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DOCETAXEL SANDOZ 10 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di docetaxel.
Ogni flaconcino da 2 ml contiene 20 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml).
Ogni flaconcino da 8 ml contiene 80 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml).
Ogni flaconcino da 16 ml contiene 160 mg di docetaxel in forma anidra (10 mg/ml).
Eccipienti: Ogni flaconcino da una dose singola di concentrato per soluzione contiene il 27% (w/w) di etanolo al 96%.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida da incolore a giallo chiaro, Ph 3,0-4,5.
Cancro della mammella
La monoterapia con DOCETAXEL Sandoz è indicata per il trattamento delle pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato dopo il fallimento della terapia citotossica. La chemioterapia precedente deve aver incluso un'antraciclina o un agente alchilante.
Cancro del polmone non a piccole cellule
DOCETAXEL Sandoz è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, metastatico o localmente avanzato dopo il fallimento della precedente chemioterapia.
DOCETAXEL Sandoz in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, metastatico o localmente avanzato, non operabile, non sottoposti a precedenti terapie citotossiche per il trattamento di questa patologia.
Cancro della prostata
DOCETAXEL Sandoz in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento dei pazienti con cancro della prostata metastatico, refrattario alla terapia ormonale.
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L'impiego del docetaxel deve essere ristretto alle unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell'uso della chemioterapia antineoplastica (vedere paragrafo 6.6).
Dose raccomandata
Per il cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, può essere impiegata, a meno di controindicazioni, la premedicazione a base di un corticosteroide orale quale il desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di Docetaxel Sandoz (vedere paragrafo 4.4). La profilassi con G-CSF può essere impiegata per ridurre il rischio di tossicità ematologiche.
Per il cancro della prostata, in considerazione dell'uso concomitante di prednisone o prednisolone, il regime di premedicazione raccomandato consiste nella somministrazione di desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di Docetaxel Sandoz (vedere paragrafo 4.4).
Docetaxel Sandoz è somministrato tramite infusione della durata di un'ora ogni 3 settimane. Per ulteriori dettagli sulla preparazione della soluzione per infusione vedere il paragrafo 6.6.
Fare particolare attenzione nella somministrazione dell'infusione onde evitare stravasi.
Cancro della mammella
Per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato, la dose raccomandata di Docetaxel Sandoz è di 100 mg/m² in monoterapia.
Cancro del polmone non a piccole cellule
Nei pazienti naïve alla chemioterapia trattati per il cancro del polmone non a piccole cellule, il regime posologico raccomandato per il Docetaxel Sandoz prevede la somministrazione di 75 mg/m² immediatamente seguiti da cisplatino 75 mg/m² somministrato nell'arco di 30-60 minuti. Per il trattamento dopo il fallimento di una precedente chemioterapia a base di composti contenenti platino, la dose raccomandata è di 75 mg/m² come agente singolo.
Cancro della prostata
La dose raccomandata di Docetaxel Sandoz è di 75 mg/m². Il prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte/die è somministrato in maniera continua (vedere paragrafo 5.1).
Correzione della dose in corso di trattamento
Generale
Docetaxel Sandoz deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥ 1.500 cellule/mm³. Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia febbrile, con una conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative o neuropatia periferica grave durante la terapia con Docetaxel Sandoz, la dose di Docetaxel Sandoz deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se il paziente continua ad accusare le reazioni descritte al dosaggio di 60 mg/m² il trattamento deve essere interrotto.
Associazione con cisplatino
Nei soggetti che hanno ricevuto una dose iniziale di Docetaxel Sandoz pari a 75 mg/m² in associazione con cisplatino e il cui nadir della conta delle piastrine durante il precedente ciclo di terapia era < 25.000 cellule/mm³, o nei soggetti che hanno manifestato neutropenia febbrile o gravi tossicità non-ematologiche, la dose di Docetaxel Sandoz dei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per la correzione dei dosaggi di cisplatino, vedere il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Popolazioni particolari:
Pazienti con compromissione epatica
Sulla base dei dati farmacocinetici sulla monoterapia con Docetaxel Sandoz 100 mg/m², i pazienti con innalzamento dei valori delle transaminasi (ALT e/o AST) superiore a 1,5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) e della fosfatasi alcalina oltre 2,5 volte l'ULN, la dose raccomandata di Docetaxel Sandoz è pari a 75 mg/m² (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Per i pazienti con livelli di bilirubina sierica > ULN e/o ALT and AST > 3,5 volte l'ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina > 6 volte l'ULN, non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in casi d'assoluta necessità. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica trattati con terapie d'associazione con docetaxel per le altre indicazioni.
Questo medicinale contiene 27 vol% di etanolo (alcol). Ciò deve essere considerato nei gruppi ad alto rischio come nei pazienti con patologie epatiche.
Pazienti con compromissione renale
Non sono disponibili dati su pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa trattati con docetaxel.
Bambini e adolescenti
L’uso di Docetaxel Sandoz non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa della scarsità dei dati sulla sicurezza ed efficacia.
Anziani
Sulla base di un’analisi farmacocinetica della popolazione, non vi sono particolari indicazioni per l'uso negli anziani.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Docetaxel Sandoz non deve essere utilizzato nei pazienti con una conta dei neutrofili al basale < 1.500 cellule/mm³.
Docetaxel Sandoz non deve essere somministrato durante la gravidanza o l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Docetaxel Sandoz non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica in quanto non vi sono dati al riguardo (vedere paragrafo 4.2 e 4.4)
Nelle terapie d'associazione con Docetaxel Sandoz si applicano altresì le controindicazioni dei farmaci associati.
Per il cancro della mammella e il cancro del polmone non a piccole cellule, la premedicazione a base di un corticosteroide orale quale il desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni con inizio 1 giorno prima della somministrazione di Docetaxel Sandoz, se non controindicata, può ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni d'ipersensibilità. Per il cancro della prostata, il regime di premedicazione consiste nella somministrazione di desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere paragrafo 4.2).
Ematologia
La neutropenia è l'evento avverso più frequente del docetaxel. I nadir dei neutrofili si sono manifestati ad una mediana di 7 giorni, ma questo intervallo può essere più breve nei pazienti pesantemente pre-trattati. Deve essere effettuato un frequente monitoraggio delle conte ematiche totali su tutti i pazienti in trattamento con docetaxel. I pazienti devono essere ri-trattati con Docetaxel Sandoz quando le conte dei neutrofili raggiungono un valore ≥ 1.500 cellule/mm³ (vedere paragrafo 4.2).
In caso di grave neutropenia (< 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più) durante un ciclo di terapia con docetaxel, si raccomanda una riduzione della dose dei cicli successivi o l'utilizzo di adeguate misure sintomatiche (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono manifestate a tassi inferiori quando i soggetti sono stati sottoposti a terapia profilattica con G-CSF. I pazienti trattati con TCF devono assumere il G-CSF a scopo profilattico per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti sottoposti a terapia TCF devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Reazioni di ipersensibilità
I pazienti devono essere osservati attentamente per la comparsa di reazioni di ipersensibilità soprattutto durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono comparire entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione del docetaxel, pertanto è necessario predisporre la disponibilità di strutture per il trattamento dell'ipotensione e del broncospasmo. In caso di reazioni di ipersensibilità, sintomi minori quali vampate o reazioni cutanee localizzate non si richiede l'interruzione della terapia. Tuttavia le reazioni gravi quali grave ipotensione, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati necessitano dell'interruzione immediata del trattamento con docetaxel e un intervento terapeutico adeguato. I pazienti che hanno sviluppato gravi reazioni d'ipersensibilità non devono essere sottoposti nuovamente a terapia con docetaxel.
Reazioni cutanee
È stata osservata la comparsa di eritema cutaneo localizzato delle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati inoltre segnalati sintomi gravi come eruzioni con susseguente desquamazione che hanno causato l'interruzione o sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2).
Ritenzione di liquidi
I pazienti con forme gravi di ritenzione di liquidi quali versamento pleurico, pericardico e ascite devono essere attentamente monitorati.
Pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti trattati con monoterapia a base di docetaxel 100 mg/m² che evidenziano livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o ST) superiori a 1,5 volte l'ULN in concomitanza con livelli sierici della fosfatasi alcalina superiori a 2,5 volte l'ULN, vi è un incremento del rischio di reazioni avverse gravi come morte tossica che comprende sepsi ed emorragia gastrointestinale con possibile esito fatale, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Pertanto in questi pazienti in cui si osservano elevati valori dei test di funzionalità epatica (LFT) si raccomanda la somministrazione di una dose di docetaxel pari a 75 mg/m², nonché il controllo della funzionalità epatica al basale e prima di ciascun ciclo di terapia (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con livelli di bilirubina sierica superiori all'ULN e/o di ALT e AST superiori a 3,5 volte l'ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 6 volte l'ULN, non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in casi d'assoluta necessità. In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i soggetti con ALT e/o AST superiori a 1,5 l'ULN associati a livelli di fosfatasi alcalina superiori a 2,5 l' ULN e di bilirubina superiori a 1 volta l'ULN. Per questi pazienti non può essere raccomandata alcuna correzione della dose e il docetaxel non deve essere utilizzato se non in caso di assoluta necessità. Non sono disponibili dati sui pazienti con compromissione epatica trattati con terapie d'associazione con docetaxel per le altre indicazioni.
Pazienti con compromissione renale
Non sono disponibili dati su pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa trattati con docetaxel.
Sistema nervoso
Lo sviluppo di grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità cardiaca
Nei pazienti in trattamento con docetaxel in associazione con trastuzumab è stata segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca specialmente in seguito a chemioterapia contenente un'antraciclina (doxorubicina o epirubicina). L'insufficienza può essere da moderata a grave e si è associata a decesso (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti candidati al trattamento con docetaxel in associazione con trastuzumab devono essere sottoposti all'ingresso ad una valutazione delle condizioni cardiache. La funzionalità cardiaca deve poi essere ulteriormente monitorata nel corso della terapia (ad es. ogni 3 mesi) in modo da poter individuare i soggetti suscettibili di uno sviluppo di disfunzioni cardiache. Per ulteriori dettagli vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab.
Altro
Durante e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento è necessario che sia i pazienti di sesso maschile sia le pazienti di sesso femminile adottino adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).
Precauzioni aggiuntive per l'utilizzo nel trattamento adiuvante del cancro della mammella
Neutropenia complicata
Nei soggetti che manifestano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) deve essere considerata la possibilità della somministrazione di G-CSF o di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni gastrointestinali
Sintomi quali febbre, diarrea, gonfiore e dolore addominale precoce, con o senza neutropenia possono rappresentare le manifestazioni iniziali di una grave tossicità gastrointestinale e devono essere valutati e trattati prontamente.
Insufficienza cardiaca congestizia
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi d'insufficienza cardiaca congestizia durante la terapia e durante il periodo di follow-up.
Leucemia
Il rischio di una mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide nelle pazienti trattate con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) richiede un follow-up ematologico.
Pazienti con 4+ linfonodi
Il rapporto rischio /beneficio della terapia TAC nei pazienti con quattro o più linfonodi positivi non è stato stabilito completamente nell'analisi ad interim (vedere paragrafo 5.1).
Anziani
Non vi sono dati disponibili sui pazienti d'età > 70 anni sull'uso di docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide.
Dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane nell'ambito di uno studio sul cancro della prostata, 209 avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 68 avevano un'età superiore a 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l'incidenza di alterazioni ungueali correlate si è manifestata con un tasso ≥ 10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni rispetto ai soggetti più giovani. L'incidenza di edema periferico, anoressia, diarrea e febbre correlate al trattamento risultava ≥ 10% maggiore nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni rispetto ai soggetti d'età inferiore a 65 anni.
Dei 300 pazienti (221 della fase III e 79 della fase II) trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile in uno studio sul carcinoma gastrico, 74 avevano 65 anni o oltre e 4 avevano 75 anni o oltre. L'incidenza di eventi avversi gravi si è rivelata più alta nei soggetti anziani rispetto a quelli più giovani. Incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite, infezione neutropenica si sono manifestate con un tasso ≥ 10% maggiore nei pazienti di 65 anni e oltre rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani trattati con TCF devono essere attentamente monitorati.
Avvertenze speciali.
Il farmaco contiene 27 vol% di etanolo (alcol) vale a dire che 160 mg (dose media) contengono 4100 mg di alcol equivalenti a meno di 100 ml di birra.
La somministrazione comporta pertanto un pericolo per i soggetti affetti da alcolismo. Considerare in caso di trattamento di pazienti in gravidanza o allattamento, bambini e gruppi ad alto rischio quali pazienti con patologie epatiche o altre malattie a carico del sistema nervoso centrale (ad es. epilessia).
Il quantitativo di alcol presente nel medicinale può alterare gli effetti di altri farmaci.
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Studi in vitro hanno mostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione concomitante dei composti che inducono, inibiscono o sono metabolizzati dal (e pertanto possono inibire l'enzima in maniera competitiva) citocromo P450-3A come ad es. ciclosporina, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Pertanto è necessario esercitare cautela nel trattamento concomitante dei pazienti con questi medicinali, in quanto esiste un potenziale di significative interazioni.
Il docetaxel ha un alto legame proteico (>95%). Sebbene la possibile interazione in vivo di docetaxel con medicinali somministrati contemporaneamente non è stata formalmente indagata, le interazioni in vitro con agenti caratterizzati da uno stretto legame proteico quali eritromicina, difenidramina, propanololo, propafenone, fenitoina, salicilato, sulfametoxazolo e sodio valproato, non hanno evidenziato effetti sul legame del docetaxel. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non ha influenzato il legame della digitossina.
La farmacocinetica del docetaxel, della doxorubicina e della ciclofosfamide non sono risultate condizionate dalla loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato hanno suggerito un'interazione tra docetaxel e carboplatino. In associazione con il docetaxel la clearance del carboplatino è data di circa il 50% superiore ai valori riportati in precedenza per la monoterapia con carboplatino.
La farmacocinetica del docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con cancro della prostata metastatico. Il docetaxel è metabolizzato dal CYP3A4 ed è noto che il prednisone è un induttore del CYP3A4. Non si è osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.
Il docetaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. inibitori della proteasi quali ritonavir, antimicotici azolici come ketoconazolo o itraconazolo). Uno studio d'interazione farmacologica effettuato su pazienti in terapia con ketoconazolo e docetaxel ha evidenziato che la clearance di docetaxel si riduce della metà a causa del ketoconazolo, probabilmente perchè il metabolismo di docetaxel coinvolge il CYP3A4 come prevalente (unica) via metabolica. Anche a basse dosi, può manifestarsi una ridotta tolleranza del docetaxel.
Non ci sono informazioni sull'uso del docetaxel nelle pazienti in gravidanza. Il docetaxel ha dimostrato di essere sia embriotossico, sia fetotossico nei ratti e nei conigli e di ridurre la fertilità dei ratti. Come altri medicinali citotossici, il docetaxel può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Pertanto il docetaxel non deve essere usato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile in trattamento con docetaxel deve essere raccomandato di evitare di rimanere incinte, e di avvertire immediatamente il proprio medico curante qualora ciò dovesse verificarsi.
Il docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se sia escreto nel latte materno umano.
Di conseguenza, a causa dei potenziali eventi avversi nei lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con il docetaxel.
Il medicinale contiene 27 vol% di etanolo (alcol) vale a dire che 160 mg (dose media) contengono 4100 mg di alcol equivalenti a meno di 100 ml di birra.
Il quantitativo di alcol presente nel medicinale può compromettere la capacità di guidare o utilizzare macchinari.
Le reazioni avverse che si ritiene possano avere una relazione possibile o probabile con la somministrazione di docetaxel si sono manifestati in:
1.312 e 121 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel in monoterapia.
258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con doxorubicina.
406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con cisplatino.
92 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con trastuzumab.
255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in associazione con capecitabina.
332 pazienti trattati con il docetaxel in associazione con il prednisone o prednisolone (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).
744 pazienti trattati con il docetaxel in associazione con la doxorubicina e ciclofosfamide (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).
300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nella parte della fase III e
79 pazienti nella parte della fase II dello studio) trattati con il docetaxel in associazione con il cisplatino e 5-fluorouracile (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).
174 e 251 pazienti con cancro della testa e del collo trattati con il docetaxel in associazione con il cisplatino e 5-fluorouracile (vengono segnalati gli eventi avversi clinicamente importanti correlati al trattamento).
Queste reazioni sono state descritte utilizzando i criteri NCI del Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3, grado 3-4 = G3/4, grado 4 = G4) e la terminologia COSTART. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1.000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a <1/1.000) e molto rari (<1/10.000).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine descrescente di gravità.
Le reazioni avverse più comunemente riportate per la terapia con il solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa, il giorno medio al nadir era di 7 giorni, durata mediana della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea e astenia. La gravità degli eventi avversi indotti dal docetaxel può aumentare quando il docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici.
Nell'associazione con il trastuzumab, sono riportati gli eventi avversi (di tutti i gradi) in ≥ 10% dei pazienti. Si è evidenziato un aumento degli eventi avversi gravi (40% rispetto al 31%) e degli eventi avversi di grado 4 (34% rispetto a 23%) nel braccio dell'associazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel.
Per quanto riguarda l'associazione con la capecitabina, sono descritti gli effetti indesiderati legati al trattamento più frequenti (≥ 5%), rilevati nell'ambito di uno studio di fase III su pazienti con cancro della mammella che non hanno risposto alla terapia con un'antraciclina (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina).
Nella terapia con il docetaxel si osservano frequentemente le seguenti reazioni avverse:
Patologie del sistema nervoso
Lo sviluppo di grave neurotossicità periferica richiede una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). I segni neurosensoriali da lievi a moderati sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Gli eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente considerate da lievi a moderate. Le reazioni erano caratterizzate da manifestazioni cutanee tra cui eruzioni localizzate principalmente a livello dei piedi e delle mani (inclusa una grave sindrome mani e piedi), ma anche delle braccia, viso o torace frequentemente associate a prurito. Le eruzioni sono comparse generalmente entro una settimana dall'infusione di docetaxel. Con minor frequenza, sono stati inoltre descritti sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto l’interruzione o la sospensione del trattamento con docetaxel (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Le gravi alterazioni ungueali sono caratterizzare da ipo- e iperpigmentazione e talvolta dolore e onicolisi.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Le reazioni nel sito d'infusione sono state generalmente lievi e erano caratterizzate in iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della cute, flebite o stravaso e rigonfiamento della vena. La ritenzione di liquidi comprende eventi quali edema periferico e, meno frequentemente, versamento pleurico, versamento pericardico, ascite e aumento di peso. L'edema periferico solitamente inizia alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 kg o più. La ritenzione di liquidi è cumulativa in incidenza e gravità (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitario
Le reazioni d'ipersensibilità sono comparse generalmente entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione del docetaxel e sono state in genere da lievi a moderate. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate, eruzioni cutanee con o senza prurito, sensazione di costrizione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o eritema/eruzione generalizzata (vedere paragrafo 4.4).
DOCETAXEL 100 mg/m² in monoterapia
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1 a < 10% dei pazienti | Reazioni avverse non comuni da ≥0, 1 a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento (<5%) della bilirubina ematica G3/4; Aumento (<4%) della fosfatasi alcalina ematica G3/4; Aumento AST G3/4 (< 3%); Aumento ALT G3/4 (< 2%) | |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 0,7%) | Insufficienza cardiaca |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 76,4%); Anemia (G3/4: 8,9%); Neutropenia febbrile | Trombocitopenia (G4: 0,2%) | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%) | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea (grave: 2,7%) | | |
| Patologie gastrointestinali | Stomatite (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Nausea (G3/4: 4%); Vomito (G3/4: 3%) | Stipsi (grave: 0,2%); Dolore addominale (grave 1%); Emorragia gastrointestinale (grave: 0,3%) | Esofagite (grave: 0,4%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; Reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); Alterazioni ungueali (gravi: 2,6%) | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e dei tessuto connettivo | Mialgia (grave: 1,4%) | Artralgia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | | |
| Infezioni e infestazioni | Infezioni (G3/4: 5,7%; tra cui sepsi e polmonite, fatale nell'1,7%) | Infezione associata a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%) | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione; Ipertensione; Emorragia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolore. | Reazione al sito d'infusione; Dolore al torace di tipo non cardiaco (grave: 0,4%) | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (G3/4: 5,3%) | | |
Patologie del sistema emolinfopoietico
Rari: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4.
Patologie del sistema nervoso
Sono disponibili dati di reversibilità nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità in seguito alla monoterapia con 100 mg/m² di docetaxel. Gli eventi sono stati spontaneamente reversibili entro 3 mesi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto rari: un caso d'alopecia non reversibile al termine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è stato reversibile entro 21 giorni.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
La dose cumulativa mediana all'interruzione del trattamento è stata superiore a 1.000 mg/m² e il tempo mediano alla reversibilità della ritenzione di liquidi è stato di 16,4 settimane (range: 0-42 settimane). La comparsa di una ritenzione moderata e grave è ritardata (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m²) nei pazienti sottoposti a premedicazione rispetto a quelli non sottoposti a premedicazione (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m²), sebbene in alcuni soggetti si sia manifestata durante i primi cicli di terapia.
DOCETAXEL 75 mg/m² in monoterapia
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento (<2%) della bilirubina ematica G3/4 |
| Patologie cardiache | | Aritmia (nessuna grave) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%) | Neutropenia febbrile |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%) |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 3,3%); Stomatite (G3/4: 1,7%); Vomito (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%) | Stipsi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia Reazioni cutanee (G3/4: 0,8%) | Alterazioni ungueali (gravi: 0,8%) |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | |
| Infezioni e infestazioni | Infezioni (G3/4: 5%) | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (grave: 12,4%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,8%); Dolore. | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità (nessuna grave) |
DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con doxorubicina
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti | Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento (<2,5%) della bilirubina ematica G3/4 Aumento (<2,5%) fosfatasi alcalina G3/4 | Aumento AST G3/4 (<1%) Aumento AST G3/4 (< 1%) |
| Patologie cardiache | | Insufficienza cardiaca Aritmia (nessuna grave) | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febbrile Trombocitopenia (G4: 0,8%) | | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%) | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 5%); Stomatite (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vomito (G3/4: 5%); Stipsi | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia Alterazioni ungueali (gravi: 0,4%); Reazioni cutanee (nessuna grave) | | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Anoressia | |
| Infezioni e infestazioni | Infezione (G3/4: 7,8%) | | |
| Patologie vascolari | | | Ipotensione |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (grave: 8,1%); Ritenzione di liquidi (grave: 1,2%); Dolore. | Reazione al sito d'infusione | |
| Reazione al sito d'infusione; Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità (G3/4: 1,2%) | |
DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con cisplatino
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti | Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento della bilirubina ematica (2,1%) G3/4; Aumento di AST G3/4 (1,3%) | Aumento di AST G3/4 (0,5%); Aumento della fosfatasi alcalina G3/4 (0,3%) |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 0,7%) | Insufficienza cardiaca |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G4: 51,5%); Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%) | Neutropenia febbrile | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 3,7%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%) | | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 9,6%); Vomito (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Stomatite (G3/4: 2%) | Stipsi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; Alterazioni ungueali (gravi: 0,7%); Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%) | | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia (grave: 0,5%) | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | | |
| Infezioni e infestazioni | Infezione (G3/4: 5,7%) | | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione (G3/4: 0,7%) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (grave: 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,7%); Febbre (G3/4: 1,2%) | Reazione al sito d'infusione; Dolore. | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (G3/4: 2,5%) | | |
DOCETAXEL 100 mg/m² in associazione con trastuzumab
| Classificazione sistemica organi MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti |
| Esami diagnostici | Incremento ponderale | |
| Patologie cardiache | | Insufficienza cardiaca |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 32%); Neutropenia febbrile (tra cui neutropenia associata a febbre e uso di antibiotici) o sepsi neutropenica | |
| Patologie del sistema nervoso | Parestesie, cefalea, disgeusia, ipoestesia | |
| Patologie dell'occhio | Incremento della lacrimazione, congiuntivite | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Epistassi, dolore faringolaringeo, nasofaringite, dispnea, tosse, rinorrea | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, diarrea, vomito, stipsi, stomatite, dispepsia, dolore addominale | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, eritema, eruzione cutanea, alterazioni ungueali | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia, artralgia, dolore alle estremità, dolore alle ossa, dolore alla schiena | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | |
| Patologie vascolari | Linfedema | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia, edema periferico, piressia, affaticamento, infiammazione delle mucose, dolore, sindrome para influenzale, dolore al torace, brividi. | Letargia |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |
Patologie cardiache
Nel 2,2% dei pazienti trattati con docetaxel e trastuzumab si è evidenziata un'insufficienza cardiaca sintomatica, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con il solo docetaxel. Nel braccio dell'associazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante con un'antraciclina, rispetto al 55% dei soggetti nel braccio della monoterapia con docetaxel.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuni: La tossicità ematologica è incrementata nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto alla monoterapia con docetaxel (32% di neutropenia di G3/4 rispetto al 22%, secondo i criteri NCI-CTC). È da notare che questo è probabilmente una sottostima dei valori in quanto sulla base delle conte ematiche al nadir è noto che il docetaxel in monoterapia ad un dosaggio di 100 mg/m² provoca neutropenia nel 97% dei pazienti (di grado 4 in una percentuale pari al 76%). L'incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica è anch'essa aumentata nei pazienti trattati con Herceptin e docetaxel (23% rispetto al 17% dei pazienti trattati con il solo docetaxel).
DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con capecitabina
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Aumento (9%) della bilirubina ematica G3/4, calo ponderale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%) | Trombocitopenia (G3/4: 3%) |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia (G3/4: < 1%); Parestesia (G3/4: < 1%) | Capogiri, cefalea (G3/4: < 1%) Neuropatia periferica |
| Patologie dell'occhio | Incremento della lacrimazione | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%) | Dispnea (G3/4: 1%); Tosse (G3/4: < 1%); Epistassi (G3/4: < 1%) |
| Patologie gastrointestinali | Stomatite (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Nausea (G3/4: 6%); Vomito (G3/4: 4%); Stipsi (G3/4: 1%); Dolore addominale (G3/4: 2%); Dispepsia | Dolore addominale superiore; Secchezza delle fauci |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Sindrome mani-piedi (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alterazioni ungueali (G3/4: 2%) | Dermatite Eruzione eritematosa (G3/4: < 1%) scolorazione delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%) |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%) | Dolore alle estremità (G3/4: < 1%); Dolore alla schiena (G3/4: 1%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 1%); Calo dell'appetito | Disidratazione (G3/4: 2%) |
| Infezioni e infestazioni | | Candidosi orale (G3/4: < 1%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (G3/4: 3%); Piressia (G3/4: 1%); Affaticamento/debolezza (G3/4: 5%); Edema periferico (G3/4: 1%) | Letargia; Dolore. |
DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Eventi avversi molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Eventi avversi comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti |
| Patologie cardiache | | Diminuzione della funzionalità ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%) | Trombocitopenia (G3/4: 0,6%); Neutropenia febbrile |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%) |
| Patologie dell'occhio | | Incremento della lacrimazione (G3/4: 0,6%) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Epistassi (G3/4: 0%); Dispnea (G3/4: 0,6%); Tosse (G3/4: 0%) |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Stomatite/faringite (G3/4: 0,9%); Vomito (G3/4: 1,2%) | |
| Patologie della cute e del tessuto gastrointestinali | Alopecia; Alterazioni ungueali (nessuna grave) | Eruzione esfoliativa (G3/4: 0,3%) |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | | Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 0,6%) | |
| Infezioni e infestazioni | Infezione (G3/4: 3,3%) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento (G3/4: 3,9%); Ritenzione di liquidi (grave: 0,6%) | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità (G3/4: 0,6%) |
DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti | Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | Incremento o decremento ponderale (G3/4: 0,3%) | | |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: Insufficienza cardiaca congestizia | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia (G3/4: Neutropenia (G3/4: 65,5%); Trombocitopenia (G3/4: 2,0%), neutropenia febbrile | | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia (G3/4: 0,7%) Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%) | Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%) neurocorticale (G3/4: 0,3%) Neurocerebellare (G3/4: 0,1%) | Sincope (G3/4: 0%) |
| Patologie dell'occhio | | Alterazione della lacrimazione (G3/4: 0,1%) congiuntivite (G3/4: 0,3%) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Tosse (G3/4: 0%) | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 5,1%) Stomatite (G3/4: 7,1%) Vomito (G3/4: 4,3%) Diarrea (G3/4: 3,2%) Stipsi (G3/4: 0,4%) | Dolore addominale (G3/4: 0,5%) | Colite/enterite/ ampia perforazione intestinale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia; Tossicità cutanea (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%) | | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia (G3/4: 0,8%) Artralgia (G3/4: 0,4%) | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 2,2%) | | |
| Infezioni e infestazioni | Infezione (G3/4: 3,2%) Infezione neutropenica. Nessuna morte per sepsi | | |
| Patologie vascolari | Vasodilatazione (G3/4: 0,9%) | Ipotensione (G3/4: 0%) | Flebite (G3/4: 0%) Linfedema (G3/4: 0%) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia (G3/4: 11%) Febbre (G3/4: 1,2%), edema periferico (G3/4: 0,4%) | | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (G3/4: 1,1%) | | |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | Amenorrea | | |
Patologie cardiache
È stata segnalata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF – Congestive Heart Failure) (2,3% a 70 mesi di follow -up mediano). Un paziente in ciascun braccio di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca.
Patologie del sistema nervoso
Si è osservato che la neuropatia sensoriale periferica era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 9 dei 73 pazienti con neuropatia sensoriale periferica al termine della chemioterapia.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Si è osservato che l'alopecia era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 22 dei 687 pazienti con alopecia al termine della chemioterapia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Si è osservato che l'edema periferico era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 18 dei 112 pazienti con edema periferico al termine della chemioterapia.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Si è osservato che l'amenorrea era in atto al follow-up mediano di 55 mesi in 133 dei 233 pazienti con amenorrea al termine della chemioterapia.
DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento dell'adenocarcinoma gastrico
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 1,0%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%), neutropenia febbrile | |
| Patologie del sistema nervoso | Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%) | Capogiri (G3/4: 2,3%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%) |
| Patologie dell'occhio | | Incremento della lacrimazione (G3/4: 0%) |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | | Alterazione dell'udito (G3/4: 0%) |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea (G3/4: 19,7%); Nausea (G3/4: 16%); Stomatite (G3/4: 23,7%); Vomito (G3/4: 14,3%) | Stipsi (G3/4: 1,0%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%); Esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia (G3/4: 4,0%) | Eruzione pruriginosa (G3/4: 0,7%); Alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%); Esfoliazione cutanea (G3/4: 0%) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 11,7%) | |
| Infezioni e infestazioni | Infezione neutropenica; Infezione (G3/4: 11,7%) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Letargia (G3/4: 19,0%) Febbre (G3/4: 2,3%) Ritenzione di liquidi (grave/potenzialmente letale: 1%) | |
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità (G3/4: 1,7%) | |
Patologie del sistema emolinfopoietico
La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 17,2 e nel 13,5% dei pazienti a prescindere dalla somministrazione del G-CSF. Il G-CSF è stato utilizzato come profilassi secondaria nel 19,3% dei soggetti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l'infezione neutropenica si sono manifestate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei soggetti che hanno assunto il G-CSF a scopo profilattico e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a terapia profilattica con G-CSF (vedere paragrafo 4.2).
DOCETAXEL 75 mg/m² in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile nel trattamento del cancro della testa e del collo
Chemioterapia d'induzione seguita da radioterapia (TAX 323)
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti | Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | | Incremento ponderale | |
| Patologie cardiache | | Ischemia miocardica (G3/4: 1,7%) | Aritmia (G3/4: 0,6%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 76,3%) Anemia (G3/4: 9,2%) Trombocitopenia (G3/4: 5,2%) | Neutropenia febbrile | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia/Parosmia; Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6%) | Capogiri. | |
| Patologie dell'occhio | | Incremento della lacrimazione; Congiuntivite | |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | | Alterazione dell'udito | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 0,6%); Stomatite (G3/4: 4,0%), diarrea (G3/4: 2,9%) Vomito (G3/4: 0,6%) | Stipsi esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6%) Dolore addominale; Dispepsia; Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia (G3/4: 10,9%) | Eruzione pruriginosa Secchezza cutanea Esfoliazione cutanea (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia (G3/4: 0,6%) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 0,6%) | | |
| Infezioni e infestazioni | Infezione (G3/4: 6,3%) Infezione neutropenica | | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). | | Dolore oncologico (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie vascolari | | Malattie venose (G3/4: 0,6%) | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Letargia (G3/4: 3,4%), febbre (G3/4: 0,6%) Ritenzione di liquidi Edema | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | Ipersensibilità (nessuna grave) | |
Chemioterapia d'induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)
| Classificazione sistemica organica MedDRA | Reazioni avverse molto comuni in ≥ 10% dei pazienti | Reazioni avverse comuni da ≥ 1% a < 10% dei pazienti | Reazioni avverse non comuni da ≥ 0,1% a < 1% dei pazienti |
| Esami diagnostici | Calo ponderale | | Incremento ponderale |
| Patologie cardiache | | Aritmia (G3/4: 2,0%) | Ischemia miocardica |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febbrile | | |
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%) | Capogiri (G3/4: 2,0%); Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%) | |
| Patologie dell'occhio | | Incremento della lacrimazione | Congiuntivite |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | Alterazione dell'udito (G3/4: 1,2%) | | |
| Patologie gastrointestinali | Nausea (G3/4: 13,9%); Stomatite (G3/4: 20,7%); Vomito (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagite/disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%); Stipsi (G3/4: 0,4%) | Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%); Emorragia gastrointestinale (G3/4: 0,4%) | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia (G3/4: 4,0%); Eruzione pruriginosa | Secchezza cutanea; Desquamazione | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia (G3/4: 0,4%) | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia (G3/4: 12,0%) | | |
| Infezioni e infestazioni | Infezione (G3/4: 3,6%) | Infezione neutropenica. | |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | | Dolore oncologico (G3/4: 1,2%) | |
| Patologie vascolari | | | Malattia venosa |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Letargia (G3/4: 4,0%); Piressia (G3/4: 3,6%); Ritenzione di liquidi (G3/4: 1,2); Edema (G3/4: 1,2%) | | |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità |
Esperienza post-marketing
Patologie cardiache
Sono stati riportati rari casi di infarto miocardico.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Sono stati riportati casi di soppressione midollare o altre reazioni avverse di tipo ematologico. Coagulazione intravascolare disseminata (CID) spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.
Patologie del sistema nervoso
Con la somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita di coscienza transitoria. Tali reazioni compaiono talvolta durante l'infusione del medicinale.
Patologie dell'occhio
Si sono manifestati casi molto rari di disturbi transitori della vista (visione di lampi, bagliori, scotoma) tipicamente durante l'infusione del farmaco e in associazione con reazioni d'ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili con l'interruzione della infusione. Sono stati segnalati raramente casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di lacrimazione eccessiva.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Sono stati segnalati rari casi di ototossicità, alterazione dell'udito e/o perdita dell'udito.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Sono stati riportati raramente casi di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati rari casi di polmonite da radiazioni nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante.
Patologie gastrointestinali
Sono stati riportati rari casi di disidratazione in conseguenza di eventi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite e enterocolite neutropenica. Sono stati riportati rari casi di occlusione ileale e intestinale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Sono stati riportati con docetaxel casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo ed eruzioni bollose quali eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate alterazioni di tipo simil-sclerodermia solitamente precedute da linfedema periferico.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).
Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica in associazione con docetaxel quando impiegato in combinazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapia.
Patologie vascolari
Sono stati segnalati raramente eventi di tromboembolia venosa.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raramente sono stati riportati fenomeni di “recall” da radiazione. La ritenzione di liquidi non era accompagnata da episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati casi di disidratazione e edema polmonare.
Disturbi del sistema immunitario
Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talora fatali.
Patologie epatobiliari
Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta con esito fatale soprattutto in pazienti con preesistenti patologie epatiche.
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I casi segnalati di sovradosaggio da docetaxel sono molto pochi. Non è disponibile alcun antidoto noto per il sovradosaggio di docetaxel. Nell'eventualità di un sovradosaggio, pertanto, il paziente deve essere trattato presso un'unità specializzata e tenuto sotto stretto monitoraggio delle funzioni vitali. Il sovradosaggio può prevedibilmente indurre un'esacerbazione degli eventi avversi. Le principali complicanze attese consistono in soppressione midollare, neurotossicità periferica e mucosite. Dopo l'assunzione di una dose eccessiva del farmaco, i pazienti devono intraprendere quanto prima una terapia con G-SCF. Dove necessario, devono essere attuati altri interventi di carattere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: Taxani, codice ATC: L01CD02
Dati preclinici
Il docetaxel è un agente neoplastico che agisce promuovendo l'assemblaggio della tubulina in microtubuli stabili e inibisce il loro disassemblaggio che conduce ad un marcato decremento della tubulina libera. Il legame del docetaxel ai microtubili non altera il numero dei protofilamenti.
Il docetaxel ha dimostrato in vitro di scomporre nelle cellule la rete dei microtubili che è essenziale per le funzioni cellulari della mitosi e dell'interfase.
Si è rilevato che il docetaxel in vitro è citotossico su varie linee cellulari tumorali umane e murine e sulle cellule tumorali umane appena escisse nei saggi clonogenici. Il docetaxel raggiunge alte concentrazioni intracellulari con un lungo tempo di residenza cellulare. Il docetaxel ha inoltre dimostrato di agire su alcune, ma non tutte, le linee cellulari caratterizzate dalla sovraespressione della glicoproteina-p che è codificata dal gene di multiresistenza (MDR – multi drug resistance). In vivo il docetaxel dimostra un'azione indipendente dallo schema di somministrazione, nonché di produrre un ampio spettro di effetti antitumorali sperimentali su tumori umani innestati e tumori murini allo stadio avanzato.
Dati clinici
Cancro della mammella
DOCETAXEL in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante
I dati derivati da uno studio multicentrico, aperto, randomizzato supportano l'impiego del docetaxel come terapia adiuvante nelle pazienti con cancro della mammella linfonodo-positivo, operabile e un KPS (Karnofsky Performance Score) ≥ 80%, d'età compresa tra 18 e 70 anni. Dopo la stratificazione secondo il numero di linfonodi positivi (1-3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate alla terapia con docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo la doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio TAC) oppure doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (braccio FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Il docetaxel è stato somministrato tramite infusione della durata di 1 ora, tutti gli altri medicinali sono stati somministrati sotto forma di bolo endovena il giorno 1. Il G-CSF è stato somministrato come profilassi secondaria alle pazienti con neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del braccio TAC hanno ricevuto una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o un farmaco equivalente, due volte/die per 10 giorni a partire dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i bracci, dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia le pazienti con positività dei recettori estrogenici e/o progestinici hanno intrapreso una terapia con tamoxifene 20 mg/die fino a 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata prescritta secondo quanto stabilito nelle linee guida applicate a livello locale delle istituzioni partecipanti ed è stata effettuata nel 69% delle pazienti sottoposte a terapia TAC e nel 72% di quelle sottoposte a terapia FAC. È stata condotta un'analisi ad interim con un follow-up mediano di 55 mesi. Nel braccio della TAC si è evidenziato la sopravvivenza libera da malattia è risultata significativamente più lunga rispetto a quello della FAC. L'incidenza di recidiva a 5 anni ha evidenziato un calo nelle pazienti trattate con la TAC rispetto a quelle trattate con la FAC (rispettivamente 25% versus 32%), esprimendo una riduzione del rischio assoluto del 7% (p = 0,001). La sopravvivenza globale a 5 anni è anch'essa significativamente incrementata nelle pazienti sottoposte a terapia TAC rispetto a quelle trattate con la FAC (rispettivamente 87% versus 81%) esprimendo una riduzione del rischio assoluto di morte del 6% (p = 0,008). Sono stati quindi analizzati i sottogruppi di pazienti trattate con la TAC secondo i principali fattori prognostici definiti in maniera prospettica:
| | | Sopravvivenza libera da malattia | Sopravvivenza globale |
| Sottogruppo di pazienti | Numero di pazienti | Rapporto di rischio* | IC 95% | p = | Rapporto di rischio* | IC 95% | p = |
| Numero di linfonodi positivi | | | | | | | |
| Totale | 745 | 0,72 | 0,59-0,88 | 0,001 | 0,70 | 0,53-0,91 | 0,008 |
| 1-3 | 467 | 0,61 | 0,46-0,82 | 0,0009 | 0,45 | 0,29-0,70 | 0,0002 |
| 4+ | 278 | 0,83 | 0,63-1,08 | 0,17 | 0,94 | 0,66-1,33 | 0,72 |
* un rapporto di rischio inferiore a 1 indica che la TAC si associa ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori comparata a quella della terapia FAC.
L'effetto positivo della terapia TAC non è stato provato nelle pazienti con più di 4 linfonodi positivi (37% della popolazione) allo stadio dell'analisi ad interim. L’effetto appare inoltre meno pronunciato che nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi. In questa fase dell'analisi il rapporto rischio /beneficio della terapia nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato definito in maniera completa.
DOCETAXEL in monoterapia
In due studi comparativi, randomizzati, di fase III su un totale di 326 pazienti con cancro della mammella metastatico, non responsive agli agenti alchilanti oppure 392 pazienti con cancro della mammella metastatico, non responsive alle antracicline, il docetaxel è stato impiegato alle dosi raccomandate e con un regime che prevedeva la somministrazione di 100 mg/m² ogni 3 settimane.
Nelle pazienti non responsive alla terapia con agenti alchilanti, il docetaxel è stato comparato con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Senza influenzare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi per il docetaxel e 14 mesi per la doxorubicina, p = 0,38) o il tempo alla progressione (27 settimane per il docetaxel e 23 settimane per la doxorubicina, p = 0,54) il docetaxel ha incrementato il tasso di risposta (52% verso 37%, p = 0,01) e abbreviato il tempo alla risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno interrotto la terapia a causa della ritenzione di liquidi, mentre 15 pazienti del gruppo della doxorubicina (9%) hanno interrotto a causa di tossicità cardiaca (3 casi di insufficienza cardiaca congestizia fatale).
Nelle pazienti non responsive all'antraciclina, il docetaxel è stato comparato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato il tasso di risposta (33% verso 12%, p < 0,0001), ha prolungato il tempo alla progressione (19 settimane verso 11 settimane, p = 0,0004) e ha prolungato la sopravvivenza globale (11 mesi verso 9 mesi, p = 0,01).
Durante questi due studi di fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel si è rivelato in linea con il profilo di sicurezza degli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).
È stato condotto uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del cancro della mammella allo stadio avanzato in pazienti la cui precedente terapia doveva aver incluso un regime a base di antraciclina. Complessivamente 449 pazienti sono state randomizzate alla monoterapia con docetaxel 100 mg/m² somministrato tramite infusione di 1 ora o con paclitaxel 175 mg/m² somministrato tramite infusione di 3 ore. Entrambi i regimi sono stati somministrati ogni 3 settimane.
Senza influenza sull'endpoint primario, il tasso di risposta globale (32% versus 25%, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato il tempo mediano alla progressione (24,6 settimane verso 15,6 settimane, p <0,01) e ha prolungato la sopravvivenza mediana (15,3 mesi verso 12,7 mesi, p = 0,03).
È stato osservato un numero maggiore di eventi avversi di grado 3/4 nella monoterapia con docetaxel (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).
DOCETAXEL in associazione con doxorubicina
In un ampio studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con patologia metastatica non sottoposte a precedenti trattamenti, è stato effettuato il confronto tra doxorubicina (50 mg/m²) in associazione con docetaxel (75 mg/m²) (braccio AT) e doxorubicina (60 mg/m²) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1, ogni 3 settimane.
Il tempo alla progressione (TTP) si è rivelato significativamente più lungo nel braccio AT rispetto al braccio AC (p = 0,0138). Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (IC 95%: 33,4-42,1) nel braccio AT e 31,9 settimane (IC 95%: 27,4 – 36,0) del braccio AC.
Il tasso di risposta globale (ORR) si è rivelato significativamente più alto nel braccio AT rispetto al braccio AC, p = 0,009 ed è stato del 59,3% (IC 95%: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (IC 95%: 39,8 – 53,2) del braccio AC.
In questo studio clinico, il braccio AT ha dimostrato un'incidenza più alta di neutropenia grave (90% verso 68,6%), neutropenia febbrile (33,3% verso 10%), infezione (8% verso 2,4%), diarrea (7,5% verso 1,4%), astenia (8,5% verso 2,4%) e dolore (2,8% verso 0%) rispetto al braccio AC. D'altro canto, il braccio AC ha evidenziato un'incidenza più alta di anemia grave (15,8% verso 8,5%) rispetto al braccio AT e, in aggiunta a ciò, una maggiore incidenza di tossicità cardiaca grave: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% verso 2,8%), diminuzione assoluta della LVEF ≥ 20% (13,1% verso 6,1%), diminuzione assoluta della LVEF ≥ 30% (6,2% verso 1,1%). Le morti tossiche sono avvenute in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti nel braccio AC (1 dovuto a shock settico e 3 a insufficienza cardiaca congestizia).
In entrambi i bracci, la qualità della vita misurata tramite il questionario EORTC si è dimostrata comparabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.
DOCETAXEL in associazione con trastuzumab
Il docetaxel in associazione con trastuzumab è stato studiato nel trattamento delle pazienti con cancro della mammella metastatico caratterizzato dalla sovraespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per il trattamento della malattia metastatica. Centottantasei pazienti sono state randomizzate al docetaxel (100 mg/m²) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti era stato sottoposto a una precedente chemioterapia adiuvante con antraciclina. Il docetaxel più trastuzumab si sono rivelati efficaci nelle pazienti trattate, che fossero state sottoposte o meno a precedenti terapie con antracicline. La principale metodologia utilizzata per determinare la positività dell'HER2 nello studio cardine è stata il test immunoistochimico (IHC). Per una minoranza di pazienti è stata eseguita la FISH (ibridazione fluorescente in situ). In questo studio clinico, l'87% delle pazienti arruolate aveva una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati inerenti all'efficacia sono sintetizzati nella tabella sottostante:
| Parametro | Docetaxel più trastuzumab¹ n = 92 | Docetaxel¹ n = 94 |
| Tasso di risposta (IC 95%) | 61% (50-71) | 34% (25-45) |
| Durata mediana della risposta (mesi) (IC 95%) | 11,4 (9,2-15,0) | 5,1 (4,4-6,2) |
| TTP mediano (mesi) (IC 95%) | 10,6 (7,6-12,9) | 5,7 (5,0-6,5) |
| Sopravvivenza mediana (mesi) (IC 95%) | 30,5² (26,8-ne) | 22,1² (17,6-28,9) |
TTP = tempo alla progressione, "ne" (non exstimated) indica che potrebbe non essere stato stimato o che non è stato ancora raggiunto.
¹Gruppo d'analisi totale (intent-to-treat)
² Sopravvivenza mediana stimata
DOCETAXEL in associazione con capecitabina
I dati derivati da uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, di fase III supportano l'uso del docetaxel in associazione con capecitabina nel trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico o localmente avanzato dopo fallimento di chemioterapia citotossica, tra cui quella con un'antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state randomizzate a docetaxel (75 mg/m² tramite infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m² due volte/die per 2 settimane seguiti da un periodo di pausa di 1 settimana). 256 pazienti sono state randomizzate a docetaxel in monoterapia (100 mg/m² tramite infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio dell'associazione di docetaxel e capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) versus 352 giorni (solo docetaxel). Il tasso di risposta oggettiva globale nella popolazione dell'intera randomizzazione (valutazione dello sperimentatore) è stato del 41,6% (docetaxel + capecitabina) e del 29,7% (solo docetaxel), p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato più lungo nel braccio dell'associazione docetaxel + capecitabina (p< 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) verso 128 giorni (solo docetaxel).
Cancro del polmone non a piccole cellule
Pazienti già sottoposti a chemioterapia con o senza radioterapia
In uno studio clinico di fase III su pazienti già trattati in precedenza, il tempo alla progressione (12,3 settimane versus 7 settimane) e la sopravvivenza globale sono stati significativamente più lunghi per il docetaxel 75 mg/m² rispetto alla migliore terapia di supporto (BSC - Best Supportive Care). Il tasso di sopravvivenza di 1 anno è stato anch'esso significativamente maggiore per il docetaxel (40%) rispetto alla BSC (16%). Si è rilevato, inoltre, un minor impiego di analgesici a base di morfina (p < 0,01), di analgesici non a base di morfina (p < 0,01), di altri farmaci correlati alla malattia (p = 0,06) e di radioterapia (p < 0,01) nei pazienti trattati con docetaxel 75 mg/m² rispetto a quelli trattati con la BSC.
Il tasso di risposta globale è stato del 6,8% nei pazienti valutabili e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.
DOCETAXEL in associazione con agenti a base di platino in pazienti naïve alla chemioterapia
In uno studio clinico di fase III, 1218 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC – non small cell lung cancer) di stadio IIIB o IV non resecabile con un KPS pari al 70% o superiore e non sottoposti a precedente chemioterapia per la patologia menzionata, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione di 1 ora seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² somministrato in 30-60 minuti ogni 3 settimane, docetaxel 75 mg/m² in infusione di 1 ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml.min) somministrato in 30-60 minuti ogni 3 settimane, o vinorelbina (V) 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti il giorno 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m² somministrato il giorno 1 dei cicli ripetuti ogni 4 settimane.
I dati sulla sopravvivenza, il tempo mediano alla progressione e il tasso di risposta per i due bracci dello studio sono illustrati nella tabella seguente:
| | TCis n = 408 | VCis n = 404 | Analisi statistica |
| Sopravvivenza globale (Endpoint principale): | | | |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 11,3 | 10,1 | Rapporto di rischio 1.122 [IC 97,2%) 0.937; 1.342]* |
| Sopravvivenza a 1 anno (%) | 46 | 41 | Differenza del trattamento: 5,4% [IC 95%) -1,1; 12,0] |
| Sopravvivenza a 2 anni (%) | 21 | 14 | Differenza del trattamento: 6,2% [IC 95%) 0,2; 12,3] |
| Tempo mediano alla progressione | | | |
| (settimane) | 22,0 | 23,0 | Rapporto di rischio 1,032 [IC 95%) 0,876; 1,216] |
| Tasso di risposta globale (%) | 31,6 | 24,5 | Differenza del trattamento: 7,1% [IC 95%) 0,7; 13,5] |
*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e area del trattamento) sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.
Gli endpoint secondari comprendevano alterazione del dolore, classificazione globale della qualità della vita tramite gli strumenti dell'EuroQoL-5D, scala sintomatica del cancro del polmone e variazioni del performance status di Karnofsky. I risultati relativi a questi endpoint confermano quelli degli endpoint principali.
Per l'associazione docetaxel/carboplatino non si è dimostrata né l'equivalenza, né la non inferiorità dell'efficacia rispetto alla terapia d'associazione di riferimento VCis.
Cancro della prostata
La sicurezza e l’efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone nei pazienti con cancro metastatico della prostata refrattario agli ormoni, sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, di fase III. Un numero totale di 1006 pazienti con KPS ≥ 60 è stato randomizzato ai seguenti gruppi di trattamento:
docetaxel 75 mg/m² somministrato ogni 3 settimane per 10 cicli.
Docetaxel 30 mg/m² somministrato settimanalmente per le prime 5 settimane in un ciclo di 6 settimane, per 5 cicli.
Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.
Tutti i 3 regimi sono stati somministrati in combinazione con prednisone e prednisolone 5 mg due volte/die, in maniera continuata.
I pazienti trattati con docetaxel ogni 3 settimane hanno evidenziato una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto a quelli trattati con mitoxantrone. L'aumento nella sopravvivenza osservato nel braccio di trattamento con docetaxel con somministrazione settimanale, non si è dimostrato statisticamente significativo in confronto al braccio di controllo del mitoxantrone. Gli endpoint d'efficacia dei bracci del docetaxel rispetto al braccio di controllo sono sintetizzati nella seguente tabella:
| Endpoint | Docetaxel ogni 3 settimane | Docetaxel ogni settimana | Mitoxantrone ogni 3 settimane |
| Numero dei pazienti | 335 | 334 | 337 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 18,9 | 17,4 | 16,5 |
| IC 95% | (17,0-21,2) | (15,7-19,0) | (14,4-18,6) |
| Rapporto di rischio | 0,761 | 0,912 | -- |
| IC 95% | (0,619-0,936) | (0,747-1,113) | -- |
| valore di p†* | 0,0094 | 0,3624 | -- |
| Numero dei pazienti | 291 | 282 | 300 |
| Tasso di risposta del PSA** (%) | 45,4 | 47,9 | 31,7 |
| IC 95% | (39,5-51,3) | (41,9-53,9) | (26,4-37,3) |
| valore di p* | 0.0005 | <0,0001 | -- |
| Numero dei pazienti | 153 | 154 | 157 |
| Tasso di risposta del dolore (%) | 34,6 | 31,2 | 21.7 |
| IC 95% | (27,1-42,7) | (24,0-39,1) | (15,5-28,9) |
| valore di p* | 0,0107 | 0,0798 | -- |
| Numero dei pazienti | 141 | 134 | 137 |
| Tasso di risposta del tumore (%) | 12,1 | 8,2 | 6.6 |
| IC 95% | (7,2-18,6) | (4,2-14,2) | (3,0-12,1) |
| valore di p* | 0,1112 | 0,5853 | -- |
† Test log rank stratificato
*Soglia della significatività statistica = 0,0175
** PSA (Prostate Specific Antigen): antigene prostatico specifico
Dato che la terapia settimanale con docetaxel ha presentato un profilo di sicurezza leggermente migliore rispetto alla somministrazione del docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che determinati pazienti possano beneficiare della terapia settimanale con docetaxel.
Non si è osservata alcuna differenza statistica tra i gruppi di trattamento in termini di Qualità globale della vita.
Adenocarcinoma gastrico
Uno studio multicentrico, aperto, randomizzato ha valutato la sicurezza e l'efficacia della terapia con docetaxel nei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, tra cui l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, non sottoposti a precedenti chemioterapie per il trattamento della malattia metastatica. Un numero totale di 445 pazienti con un KPS > 70 è stato sottoposto a trattamento con docetaxel (T) (75 mg/m² il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² /die per 5 anni) oppure cisplatino (100 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² /die per 5 giorni). La durata del ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio della terapia TCF e 4 settimane per il braccio della CF. Il numero mediano di cicli somministrati a ciascun paziente è stato pari a 6 (con un range compreso tra 1 e 16) nel braccio TCF rispetto a 4 (con un range compreso tra 1 e 12) nel braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) costituiva l'endpoint principale. La riduzione del rischio di progressione è stata del 32,1% e si è associata ad un TTP significativamente più lungo (p = 0,0004) in favore del braccio della terapia TCF. La sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga (p = 0,0201) in favore del braccio della TCF con una riduzione del rischio di mortalità del 22,7%. I risultati inerenti all'efficacia sono sintetizzati nella tabella sottostante:
Efficacia del docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico
| Endpoint | TCF n = 221 | CF n = 224 |
| TTP mediano (mesi) (IC 95%) | 5,6 (4,86-5,91) | 3,7 (3,45-4,47) |
| Rapporto di rischio(IC 95%) | 1,473 (1,189-1,825) |
| *valore di p | 0,0004 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) (IC 95%) | 9,2 (8,38-10,58) | 8,6 (7,16-9,46) |
| stimata a 2 anni (%) | 18,4 | 8,8 |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 1,293 (1,041-1,606) |
| *valore di p | 0,0201 |
| Tasso di risposta globale (CR + PR) (%) valore di p | 36,7 | 25,4 |
| 0,0106 |
| Malattia progressiva come miglior risposta globale (%) | 16,7 | 25,9 |
*Test log rank non stratificato
Le analisi di sottogruppo per età, sesso e razza hanno favorito in maniera consistente il braccio della TCF su quello della terapia CF.
Un'analisi aggiornata sulla sopravvivenza condotta con un follow-up mediano di 41,6 mesi non ha più evidenziato una differenza statisticamente significativa pur confermando il vantaggio del regime TCF e mostrando che i benefici della TCF rispetto alla CF possono essere chiaramente osservati ad un follow-up compreso tra 18 e 30 mesi.
Complessivamente, la qualità della vita (QoL) e i risultati clinici sui benefici hanno indicato in maniera consistente un miglioramento in favore del braccio della TCF. I pazienti trattati con la TCF hanno mostrato un tempo più lungo al peggioramento definitivo del 5% dello stato di salute globale al questionario QLQ-30 (p = 0,0121) e un tempo più lungo al peggioramento definitivo del performance status di Karnofsky (p = 0,0088) rispetto ai pazienti sottoposti a terapia CF.
Cancro della testa e del collo
Chemioterapia d'induzione seguita da radioterapia (TAX 323)
La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nel trattamento d'induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, di fase III (TAX 323). In questo studio 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato, non operabile e con un performance status WHO di 0 o 1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. I pazienti nel braccio del docetaxel sono stati trattati con docetaxel (T) 75 mg/m² seguito da cisplatino (P) 75 mg/m² seguito da 5-fuorouracile (F) 750 mg/m² /die in infusione continua per 5 giorni. Questo regime è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli nel caso in cui dopo 2 cicli sia stata osservata almeno una risposta di lieve entità (riduzione ≥ 25% nella dimensione del tumore misurata bidimensionalmente). Al termine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti senza evidenze di progressione della malattia sono stati sottoposti a radioterapia (RT) per 7 settimane (TPF/RT) secondo le linee guida istituzionali. I pazienti nel braccio del comparatore sono stati trattati con cisplatino (P) 100 mg/m² seguito da 5-fuorouracile (F) 1000 mg/m² /die per 5 giorni. Questo regime è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli nel caso in cui dopo 2 cicli sia stata osservata almeno una risposta di lieve entità (riduzione ≥ 25% nella dimensione del tumore misurata bidimensionalmente). Al termine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e un intervallo massimo di 7 settimane, i pazienti senza evidenze di progressione della malattia sono stati sottoposti a radioterapia (RT) per 7 settimane (PF/RT) in conformità con le linee guida istituzionali. La radioterapia locoregionale è stata applicata in regime di frazionamento convenzionale (1,8 Gy – 2,0 Gy una volta/die, 5 giorni/settimana per una dose totale compresa tra 66 e 70 Gy) o regimi accelerati/iperfrazionati (due volte/die, con un minimo di 6 ore d'intervallo interfrazione, 5 giorni/settimana). Per i regimi accelerati si raccomanda una dose totale di 70 Gy, mentre per quelli iperfrazionati la dose raccomandata è di 74 Gy. La resezione chirurgia è stata consentita dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio della terapia TPF hanno ricevuto una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale, o farmaco equivalente, due volte/die per 10 giorni a partire dal giorno 5 di ciascun ciclo. L'endpoint principale di questo studio, ovvero la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ha evidenziato un tempo significativamente più lungo nel braccio della TPF rispetto a quello della PF, p = 0,0042 (PFS mediana: 11,4 versus 8,3 mesi rispettivamente) con un follow-up mediano complessivo di 33,7 mesi. La sopravvivenza globale mediana si è dimostrata significativamente più lunga nel braccio della TPF rispetto al braccio della PF (OS mediana: 18,6 versus 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28% (p = 0,0128). I risultati inerenti all'efficacia sono riportati nella tabella sottostante:
Efficacia del docetaxel nel trattamento d'induzione dei pazienti
con SCCHN localmente avanzato, non operabile (analisi Intent to Treat)
| Endpoint | Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 | Cis + 5-FU n = 181 |
| Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (IC 95%) | 11,4 (10,1-14,0) | 8,3 (7,4-9,1) |
| Rapporto di rischio aggiustato (IC 95%) | 0,70 (0,55-0,89) |
| *valore di p | 0,0042 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) (IC 95%) | 18,6 (15,7-24,0) | 14,5 (11,6-18,7) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,72 (0,56-0,93) |
| **valore di p | 0,0128 |
| Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) (IC 95%) | 67,8 (60,4-74,6) | 53,6 (46,0-61,0) |
| ***valore di p | 0,006 |
| Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemioterapia ± radioterapia] (%) (IC 95%) | 72,3 (65,1-78,8) | 58,6 (51,0-65,8) |
| ***valore di p | 0,006 |
| Durata mediana della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) (IC 95%) | n = 128 15,7 (13,4-24,6) | n = 106 11,7 (10,2-17,4) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,72 (0,52-0,99) | |
| **valore di p | 0,0457 |
Un rapporto di rischio inferiore a 1 a favore dell'associazione docetaxel+cisplatino+5-FU
*Modello di Cox (aggiustamento per il sito del tumore primario, stadi clinici T e N e performance status WHO).
*Test log rank
*** Chi-square test
Parametri della qualità della vita
I pazienti trattati con TPF hanno sperimentato un deterioramento significativamente inferiore del punteggio globale della salute rispetto a quelli trattati con PF (p = 0,01 tramite la scala QLQ-30 EORTC)
Parametri dei benefici clinici
La scala del performance status, relativamente alle sottoscale del collo e della testa (PSS-HN) elaborate per la misurazione della comprensibilità del linguaggio, della capacità di mangiare in pubblico e della normalità della dieta, è risultata significativamente a favore della terapia TPF rispetto alla PF.
Il tempo mediano al primo deterioramento del performance status WHO è stato significativamente più lungo nel braccio della terapia TPF rispetto a quello della terapia PF. La scala dell'intensità del dolore è migliorata nel corso del trattamento in entrambi i gruppi, indicando pertanto un'adeguata gestione del dolore.
Chemioterapia d'induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)
La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nel trattamento d'induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, di fase III (TAX324). In questo studio, 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato e un performance status WHO di 0 o 1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. La popolazione in studio comprendeva pazienti con malattia tecnicamente non resecabile, pazienti con una bassa probabilità di trattamento chirurgico e pazienti nei quali si mirava alla conservazione dell'organo. La valutazione dell'efficacia e della sicurezza ha considerato solamente gli endpoint di sopravvivenza senza prendere formalmente in considerazione la riuscita della preservazione dell'organo. I pazienti nel braccio del docetaxel sono stati trattati con docetaxel (T) 75 mg/m² tramite infusione endovenosa il giorno 1 seguito da cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa della durata compresa tra 30 minuti e 3 ore, seguito da un'infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m² /die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non mostravano progressione della malattia dovevano essere sottoposti a chemioradioterapia (CRT) come stabilito dal protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio del comparatore sono stati trattati con cisplatino (P) 100 mg/m² in infusione endovenosa della durata compresa tra 30 minuti e 3 ore il giorno 1, seguito da un'infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1.000 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non mostravano progressione della malattia dovevano essere sottoposti a chemioradioterapia (CRT) come stabilito dal protocollo (PF/CRT).
I pazienti appartenenti ad entrambi i bracci di trattamento sono stati sottoposti a CRT per 7 settimane dopo chemioterapia d'induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più tardi di 8 settimane dopo l'inizio dell'ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell'ultimo ciclo). Durante la radioterapia il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato settimanalmente tramite infusione endovenosa di 1 ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con un dispositivo a megavoltaggio in regime di frazionamento giornaliero (2 Gy/die, 5 giorni/settimana per 7 settimane, per una dose totale di 70-72 Gy). Il ricorso all'intervento chirurgico nel sito primario della malattia e/o del collo poteva essere preso in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti inclusi nel braccio di trattamento con docetaxel sono stati sottoposti a profilassi antibiotica. L'endpoint primario d'efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS), è stata significativamente più lunga (test log rank, p = 0,0058) con i regimi a base di docetaxel rispetto alla terapia PF (OS mediana: 70,6 versus 30,1 mesi rispettivamente), con una riduzione del rischio di mortalità del 30% rispetto alla PF (rapporto di rischio (HR) = 0,70, IC 95% = 0,54-0,90) ad un follow-up mediano globale di 41,9 mesi. L'endpoint secondario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% e un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per la terapia TPF e 13,1 per la PF). Questo è stato anche statisticamente significativo, con un HR dello 0,71; IC 95% 0,56-0,90; test log-rank p = 0,004. I risultati inerenti all'efficacia sono riportati nella tabella sottostante:
Efficacia del docetaxel nel trattamento d'induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato (analisi Intent to Treat)
| Endpoint | Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 | Cis + 5-FU n = 246 |
| Sopravvivenza globale mediana (mesi) (IC 95%) | 70.6 (49,0-NA) | 30.1 (20,9-51,5) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,70 (0,54-0,90) |
| *valore di p | 0,0058 |
| PFS mediana (mesi) (IC 95%) | 35,5 (19,3-NA) | 13,1 (10,6 – 20,2) |
| Rapporto di rischio (IC 95%) | 0,71 (0,56 – 0,90) |
| **valore di p | 0,004 |
| Migliore risposta globale (CR + PR) alla chemioterapia (%) (IC 95%) | 71,8 (65,8-77,2) | 64,2 (57,9-70,2) |
| ***valore di p | 0.070 |
| Migliore risposta globale (CR + PR) alla trattamento di studio [chemioterapia ± chemioradioterapia] (%) (IC 95%) | 76,5 (70,8-81,5) | 71,5 (65,5-77,1) |
| ***valore di p | 0,209 |
Un rapporto di rischio inferiore a 1 è a favore dell'associazione docetaxel+cisplatino+5-FU
*test log-rank non aggiustato
*test log-rank non aggiustato, non aggiustato per confronti multipli.
***test chi quadro, non aggiustato per confronti multipli.
NA - Non pertinente.
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La farmacocinetica del docetaxel è stata valutata nei pazienti con tumore dopo la somministrazione di 20-115 mg/m² nell'ambito di studi di fase I.
Un'analisi farmacocinetica della popolazione è stata condotta su 577 pazienti trattati con docetaxel. I parametri farmacocinetici stimati tramite il modello si sono dimostrati molto vicini a quelli stimati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata alterata dall'età e dal sesso del paziente.
Assorbimento
Dopo la somministrazione di una dose da 100 mg/m² tramite infusione di 1 ora si è ottenuto un livello di picco plasmatico di 3,7 mcg/ml con una AUC corrispondente di 4,6 h.mcg/ml.
Distribuzione
Il profilo cinetico del docetaxel è indipendente dalla dose ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti con un'emivita per la fase a, b e g rispettivamente di 4 min, 36 min e 11,1 ore. L'ultima fase è dovuta, in parte, ad un efflusso relativamente lento del docetaxel dal compartimento periferico.
Il docetaxel ha un legame con le proteine plasmatiche superiore al 96%.
Eliminazione
I valori medi della clearance totale e del volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati rispettivamente di 21 l/h/m² e 113 l. La variazione interindividuale della clearance totale è stata del 50% circa.
Uno studio ha valutato il 14 C- docetaxel in tre pazienti con tumore. Il docetaxel è stato eliminato sia attraverso le urine sia attraverso le feci dopo il metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 del gruppo estere ter-butilico, entro 7 giorni, con un'escrezione urinaria e fecale della radioattività somministrata rispettivamente del 6% e 75%. Circa l'80% della radioattività individuata nelle feci è escreta durante le prime 48 ore sotto forma del metabolita principale inattivo, 3 metaboliti minori inattivi e di quantità molto basse di medicinale inalterato.
In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con dati di biochimica che suggerivano una compromissione epatica da lieve a moderata (ALT, AST ≥ 1,5 volte l'ULN associate con una fosfatasi alcalina ≥2,5 volte l'ULN), la clearance totale è scesa in media del 27% (vedere paragrafo 4.2). La clearance del docetaxel non è apparsa modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi da lieve a moderata e per quanto riguarda la ritenzione di liquidi grave non ci sono dati disponibili.
Interazioni farmacocinetiche con altre sostanze
Nell'ambito delle terapie d'associazione, il docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica del docetaxel, della doxorubicina e della ciclofosfamide non sono risultate condizionate dalla loro co-somministrazione.
Lo studio di fase I che valuta l'effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel e viceversa, non ha mostrato effetti della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel (Cmax e AUC), né effetti del docetaxel sulla farmacocinetica di un importante metabolita della capecitabina 5’-DFUR.
La clearance del docetaxel in associazione con cisplatino si è dimostrata simile a quella osservata in seguito alla monoterapia. Il profilo farmacocinetico del cisplatino somministrato poco dopo l'infusione di docetaxel è simile a quello osservato nella monoterapia con cisplatino.
La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di ciascun singolo medicinale.
Gli effetti del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel somministrato con una premedicazione standard a base di desametasone, sono stati studiati in 42 pazienti. Non si è osservato alcun effetto del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.
Il potenziale carcinogenico del docetaxel non è stato studiato.
Il docetaxel ha dimostrato di essere mutagenico nel test di aberrazione cromosomica e del micronucleo in vitro nelle cellule CHO-K1 e nel test del micronucleo in vivo nel topo. Tuttavia, non ha indotto mutagenicità nel test di Ames o nel saggio di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono in linea con l'attività farmacologica del docetaxel.
Gli effetti indesiderati sui testicoli osservati negli studi di tossicità sui roditori, suggeriscono che il docetaxel può compromettere la fertilità maschile.
Acido citrico anidro
Macrogol 300
Polisorbato 80
Etanolo (vedere paragrafo 4.4)
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli indicati nel paragrafo 6.6.
Medicinale confezionato per la vendita:
Sigillato: 24 mesi.
Periodo di validità dopo la diluizione:
È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica in uso della durata di 4 ore alla temperatura compresa tra 2 e 8° C al riparo dalla luce e a temperatura inferiore a 25°C senza protezione dalla luce in soluzione glucosata al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9% (0,30 mg/ml e 0,74 mg/ml).
Da un punto di vista microbiologico, è necessario che il prodotto sia utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente.
Medicinale confezionato per la vendita:
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
Non refrigerare o congelare.
Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere il paragrafo 6.3.
Flaconcino di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma e ghiera in alluminio con o senza rivestimento protettivo in plastica (Onko-safe).
Confezioni:
20 mg/2 ml, 80 mg/8 ml, 160 mg/16 ml: 1 flaconcino, 5 flaconcini, 10 flaconcini
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Ispezione prima dell'uso
Come tutti gli altri farmaci per uso parenterale, Docetaxel Sandoz concentrato per soluzione per infusione deve essere ispezionato visivamente per la presenza di materiale in sospensione e decolorazione prima della somministrazione ogni qualvolta la soluzione e il contenitore lo consenta, le soluzione contenenti un precipitato devono essere eliminate.
Preparazione della soluzione per infusione
Diluire prima dell'uso.
Le soluzioni per infusione devono essere diluite in una soluzione di glucosio al 5% o di cloruro di sodio allo 0,9% e somministrate tramite infusione endovenosa.
La soluzione per infusione può essere preparata al massimo 4 ore prima dell'uso.
Il volume necessario può essere prelevato direttamente dal flaconcino.
Per ottenere la dose richiesta per il paziente può essere necessario più di un flaconcino. In base alla dose necessaria per il paziente espressa in mg, prelevare con tecnica asettica il volume corrispondente contenente 10 mg/ml di docetaxel dal numero adeguato di flaconcini, utilizzando siringhe graduate dotate di ago. Ad esempio, una dose di 140 mg di docetaxel richiederà 14 ml di docetaxel concentrato per soluzione per infusione.
Iniettare il volume richiesto in una sacca o un flacone per infusione da 250 ml contenente una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o di glucosio al 5%.
Se si necessita di una dose di docetaxel superiore a 200 mg, utilizzare un volume maggiore del veicolo d'infusione in modo che non sia superata la concentrazione di 0,74 mg/ml di docetaxel.
Miscelare a mano il contenuto della sacca o del flacone per l'infusione con un movimento di scuotimento.
La soluzione per infusione di docetaxel deve essere utilizzata entro 4 ore e deve essere somministrata con tecnica asettica tramite infusione della durata di 1 ora a temperatura ambiente (inferiore a 25° C) e in condizioni di illuminazione normali.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.
Il contatto di Docetaxel Sandoz concentrato con dispositivi in plastica PVC o dispositivi utilizzati per preparare le soluzioni per infusione non è raccomandato. Al fine di ridurre al minimo l'esposizione del paziente al plastificante DEHP (di-2-etilesilftalato) che può essere rilasciato dai set o dalle sacche per infusione in PVC, la soluzione finale di Docetaxel Sandoz per infusione deve essere conservata all'interno di flaconi (in vetro, in polipropilene) o in sacche di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrata attraverso set di somministrazione rivestiti internamente di polietilene.
pH e osmolalità della soluzione ricostituita
0,3 mg/ml in soluzione di glucosio al 5%: pH ≈ 3,6; 517 mOsm/kg
0,74 mg/ml in soluzione di NaCl allo 0,9%: pH ≈ 3,3 – 3,6; 849 mOsm/kg
Linee guida per la manipolazione in sicurezza dei farmaci antitumorali
I preparati citotossici non devono essere manipolati da personale in stato di gravidanza. Il farmaco deve essere diluito da personale esperto. La diluizione deve essere effettuata in aree appositamente predisposte. La superficie di lavoro deve essere coperta con carta assorbente monouso plastificata sulla superficie posteriore.
Indossare guanti, maschere e indumenti protettivi adeguati. È necessario adottare precauzioni affinché la soluzione non venga accidentalmente in contatto con la cute o le membrane mucose e l'area interessata deve essere lavata accuratamente con acqua e sapone. In caso di contaminazione accidentale con gli occhi, lavare immediatamente con abbondante acqua.
Utilizzare raccordi luer-lock su tutte le siringhe e i set infusionali. Si raccomanda l'uso di aghi di grosso calibro per ridurre al minimo la pressione e la possibile formazione di aerosol. La formazione di aerosol può essere ridotta con l'uso di un ago ventilato.
Ogni soluzione inutilizzata deve essere eliminata. Deve essere osservata opportuna attenzione e precauzione nello smaltimento dei componenti utilizzati per diluire Docetaxel Sandoz. Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale contaminato deve essere posto in un apposito sacco per rifiuti ad alto rischio. Gli oggetti affilati (aghi, siringhe, flaconcini, ecc.) devono essere posti in un contenitore rigido adeguato. Il personale preposto alla raccolta e allo smaltimento di tali rifiuti deve essere informato dei pericoli. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità con la normativa locale vigente sui preparati citotossici. La soluzione eccedente deve essere eliminata direttamente nello scarico insieme con un'abbondante quantità d'acqua.
Il medicinale è solo monouso.
Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Somministrazione
Docetaxel Sandoz è solo per uso endovenoso.
Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni 1
21040 Origgio (VA)
Italia
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20mg/2ml AIC n. 039713019/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 20mg/2ml AIC n. 039713021/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 20mg/2ml AIC n. 039713033/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 80mg/8ml AIC n. 039713045/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 80mg/8ml AIC n. 039713058/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 80mg/8ml AIC n. 039713060/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 160mg/16ml AIC n. 039713072/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 160mg/16ml AIC n. 039713084/M
Docetaxel Sandoz 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 160mg/16ml AIC n. 039713096/M
Maggio/2011