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DILATREND
Una compressa da 3,125 mg contiene: carvedilolo 3,125 mg
Una compressa da 6,25 mg contiene: carvedilolo 6,25 mg.
Una compressa da 12,5 mg contiene: carvedilolo 12,5 mg.
Una compressa da 25 mg contiene: carvedilolo 25 mg.
Una compressa da 50 mg contiene: carvedilolo 50 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1
Compresse divisibili da 3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg e 50 mg, per somministrazione orale.
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale:
Carvedilolo è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Può essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi, specialmente con i diuretici tiazidici.
Trattamento dell’angina pectoris.
Trattamento dello scompenso cardiaco.
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Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantità di liquido.
Non è necessario assumere le compresse con i pasti; tuttavia, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, Carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza dei pasti per rallentare l’assorbimento e ridurre l’incidenza di effetti posturali quali l’ipotensione ortostatica.
Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale
Adulti: il dosaggio consigliato per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato è di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio può essere gradualmente aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un’unica somministrazione o frazionata in 25 mg due volte al giorno.
Anziani: la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg una volta al giorno. Tale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potrà essere aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg, da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno.
Trattamento dell’angina pectoris
Adulti: il dosaggio raccomandato per l’inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio consigliato è di 25 mg due volte al giorno.
Si raccomanda di non superare tale posologia.
Anziani: la dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 12,5 mg due volte al giorno. Successivamente la dose può essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a 25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare).
Trattamento dello scompenso cardiaco
La decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco deve essere presa da un medico esperto nella gestione di tale patologia, dopo un’accurata valutazione delle condizioni del paziente. I pazienti devono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e non devono presentare deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con Carvedilolo.
Il dosaggio deve essere personalizzato ed il paziente deve essere attentamente seguito dal medico durante tutto il periodo necessario per il raggiungimento del dosaggio adeguato.
La dose raccomandata per l’inizio della terapia è di 3,125 mg due volte al giorno almeno per due settimane. Se tale dosaggio è ben tollerato, la posologia può essere in seguito aumentata, ad intervalli non inferiori alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino alla dose più alta tollerata dal paziente.
La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e neipazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata è di 50 mg due volte al giorno.
Prima di ogni aumento del dosaggio, il paziente dovrebbe essere esaminato dal medico per accertare eventuali segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un temporaneo peggioramento dell’insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di Carvedilolo o sospenderne temporaneamente l’assunzione.
Nell’eventualità in cui il trattamento con Carvedilolo venga interrotto per più di due settimane, la terapia dovrà essere nuovamente iniziata con l’assunzione di 3,125 mg due volte al giorno e successivamente la posologia dovrà essere aumentata tenendo conto delle precedenti raccomandazioni.
I sintomi di vasodilatazione possono essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) può essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potrà successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di Carvedilolo. In tali circostanze, la dose di Carvedilolo non dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stati stabilizzati.
La tollerabilità e l’efficacia di Carvedilolo in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Carvedilolo non deve essere usato in pazienti con:
Scompenso cardiaco in Classe IV NYHA (classificazione della “New York Heart Association”) non rispondente a terapia standard che richieda terapia con inotropi per via endovenosa.
Storia di broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica.
Alterazioni della funzionalità epatica.
Allattamento.
Come per gli altri betabloccanti, Carvedilolo non deve essere usato in pazienti con asma, blocco atrio-ventricolare di 2° e di 3° grado, bradicardia grave (< 50 bpm), shock cardiogeno, disfunzioni del nodo seno-atriale (sick sinus sindrome, compreso blocco seno-atriale), ipotensione grave (pressione sistolica < 85 mm Hg), feocromocitoma non controllato con alfa-bloccanti, acidosi metabolica.
In pazienti con scompenso cardiaco controllato con digitale, diuretici e/o ACE-inibitori, Carvedilolo dovrebbe essere usato con cautela in quanto sia la digitale sia Carvedilolo rallentano la conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.5).
Carvedilolo dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti con diabete mellito, in quanto gli iniziali segni e sintomi di un’ipoglicemia acuta potrebbero venire mascherati o attenuati.
Nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente sono comunque da preferire farmaci alternativi ai betabloccanti.
In pazienti diabetici con scompenso cardiaco, l’uso di Carvedilolo può accompagnarsi ad un peggioramento del controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Un regolare controllo della glicemia è pertanto necessario nei diabetici sia quando viene iniziata la terapia con Carvedilolo sia quando ne viene aumentato il dosaggio; la terapia ipoglicemizzante deve essere aggiustata di conseguenza.
Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con Carvedilolo in pazienti con scompenso cardiaco e con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica < 100 mmHg), nei pazienti con cardiopatia ischemica, vasculopatie sistemiche, e/o insufficienza renale. In pazienti affetti da scompenso cardiaco che presentino tali fattori di rischio, la funzionalità renale dovrebbe essere tenuta sotto controllo durante le fasi di aumento del dosaggio di Carvedilolo ed il trattamento dovrebbe essere sospeso, oppure il dosaggio ridotto, qualora si osservi un peggioramento della funzionalità renale.
In pazienti con scompenso cardiaco, durante la fase di aggiustamento del dosaggio di Carvedilolo, possono osservarsi un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o ritenzione idrica. In presenza di segni o sintomi di tali eventualità, il dosaggio dei diuretici dovrebbe essere aumentato e la dose di Carvedilolo non dovrebbe essere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione della sintomatologia e dei segni clinici. Occasionalmente, può essere necessario ridurre la dose di Carvedilolo o, temporaneamente, sospenderne l’assunzione. Tali episodi non precludono la possibilità di una successiva efficace personalizzazione del dosaggio.
In presenza di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica, Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato solo se i pazienti non siano in trattamento con terapia specifica per via orale o inalatoria e se i potenziali rischi sono controbilanciati dai benefici attesi. In pazienti con predisposizione a reazioni broncospastiche, possono verificarsi difficoltà e problemi respiratori a seguito di un possibile aumento delle resistenze delle vie aeree. Tali pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretto controllo medico durante le fasi iniziali e quelle di aggiustamento del dosaggio di Carvedilolo, e qualora venissero osservati fenomeni di broncospasmo la dose di Carvedilolo dovrebbe essere ridotta (vedere paragrafo 4.5).
I portatori di lenti a contatto devono tener presente l’eventualità di una ridotta lacrimazione.
Come per altri farmaci con attività betabloccante:
Il trattamento con Carvedilolo non dovrebbe essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica. In tali pazienti la sospensione del trattamento con Carvedilolo dovrebbe essere graduale e dovrebbe avvenire nel corso di almeno 1 o 2 settimane.
Carvedilolo dovrebbe essere impiegato con cautela in pazienti con vasculopatia periferica poichè i betabloccanti possono aggravare i sintomi di un’insufficienza arteriosa.
In pazienti affetti da disturbi circolatori periferici (fenomeno di Raynaud) può verificarsi un aggravamento della sintomatologia.
Carvedilolo, come altri farmaci betabloccanti, può mascherare i sintomi delle tireotossicosi.
Particolare attenzione deve essere prestata per i pazienti che devono subire interventi chirurgici a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di Carvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.5).
Carvedilolo può indurre bradicardia. Il dosaggio di Carvedilolo dovrebbe essere ridotto qualora la frequenza cardiaca scenda al di sotto di 55 battiti per minuto.
Carvedilolo dovrebbe essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti per gravi reazioni di ipersensibilità ed ai pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione in quanto i betabloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni sia la gravità di una reazione anafilattica.
In pazienti con precedenti per fenomeni psoriasici associati a trattamento con betabloccanti, Carvedilolo dovrebbe essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
In pazienti nei quali sia necessario utilizzare Carvedilolo in associazione a calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o ad altri farmaci antiaritmici, è necessario provvedere ad un attento monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.5).
Carvedilolo dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con ipertensione labile o secondaria fintanto che non siano disponibili ulteriori esperienze cliniche.
Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un alfa-bloccante dovrebbe essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente betabloccante. Sebbene Carvedilolo possieda proprietà farmacologiche sia alfa che betabloccanti, non è disponibile esperienza clinica in tali pazienti. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare Carvedilolo ai pazienti per i quali sia possibile sospettare un feocromocitoma.
I farmaci dotati di attività betabloccante non selettiva possono determinare l’insorgenza di dolore toracico nei pazienti affetti da angina di Prinzmetal. Non sono disponibili dati relativi ad esperienze cliniche con Carvedilolo in questi pazienti, sebbene l’attività alfa-bloccante di Carvedilolo abbia la potenzialità di prevenire questi sintomi. In ogni caso occorre prestare attenzione nel somministrare Carvedilolo a pazienti per i quali sia possibile sospettare un’angina di Prinzmetal.
Se nel corso della terapia dello scompenso cardiaco, si verificano deterioramento dello stato clinico o segni di aggravamento dell’insufficienza cardiaca rispetto alla visita precedente, deve essere instaurata una terapia alternativa.
Dilatrend contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Dilatrend contiene saccarosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
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Interazioni farmacocinetiche
Carvedilolo è un substrato nonché inibitore della glicoproteina-P. Quindi la biodisponibilità dei farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può essere aumentata dalla concomitante somministrazione di Carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità di Carvedilolo può essere modificata da induttori o da inibitori della glicoproteina-P.
Gli inibitori così come gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del Carvedilolo, provocando aumentate o ridotte concentrazioni plasmatiche di R-Carvedilolo e S-Carvedilolo (vedere paragrafo 5.2.). Alcuni esempi osservati in pazienti o in soggetti sani sono elencati sotto, ma la lista non è esaustiva.
Digossina: a seguito della somministrazione in associazione di Carvedilolo e digossina in pazienti ipertesi, le concentrazioni minime di digossina allo stato stazionario (“steady state”) sono risultate aumentate di circa il 16%. Si raccomanda un attento controllo della digossinemia ogni qualvolta venga iniziato, modificato od interrotto il trattamento con Carvedilolo (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di Carvedilolo e glicosidi cardiaci può prolungare la conduzione atrioventricolare.
Ciclosporina: due studi effettuati in pazienti con trapianto di rene e di cuore che hanno ricevuto ciclosporina orale hanno dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina sono aumentate a seguito dell’introduzione della terapia con Carvedilolo. Sembra che il Carvedilolo aumenti l’assorbimento della ciclosporina assunta per via orale attraverso l’inibizione dell’attività della glicoproteina-P nell’intestino. Nel tentativo di mantenere i livelli terapeutici di ciclosporina, è stata necessaria una riduzione media del 10-20% della dose di ciclosporina. Quindi, a causa dell’ampia variabilità interindividuale dei livelli di ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni di ciclosporina siano attentamente monitorate dopo l’inizio della terapia con Carvedilolo e che le dosi di ciclosporina siano aggiustate in maniera appropriata. Nel caso di somministrazione endovenosa di ciclosporina, non si prevedono interazioni con il Carvedilolo.
Rifampicina: in uno studio effettuato su 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha ridotto i livelli plasmatici di Carvedilolo, molto probabilmente a seguito dell’induzione della glicoproteina-P che ha portato a una diminuzione dell’assorbimento intestinale di Carvedilolo e a una diminuzione dell’effetto antiipertensivo.
Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’amiodarone ha determinato una riduzione dell’eliminazione di S-Carvedilolo, probabilmente a seguito dell’inibizione del CYP2C9. La concentrazione media plasmatica di R-Carvedilolo non ha subito modifiche. Conseguentemente, vi è un rischio potenziale di aumentato blocco dei recettori beta provocato da un’aumentata concentrazione di S-Carvedilolo nel plasma.
Fluoxetina: in uno studio randomizzato trasversale effettuato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del Carvedilolo con un aumento del 77% nell’AUC media dell’enantiomero R(+). Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca.
Interazioni farmacodinamiche
Gli effetti dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali possono risultare potenziati. I segni e i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). È pertanto raccomandabile un regolare controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci inducenti deplezione di catecolamine: l’uso di reserpina, o di inibitori delle monoaminoossidasi, insieme ai betabloccanti può determinare ipotensione e/o bradicardia severa.
Digossina: l’uso concomitante di farmaci beta-bloccanti e digossina può determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafo 4.4).
Verapamil, diltiazem, amiodarone e altri antiaritmici: in isolati casi sono stati osservati disturbi della conduzione (raramente con compromissioni emodinamiche) a seguito della somministrazione orale di Carvedilolo e diltiazem in associazione. Pertanto, come per gli altri farmaci betabloccanti, in caso di somministrazione in associazione di Carvedilolo e calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o di carvedilolo ed antiaritmici di classe I, devono essere previsti ed effettuati un attento controllo dell’ECG e della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4). Tali farmaci non dovrebbero essere somministrati in associazione per via endovenosa.
Clonidina: nel caso si renda necessario interrompere il trattamento di Carvedilolo e clonidina, utilizzati in associazione, Carvedilolo dovrebbe essere sospeso per primo, diversi giorni prima di iniziare a diminuire gradualmente il dosaggio di clonidina.
Antiipertensivi: come osservato per altri farmaci betabloccanti, anche Carvedilolo può potenziare l’azione di altri farmaci dotati di attività antiipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori alfa1) o quella di farmaci che possono determinare ipotensione come effetto secondario indesiderato.
Agenti anestetici: si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali durante l’anestesia a causa della sinergia tra gli effetti inotropo negativo ed ipotensivo di Carvedilolo e degli anestetici (vedere paragrafo 4.4).
FANS: l’uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e di farmaci betabloccanti può provocare un aumento dei livelli di pressione sanguigna e una riduzione del controllo della pressione sanguigna stessa.
Broncodilatatori beta-agonisti: i farmaci betabloccanti non cardio-selettivi si oppongono agli effetti broncodilatatori dei beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).
Non è stata studiata la somministrazione del Carvedilolo in associazione a farmaci inotropi.
Non è disponibile adeguata esperienza clinica relativa all’utilizzo di Carvedilolo in corso di gravidanza.
Per Carvedilolo, si è osservata embriotossicità solo dopo alte dosi nei conigli. Il rilievo clinico di tali riscontri è incerto. Inoltre studi sugli animali hanno mostrato che il Carvedilolo attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte, quindi le possibili conseguenze del blocco dei recettori alfa e beta nel feto umano e nel neonato devono essere sempre tenute presenti. Con altri agenti alfa e betabloccanti gli effetti hanno incluso stress perinatale e neonatale (bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, ipoglicemia e ipotermia). L’allattamento al seno è pertanto controindicato durante l’assunzione di Carvedilolo.
Carvedilolo non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza a meno che i potenziali rischi non siano controbilanciati dai benefici attesi.
Sono state osservate risposte individuali variabili da soggetto a soggetto in merito alla diminuzione dell’attenzione ed ai tempi di reazione (ad esempio la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchine operatrici). Ciò è maggiormente evidente all’inizio o in occasione di modificazione del trattamento con Carvedilolo e in concomitanza all’assunzione di bevande alcoliche.
Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nei pazienti con scompenso cardiaco durante le sperimentazioni cliniche condotte con Carvedilolo sono i seguenti:
Sistema nervoso centrale
Frequenti: cefalea e astenia.
Molto frequenti: vertigini.
Sistema Cardiovascolare
Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale, ipotensione; edema (inclusi: edema generalizzato, edema periferico, edema dei genitali, edema delle estremità inferiori, ipervolemia e ritenzione idrica).
Infrequenti: blocco atrio-ventricolare; aggravamento dell’insufficienza cardiaca durante l’aumento del dosaggio.
Rari: sincope.
Sistema gastrointestinale
Frequenti: nausea, diarrea e vomito.
Ematologia
Frequente: riduzione della piastrinemia.
Casi isolati di leucopenia.
Cute ed annessi
Dermatite, aumentata sudorazione.
Metabolismo
Frequenti: ipoglicemia, peggioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito, aumento di peso e ipercolesterolemia.
Altri
Frequenti: alterazioni del visus.
Infrequenti: insufficienza renale acuta e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattie vascolari sistemiche e/o funzionalità renale compromessa.
La frequenza degli effetti indesiderati non è dose-dipendente, con l’eccezione delle vertigini, delle alterazioni del visus e della bradicardia.
Gli eventi indesiderati associati all’uso di Carvedilolo nel trattamento dell’ipertensione e/o angina sono simili a quelli osservati nello scompenso cardiaco. Tuttavia nei pazienti ipertesi l’incidenza degli eventi indesiderati è più bassa.
Gli effetti indesiderati segnalati nel corso delle sperimentazioni cliniche in pazienti ipertesi sono:
Sistema nervoso centrale
Frequenti: vertigini, mal di testa ed affaticamento che risultano essere generalmente di lieve entità e vengono lamentati prevalentemente all’inizio del trattamento.
Infrequenti: umore depresso, disturbi del sonno, parestesia.
Sistema cardiovascolare
Frequenti: bradicardia, ipotensione posturale.
Infrequenti: disturbi del circolo periferico (estremità fredde), edema periferico, angina pectoris, aggravamento dei sintomi in pazienti con claudicatio intermittens o fenomeno di Raynaud.
Rari: blocco atrio-ventricolare, sincope (soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento), aggravamento dell’insufficienza cardiaca.
Sistema respiratorio
Frequenti: asma e dispnea in pazienti predisposti.
Infrequente: sensazione di occlusione nasale.
Sistema gastrointestinale
Frequenti: disturbi gastro-intestinali (con sintomi quali nausea, dolori addominali, diarrea).
Infrequenti: stipsi e vomito.
Cute ed annessi
Dermatite, aumentata sudorazione. Si possono sviluppare lesioni cutanee psoriasiche. Laddove presenti, tali lesioni possono venire esacerbate dal trattamento.
Infrequenti: reazioni cutanee (es. esantema allergico, orticaria, prurito e reazioni lichen planus simili).
Ematologia e Chimica clinica
Isolati casi di alterazione delle transaminasi sieriche, trombocitopenia e leucopenia.
Altri
Frequenti: dolore alle estremità, ridotta lacrimazione.
Reazioni allergiche. Rari casi di impotenza sessuale, di alterazioni del visus, di irritazione oculare, di secchezza delle fauci, di disturbi della minzione.
A causa degli effetti betabloccanti di Carvedilolo, è possibile che un diabete mellito latente diventi manifesto, che un diabete manifesto si aggravi, e che la controregolazione glicemica sia inibita.
Esperienze successive alla commercializzazione
Sono stati riportati casi isolati di incontinenza urinaria nelle donne, che si sono risolti con la sospensione dell’assunzione del farmaco.
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In caso di sovradosaggio si possono verificare grave ipotensione, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno ed arresto cardiaco. Si possono, inoltre, manifestare difficoltà e problemi respiratori, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate.
In aggiunta ai normali protocolli di intervento, i parametri vitali devono essere monitorati e riportati nella norma, se necessario, in condizioni di terapia intensiva. Possono essere utilizzate le seguenti terapie di supporto.
Atropina: da 0,5 a 2 mg e.v. (in caso di eccessiva bradicardia)
Glucagone: inizialmente da 1 a 10 mg e.v., poi da 2 a 5 mg/h per infusione a lungo termine (per sostenere le funzioni cardiovascolari).
Farmaci simpaticomimetici da somministrare in funzione del peso corporeo e dell’effetto ottenuto: dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina.
Nel caso in cui le manifestazioni prevalenti del sovradosaggio siano rappresentate da una vasodilatazione periferica si dovrebbero somministrare norfenefrina o adrenalina sotto costante monitoraggio delle condizioni del sistema circolatorio.
In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, dovrebbe essere iniziato un trattamento con pace-maker. In caso di broncospasmo, dovrebbero essere somministrati farmaci beta-simpaticomimetici (per aerosol o, se non efficaci, anche per via e.v.) o aminofillina e.v. In caso di convulsioni, è raccomandata la somministrazione lenta per via e.v. di diazepam o clonazepam.
Nota:
In caso di grave intossicazione con sintomi di shock, il trattamento di supporto con gli antidoti deve essere continuato per un periodo di tempo sufficientemente lungo, in considerazione della prolungata emivita di eliminazione e del rilascio di Carvedilolo dai compartimenti tissutali. La durata della terapia con antidoti è correlata all’entità del sovradosaggio; la terapia e le misure di sostegno dovrebbero essere continuate fino a quando il paziente non si sia stabilizzato.
Categoria farmacoterapeutica: bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici, codice ATC: C07AG02
Carvedilolo è un betabloccante non selettivo che esplica attività vasodilatante mediata principalmente attraverso un blocco selettivo dei recettori alfa1-adrenergici, ed è dotato di proprietà antiossidanti.
Carvedilolo riduce le resistenze vascolari periferiche mediante vasodilatazione e deprime il sistema renina-angiotensina-aldosterone tramite il beta-blocco. L’attività della renina plasmatica è ridotta e la ritenzione idrica è rara.
Carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, è dotato di attività stabilizzante di membrana.
Carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Nei modelli animali, entrambi gli enantiomeri possiedono attività bloccante nei confronti dei recettori alfa adrenergici.
Le proprietà di blocco dei recettori beta-adrenergici non sono selettive per gli adrenocettori beta-1 o beta-2 e sono associate all’enantiomero levogiro di Carvedilolo.
Carvedilolo è un potente antiossidante ed è dotato di attività “scavenger” nei confronti dei radicali ossigeno.
Le proprietà anti-ossidanti di Carvedilolo e dei suoi metaboliti sono state dimostrate in studi in vitro ed in vivo in modelli animali, ed in vitro in diversi tipi di cellule umane.
Studi clinici hanno dimostrato che le attività combinate di vasodilatazione e di beta-blocco possedute da Carvedilolo producono i seguenti effetti.
In pazienti ipertesi, la riduzione della pressione arteriosa non è associata ad un concomitante aumento delle resistenze periferiche totali, come si osserva invece con i farmaci betabloccanti puri. La frequenza cardiaca è lievemente diminuita. Il flusso ematico renale e la funzione renale sono mantenute. Il flusso ematico periferico è mantenuto, pertanto le estremità fredde (spesso osservate con farmaci betabloccanti) rappresentano un evento raro.
Studi di emodinamica in acuto hanno dimostrato che Carvedilolo è in grado di ridurre il pre- ed il post-carico ventricolare.
In pazienti con scompenso cardiaco, Carvedilolo si è dimostrato in grado di produrre effetti favorevoli sull’emodinamica e miglioramento sia della frazione di eiezione sia delle dimensioni del ventricolo sinistro.
Il normale rapporto tra lipoproteine ad alta e a bassa densità (HDL/LDL) non viene modificato. Il quadro degli elettroliti plasmatici non viene modificato.
In un ampio studio, multicentrico, doppio cieco, controllato verso placebo (COPERNICUS), 2289 pazienti con scompenso cardiaco severo stabile di origine ischemica o non-ischemica ,in terapia standard, sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (1156 pazienti) o placebo (1133 pazienti).
I pazienti avevano una disfunzione sistolica ventricolare sinistra con una frazione di eiezione media inferiore al 20%. Nel gruppo trattato con carvedilolo, la mortalità si è ridotta del 35% rispetto al gruppo placebo (12,8% vs 19,7%, p= 0,00013). Nel gruppo carvedilolo, la riduzione della mortalità è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti studiati; inoltre le morti improvvise si sono ridotte del 41% rispetto al gruppo placebo (4,2% vs 7,8%).
Gli endpoint secondari combinati di mortalità o ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, mortalità o ospedalizzazione per cause cardiovascolari e mortalità o ospedalizzazioni per tutte le cause sono risultati tutti significativamente più bassi nel gruppo carvedilolo rispetto al gruppo placebo (con riduzioni rispettivamente del 31%, 27% e 24%, p < 0,00004).
Durante lo studio l’incidenza di eventi avversi seri è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (39% vs 45,4%). All’inizio del trattamento, l’incidenza di peggioramento dello scompenso cardiaco è stata simile in entrambi i gruppi. L’incidenza di gravi peggioramenti dello scompenso cardiaco è stata più bassa nel gruppo carvedilolo (14,5% vs 21.1%).
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Assorbimento
Carvedilolo è un substrato della glicoproteina-P trasportatore intestinale, che svolge un ruolo importante nella biodisponibilità di determinati farmaci.
La biodisponibilità assoluta di Carvedilolo nell’uomo è circa del 25%. Il picco plasmatico viene raggiunto circa 1 ora dopo somministrazione orale. Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione nel plasma. I pasti non modificano la biodisponibilità o la massima concentrazione plasmatica, sebbene il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica sia ritardato.
Distribuzione
Carvedilolo è altamente lipofilico; circa il 98%- 99% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è circa 2 l/kg ed aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.
Matabolismo
L’effetto di primo passaggio epatico (“first pass effect”) dopo somministrazione orale è circa del 60-75%; la ricircolazione entero-epatica del farmaco immodificato è stata dimostrata nell’animale.
In tutte le specie animali studiate ed anche nell’uomo, Carvedilolo è estesamente metabolizzato nel fegato mediante ossidazione e coniugazione con produzione di vari metaboliti che vengono principalmente eliminati con la bile.
In pazienti con ridotta funzionalità epatica la biodisponibilità può risultare aumentata fino all’80% a causa di un ridotto effetto di primo passaggio.
Il metabolismo ossidativo di Carvedilolo è stereoselettivo. L’R-enantiomero è prevalentemente metabolizzato dal CYP2D6 e CYP1A2, mentre l’S-enantiomero è principalmente metabolizzato dal CYP2C9 e in misura minore dal CYP2D6. Altri isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del carvedilolo includono il CYP3A4, il CYP2E1 e il CYP2C19. La massima concentrazione plasmatica di R-Carvedilolo è circa 2 volte superiore a quella di S-Carvedilolo.
L’R-enantiomero è metabolizzato prevalentemente attraverso idrossilazione.
Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di Carvedilolo, principalmente l’R-enantiomero, portando ad un aumento dell’attività alfa-bloccante.
La demetilazione e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono tre metaboliti attivi dotati di attività betabloccante. Il metabolita 4’-idrossifenolo è risultato, nelle prove precliniche, circa tredici volte più attivo di Carvedilolo in termini di attività betabloccante. I tre metaboliti attivi mostrano, se confrontati a Carvedilolo, una debole azione vasodilatatrice. Nell’uomo le loro concentrazioni sono circa dieci volte più basse di quella di Carvedilolo. Inoltre due dei metaboliti idrossi-carbazolici sono degli antiossidanti particolarmente potenti, con un’attività antiossidante dalle 30 alle 80 volte maggiore di quella di Carvedilolo.
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione di Carvedilolo è compresa fra le 6 e le 10 ore.
La clearance plasmatica è approssimativamente di 590 ml/min. L’eliminazione avviene principalmente per via biliare. La principale via di escrezione è attraverso le feci. Una minore quantità è eliminata dal rene sotto forma di vari metaboliti.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
La farmacocinetica di Carvedilolo si modifica con l’età; i livelli plasmatici di Carvedilolo nel paziente anziano sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli osservati nei pazienti giovani. In uno studio condotto in pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità di Carvedilolo è risultata essere quattro volte maggiore ed il picco plasmatico è risultato cinque volte più elevato rispetto a quanto osservato nei volontari sani.
Nei pazienti ipertesi con alterazione della funzione renale da moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) a grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (calcolate sull’AUC) del 40-55% rispetto a quelle rilevate in pazienti ipertesi con normale funzionalità renale. Tuttavia, è stata osservata un’ampia variabilità nei risultati ottenuti.
In uno studio effettuato su 24 pazienti con insufficienza cardiaca, la clearance di R e di S-Carvedilolo è risultata significativamente inferiore a quella stimata in precedenza nei volontari sani. Questi risultati suggeriscono che la farmacocinetica di R e di S-Carvedilolo è significativamente alterata dall’insufficienza cardiaca.
Negli studi di cancerogenesi effettuati nel ratto e nel topo utilizzando, rispettivamente, dosaggi fino a 75 mg/kg/die e 200 mg/kg/die (da 38 a 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo), Carvedilolo non è risultato essere cancerogeno.
Carvedilolo ha dimostrato di non possedere attività mutagena nei test condotti su mammiferi e non mammiferi sia in vitro sia in vivo.
La somministrazione di Carvedilolo in ratti femmine gravide a dosaggi tossici per la madre ( 200 mg/kg pari a più di 100 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) ha determinato alterazioni della fertilità (scarso accoppiamento, minore numero di corpi lutei e di impianti, e di embrioni). Dosaggi 60 mg/kg ( 30 volte la massima dose raccomandata nell’uomo) hanno provocato un ritardo nella crescita e nello sviluppo della prole. È stato osservato un effetto embriotossico (aumento delle perdite post-impianto) ma non sono state osservate malformazioni nel ratto e nel coniglio fino a dosaggi rispettivamente di 200 mg/kg e di 75 mg/kg (100 volte e 38 volte la massima dose raccomandata nell’uomo).
Compresse da 3,125 mg:
saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato, ferro ossido rosso (E 172).
Compresse da 6,25 mg:
saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato, ferro ossido giallo (E 172).
Compresse da 12,5 mg:
saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato, ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido rosso (E 172).
Compresse da 25 mg:
saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato.
Compresse da 50 mg:
saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, silice colloidale anidra, crospovidone tipo A, magnesio stearato.
Non pertinente.
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Compresse da 50 mg: 2 anni.
Compresse da 25 mg: 5 anni.
Compresse da 12,5 mg: 4 anni.
Compresse da 6,25 mg: 3 anni.
Compresse da 3,125 mg: 3 anni.
Compresse da 3,125 mg, 12,5 mg e 50 mg
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Compresse da 6,25 mg e 25 mg
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Smaltimento dei farmaci scaduti/inutilizzati
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“6,25 mg compresse” 14 compresse AIC n°027604038
“6,25 mg compresse” 28 compresse AIC n°027604040
“6,25 mg compresse” 56 compresse AIC n°027604053
“12,5 mg compresse” 28 compresse AIC n°027604065
“12,5 mg compresse” 56 compresse AIC n°027604077
“25 mg compresse” 56 compresse AIC n°027604089
“3,125 mg compresse” 28 compresse AIC n°027604091
Rinnovo: marzo 2008
Marzo 2010