/ml) e per la FO di 15,7 mcmol/l (9,6 mcg/ml) un’ora dopo l’iniezione intramuscolare di 10 mg/kg di DFO. In questi pazienti l’emivita di eliminazione di DFO e FO era rispettivamente di 5,6 e 4,6 ore. Dopo 6 ore dall’iniezione, il 17% della dose era escreta con l’urina come DFO e il 12% come FO.
In pazienti con talassemia un’infusione endovenosa continua di 50 mg/kg/24 ore di DFO ha determinato allo steady-state livelli plasmatici di DFO di 7,4 mcmol/l (4,1 mcg/ml).
L’eliminazione della DFO dal plasma era bifasica, con una emivita media di distribuzione di 0,28 ore e un’emivita terminale apparente di 3 ore. La clearance plasmatica totale era 0,5 l/h/kg e il volume di distribuzione allo steady-state era calcolato di 1,35 l/kg. L’esposizione al principale metabolita che legava il ferro era di circa il 54% di quella della DFO in termini di AUC. L’emivita di eliminazione monoesponenziale apparente del metabolita era di 1,3 ore.
In pazienti dializzati per insufficienza renale sottoposti ad infusione endovenosa con 40 mg/kg di DFO per un’ora, la concentrazione plasmatica alla fine dell’infusione era di 152 mcmol/l (85,2 mcg/ml), se l’infusione avveniva nel periodo interdialitico. La concentrazione plasmatica di DFO era fra il 13% ed il 27% inferiore, se l’infusione avveniva durante la dialisi. Comunque, in entrambi i casi, le concentrazioni erano di 7,0 mcmol/l (4,3 mcg/ml) per FO, e di 2-3 mcmol/l (1,2-1,8 mcg/ml) per AlO. Al termine dell’infusione, la concentrazione plasmatica di DFO scendeva rapidamente, con un’emivita di 20 minuti. Una frazione minore della dose veniva eliminata con un’emivita più lunga di 14 ore. Le concentrazioni plasmatiche di AlO continuavano ad aumentare fino alla 48ª ora dopo l’infusione, raggiungendo valori di circa 7 mcmol/l (4 mcg/ml). In seguito alla dialisi la concentrazione plasmatica di AlO scendeva a 2,2 mcmol/l (1,3 mcg/ml).
La somministrazione sottocutanea di alte dosi di DFO in ratto, cane e gatto per diverse settimane ha indotto opacità del cristallino con formazione di cataratta.
La DFO non ha evidenziato effetti genotossici/mutageni nei test effettuati in vitro (Ames Test) e in vivo (test del micronucleo nel ratto). Non sono stati eseguiti studi di carcinogenesi a lungo termine.
Nel topo e nel ratto la DFO sembra non avere attività teratogena. Nei feti di coniglio, esposti nell’utero a dosi tossiche per le madri, si sono riscontrate alcune malformazioni dello scheletro assiale. Sebbene i risultati di questo studio siano considerati di carattere preliminare, non si può escludere la teratogenicità indotta da DFO nel coniglio alle condizioni sperimentali impiegate.
DESFERAL 500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
Una fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili 5 ml.
DESFERAL 2000 mg/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
Una fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili 20 ml.
• Soluzione di eparina iniettabile.
• Non si deve usare una soluzione fisiologica salina (0,9%) come solvente per la polvere; comunque, dopo la ricostituzione di Desferal con acqua per preparazioni iniettabili, essa può essere impiegata per ulteriori diluizioni.
4 anni.
Stabilità della soluzione ricostituita
Un flacone deve essere utilizzato per una sola somministrazione. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione (il trattamento deve iniziare entro 3 ore).
Quando la ricostituzione è effettuata in condizioni convalidate di asetticità, il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (≤ 23° C) per un massimo di 24 ore prima della somministrazione.
Conservare i flaconi di polvere per soluzione iniettabile al di sotto di 25°C.
DESFERAL 500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - Flaconi in vetro chiaro da 7,5 ml con chiusura in gomma, contenenti 500 mg di polvere per soluzione iniettabile e fiale di vetro chiaro da 5 ml.
Scatola da 10 flaconi da 500 mg + 10 fiale di solvente da 5 ml.
DESFERAL 2000 mg/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile - Flaconi in vetro chiaro da 50 ml con chiusura in gomma, contenenti 2000 mg di polvere per soluzione iniettabile e fiale di vetro chiaro da 20 ml.
Scatola da 1 flacone da 2000 mg + 1 fiala di solvente da 20 ml.
Per via parenterale, il farmaco deve essere utilizzato sotto forma di una soluzione al 10% in acqua per preparazioni iniettabili, tranne che per la somministrazione per via intramuscolare dove può rendersi necessaria una concentrazione maggiore. Si iniettano 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flacone contenente 500 mg di polvere di Desferal (o 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flacone contenente 2000 mg di polvere di Desferal), agitando bene il flacone. Si devono usare solo soluzioni limpide e incolori o lievemente gialline. La soluzione di Desferal al 10% può essere ulteriormente diluita con i normali liquidi per infusione (NaCl allo 0,9%, glucosio al 5%, soluzione di Ringer, Ringer lattato, soluzioni per dialisi peritoneale quali Dianeal 137 Glucosio 2,27%, Dianeal PD4 Glucosio 2,27% e CAPD/DPCA 2000 Glucosio 1,5%).
Per il test di infusione al Desferal ed il trattamento dell’accumulo cronico di alluminio, i 5 ml di soluzione di Desferal contenuti nel flacone rappresentano una dose adeguata per un paziente del peso di 100 kg (5 mg/kg). A seconda del peso reale di ogni paziente, si toglie dal flacone la quantità adatta di soluzione di Desferal e la si aggiunge a 150 ml di soluzione salina allo 0,9% (NaCl).
Desferal disciolto può essere anche aggiunto alla soluzione di dialisi e somministrato per via intraperitoneale a pazienti in CAPD o CCPD.
Nell’accumulo cronico di ferro, l’uso di Desferal mediante una pompa portatile per infusione è descritto anche nel foglio illustrativo per il paziente.
1. Aspirare l’acqua per preparazioni iniettabili in una siringa.
2. Pulire il tappo di gomma del flacone di Desferal con alcool e iniettare il contenuto della siringa nel flacone.
3. Agitare bene il flacone per dissolvere il farmaco.
4. Aspirare il farmaco disciolto nella siringa.
5. Attaccare il tubo di estensione alla siringa, connettendolo all’ago a farfalla e riempire lo spazio vuoto nel tubo con la soluzione contenuta nella siringa.
6. Collocare la siringa nella pompa per infusione.
7. Per l’infusione, l’ago a farfalla può essere inserito sotto la cute di addome, braccio, parte superiore della gamba o coscia. È importante pulire molto accuratamente la pelle con alcool prima di inserire saldamente l’ago fino alle ali in una piega della pelle, che viene formata dall’altra mano libera. Muovendo l’ago, il suo apice dovrebbe muoversi liberamente. Se non si muove liberamente, l’apice dell’ago può essere troppo vicino alla pelle. Ripetere l’operazione in un luogo diverso, dopo averlo pulito con alcool.
8. Fissare l’ago con del nastro adesivo.
9. Generalmente i pazienti portano la pompa a contatto del corpo impiegando una cintura o una fondina a tracolla. Molti pazienti considerano più conveniente l’utilizzo durante la notte.
Alla concentrazione raccomandata del 10%, la soluzione ricostituita appare limpida, incolore o lievemente giallina.
Si devono utilizzare solo soluzioni limpide.
Soluzioni opache o torbide devono essere eliminate.
Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
DESFERAL 500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile, A.I.C. 020417022
DESFERAL2000 mg/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile, A.I.C. 020417034
DESFERAL 500 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile, autorizzazione: 13/02/1965; rinnovo: 1/6/2010
DESFERAL 2000 mg/20 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile, autorizzazione: 13/02/2001; rinnovo: 1/6/2010
Determinazione AIFA del 11/06/2010