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DUAGEN
Ogni capsula contiene 0,5 mg di dutasteride.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Capsula molle.
Le capsule di gelatina molle sono opache, di colore giallo, oblunghe, recanti la scritta GX CE2 in rosso su un lato.
Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB).
Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e dell’intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna.
Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni analizzate durante gli studi clinici vedere paragrafo 5.1.
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Duagen può essere somministrato da solo o in combinazione con l’alfa bloccante tamsulosina (0,4 mg) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Adulti (inclusi gli anziani)
Il dosaggio raccomandato di Duagen è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale. Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere masticate o aperte poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare un’irritazione della mucosa orofaringea. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, possono essere richiesti fino a 6 mesi prima di ottenere una risposta al trattamento. Non è richiesto aggiustamento della dose negli anziani.
Insufficienza renale
L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non è previsto aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato pertanto si deve usare attenzione in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’uso della dutasteride è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Duagen è controindicato in:
- donne, bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.6).
- pazienti con ipersensibilità alla dutasteride, ad altri inibitori della 5-alfa reduttasi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- pazienti con grave insufficienza epatica.
La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta considerazione del rischio beneficio a causa del potenziale aumento di rischio di eventi avversi e dopo la considerazione di un’opzione terapeutica alternativa che comprenda le monoterapie (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con iperplasia prostatica benigna deve essere eseguita una esplorazione rettale come pure altre valutazioni per il cancro alla prostata prima di iniziare il trattamento con Duagen e in seguito periodicamente.
La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini ed adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.
La dutasteride non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione di dutasteride a pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2).
La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. Generalmente una concentrazione sierica totale di PSA superiore a 4 ng/ml (Hybritech) richiede una ulteriore valutazione e l’eventuale decisione di effettuare una biopsia della prostata. Il medico deve tener presente che un valore basale di PSA inferiore a 4 ng/ml in pazienti trattati con Duagen non esclude una diagnosi di un cancro alla prostata. Duagen determina una diminuzione della concentrazione sierica di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi in pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna, anche in presenza di cancro alla prostata. Nonostante possano esserci delle variazioni individuali, si può prevedere una diminuzione del PSA di circa il 50% come osservato per l’intera gamma di valori basali di PSA (da 1,5 a 10 ng/ml). Pertanto per interpretare un singolo valore di PSA in un uomo trattato con Duagen per sei mesi o più, i valori di PSA devono essere raddoppiati per paragonarli con la serie dei valori normali negli uomini non sottoposti a trattamento. Tale aggiustamento mantiene la sensibilità e la specificità del test del PSA e mantiene la sua capacità di rilevare il cancro alla prostata. Qualsiasi aumento persistente dei livelli sierici di PSA in un paziente trattato con Duagen deve essere attentamente valutato, prendendo anche in considerazione la mancata compliance alla terapia con Duagen. I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro sei mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di Duagen. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con Duagen, non è necessario nessun aggiustamento dei valori.
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Vedere paragrafo 4.4 per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con dutasteride e per indicazioni per rilevare la presenza di un cancro alla prostata.
Effetti degli altri farmaci sulla farmacocinetica della dutasteride
Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della glicoproteina P
La dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inbitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 ed inibitori della glicoproteina P) le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti.
L’associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi una ulteriore inibizione della 5-alfa reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia una riduzione nella frequenza di dosaggio della dutasteride può essere presa in considerazione se si osservano effetti collaterali. Si deve considerare che in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario.
La farmacocinetica della dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colesteramina un’ora prima della somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride.
Effetti della dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci
La dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che la dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina P. Studi di interazione in vitro indicano che la dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.
Durante un piccolo studio (N=24) della durata di 2 settimane su maschi volontari sani, dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. Non ci sono state nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche in questo studio.
L’uso di Duagen è controindicato nelle donne.
Fertilità
È stato riportato che la dutasteride interferisce sulle caratteristiche del seme (riduzione nella conta spermatica, nel volume del seme e nella motilità spermatica) nel soggetto sano (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.
Gravidanza
Come altri inibitori della 5-alfa reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e può, se somministrata ad una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano 0,5 mg al giorno di Duagen sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Sulla base di studi effettuati negli animali, è improbabile che un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi nel caso che la madre sia esposta al liquido seminale di un paziente trattato con Duagen (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza). Tuttavia, come con tutti gli inibitori della 5-alfa reduttasi, quando la “partner” del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria “partner” al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico.
Allattamento
Non è noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano.
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della dutasteride, non si prevede che il trattamento con dutasteride interferisca con la capacità di guidare o di usare macchinari.
DUAGEN IN MONOTERAPIA
Circa il 19% dei 2.167 pazienti trattati con dutasteride durante gli studi clinici della durata di due anni, di fase III, controllati con placebo hanno manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi sono stati da lievi a moderati e si sono manifestati a carico del sistema riproduttivo. Non si è evidenziato alcun cambiamento nel profilo degli eventi avversi nell’estensione degli studi in aperto di ulteriori 2 anni. La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici controllati e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dallo sperimentatore come correlati al farmaco (con un’incidenza maggiore o uguale all’1%) riportati con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo durante il primo anno di trattamento. Gli eventi avversi provenienti dall’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee successive all’immissione in commercio; pertanto l’incidenza reale non è nota:
| Classificazione sistemica organica | Reazioni avverse | Incidenza dagli studi clinici |
| Incidenza durante il 1° anno di trattamento (n=2167) | Incidenza durante il 2° anno di trattamento (n=2167) |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | 6.0% | 1.7% |
| | | |
| Libido alterata (diminuita) | 3.7% | 0.6% |
| Disturbi dell’eiaculazione | 1.8% | 0.5% |
| Disturbi mammari (che includono ingrossamento e/o dolenzia mammaria) | 1.3% | 1.3% |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche che includono rash, prurito, orticaria,edema localizzato e angioedema | Incidenza stimata dai dati successivi all’immissione in commercio |
| Non nota |
DUAGEN IN COMBINAZIONE CON L’ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA
I dati a 2 anni provenienti dallo studio CombAT che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n=1623) e la tamsulosina 0,4 mg (n=1611) una volta al giorno da sole e in combinazione (n=1610) hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo e il secondo anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22% e del 5 % con la terapia di combinazione dutasteride/tamsulosina, del 14% e 5% con dutasteride in monoterapia e 13% e 4% con tamsulosina in monoterapia. La maggior incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggior incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo.
I seguenti eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco sono stati riportati con un’incidenza maggiore o uguale all’1% durante il primo anno di trattamento nell’analisi a 2 anni dello studio CombAT; l’incidenza di tali eventi durante il primo e il secondo anno di trattamento è mostrata nella tabella sottostante:
| Classificazione sistemica organica | Reazioni avverse | Incidenza durante il 1° anno di trattamento | Incidenza durante il 2° anno di trattamento |
| Dutasteride + Tamsulosina (n=1610) | Dutasteride (n=1623) | Tamsulosina (n=1611) | Dutasteride + Tamsulosina (n=1424) | Dutasteride (n=1457) | Tamsulosina (n=1468) |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella, disturbi psichiatrici ed esami diagnostici | Impotenza | 6.5% | 4.9% | 3.3% | 1.1% | 1.3% | 0.7% |
| Libido alterata (diminuita) | 5.2% | 3.8% | 2.5% | 0.4% | 0.9% | 0.6% |
| Disturbi dell’ eiaculazione | 8.9% | 1.6% | 2.7% | 0.5% | 0.3% | 0.5% |
| Disturbi mammari (che includono ingrossamento e/o dolenzia mammaria) | 2.0% | 1.8% | 0.8% | 0.9% | 1.2% | 0.3% |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini | 1.4% | 0.6% | 1.3% | 0.2% | 0.1% | 0.4% |
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Negli studi di Duagen in volontari, sono state somministrate per sette giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate a soggetti per sei mesi senza manifestazioni di effetti collaterali addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per Duagen, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della testosterone-5-alfa-reduttasi.
Codice ATC: G04CB02
La dutasteride riduce i livelli circolanti di diidrotestosterone (DHT) inibendo gli isoenzimi 5-alfa reduttasi sia di tipo 1 che di tipo 2, responsabili della conversione del testosterone in 5-alfa DHT.
DUAGEN IN MONOTERAPIA
Effetti sul DHT/Testosterone
L’ effetto di una dose giornaliera di Duagen sulla riduzione del DHT è dose dipendente e si osserva entro 1-2 settimane (riduzione rispettivamente del 85% e 90%).
In pazienti con iperplasia prostatica benigna trattati con 0,5 mg al giorno di dutasteride, la diminuzione della mediana dei valori sierici di DHT è stata del 94% ad un anno e del 93% a due anni e l’aumento della mediana dei valori sierici di testosterone è stato del 19% sia ad un anno che a due.
Effetti sul volume della prostata
Una significativa riduzione del volume della prostata è stata evidenziata già a un mese dall’inizio del trattamento ed è continuata fino al ventiquattresimo mese (p<0,001). Duagen ha portato ad una riduzione media del volume totale della prostata pari al 23,6% (da un valore basale di 54,9ml a 42,1ml) al dodicesimo mese in confronto ad una riduzione media dello 0,5% (da 54,0ml a 53,7ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. Riduzioni significative (p<0,001) si sono inoltre verificate nel volume della zona transizionale della prostata già dal primo mese proseguendo fino al ventiquattresimo mese, con una riduzione media del volume della zona transizionale della prostata del 17,8% (da un valore basale di 26,8ml a 21,4ml) nel gruppo trattato con Duagen, in confronto ad una riduzione media al dodicesimo mese del 7,9% (da 26,8ml a 27,5ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. La riduzione del volume della prostata osservata durante i primi due anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuta durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. La riduzione del volume della prostata porta ad un miglioramento della sintomatologia ed a un diminuito rischio di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati alla iperplasia prostatica benigna.
STUDI CLINICI
Duagen 0,5 mg al giorno o placebo sono stati valutati in 4.325 soggetti maschi con sintomi da moderati a gravi di iperplasia prostatica benigna, che avevano volumi prostatici ≥ 30 ml ed un valore di PSA entro un range di 1,5 – 10 ng/ml, nel corso di 3 studi primari di efficacia, multicentrici, della durata di 2 anni, multinazionali, controllati con placebo, in doppio cieco. Gli studi sono poi continuati con un’estensione in aperto a 4 anni con tutti i pazienti che sono rimasti nello studio trattati con dutasteride allo stesso dosaggio di 0,5 mg. Il 37% dei pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con placebo e il 40% dei pazienti randomizzati al trattamento con dutasteride sono rimasti nello studio per 4 anni. La maggior parte dei 2.340 soggetti (71%) nell’estensione dello studio in aperto ha completato i due anni addizionali di trattamento in aperto.
I parametri più importanti di efficacia clinica sono stati l’American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), il flusso urinario massimo (Qmax) e l’incidenza di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati alla iperplasia prostatica benigna.
AUA-SI è un questionario di 7 domande sui sintomi correlati all’iperplasia prostatica benigna con un punteggio massimo di 35. All’inizio il punteggio medio era di circa 17. Il gruppo trattato con il placebo dopo sei mesi, uno e due anni di trattamento aveva un miglioramento medio di 2,5, 2,5 e 2,3 punti rispettivamente mentre il gruppo trattato con Duagen presentava un incremento di 3,2, 3,8 e 4,5 punti rispettivamente. Le differenze tra i gruppi erano statisticamente significative. Il miglioramento dell’ AUA-SI osservato durante i primi due anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori di 2 anni di estensione degli studi in aperto.
Qmax (flusso urinario massimo)
Il valore basale medio di Qmax negli studi era circa di 10 ml/sec (Qmax normale ≥15 ml/sec). Dopo uno e due anni di trattamento il flusso nel gruppo trattato con il placebo era migliorato rispettivamente di 0,8 e 0,9 ml/sec, e nel gruppo trattato con Duagen rispettivamente di 1,7 e 2,0 ml/sec. La differenza tra i due gruppi era statisticamente significativa dal primo al ventiquattresimo mese. L’aumento della velocità di flusso massimo di urina osservato durante i primi due anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori di 2 anni di estensione degli studi in aperto.
Ritenzione urinaria acuta ed intervento chirurgico
Dopo due anni di trattamento, l’incidenza di ritenzione urinaria acuta era del 4,2% nel gruppo trattato con il placebo in confronto al 1,8% del gruppo trattato con Duagen (57% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa ed indica che per evitare un caso di insufficienza urinaria acuta è necessario trattare 42 pazienti (IC 95% pari a 30-73) per due anni.
L’incidenza di interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna dopo due anni era del 4,1% nel gruppo trattato con il placebo e del 2,2% nel gruppo trattato con Duagen (48% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa ed indica che per evitare un intervento chirurgico è necessario trattare 51 pazienti (IC 95% pari a 33-109) per due anni.
Distribuzione dei capelli
L’effetto della dutasteride sulla distribuzione dei capelli non è stato formalmente studiato durante il programma di fase III, tuttavia, gli inibitori della 5-alfa-reduttasi possono ridurre la perdita dei capelli e possono indurne la crescita in soggetti con perdita dei capelli di tipo maschile (alopecia androgenetica maschile).
Funzionalità tiroidea
La funzionalità tiroidea è stata valutata durante uno studio di un anno in maschi sani. I livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili durante il trattamento con dutasteride, mentre i livelli di TSH risultavano leggermente aumentati (fino a 0,4 MCIU/ml) rispetto al placebo alla fine del trattamento di un anno. Tuttavia, poichè i livelli di TSH erano variabili, il range delle mediane di TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) è rimasto entro i limiti normali (0,5 - 5/6 MCIU/ml), i livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili entro il range normale e simili sia nel placebo che con dutasteride, le variazioni di TSH non sono state considerate clinicamente significative. In tutti gli studi clinici non è risultato che la dutasteride influisca negativamente sulla funzionalità tiroidea.
Neoplasia mammaria
Nei due anni di studi clinici, che hanno fornito dati di esposizioni alla dutasteride pari a 3.374 anni-paziente, ed all’epoca della registrazione nel programma clinico di due anni in aperto, si sono verificati due casi di cancro alla mammella riportati in pazienti trattati con dutasteride ed un caso in un paziente che riceveva il placebo.
Tuttavia la correlazione tra carcinoma mammario e dutasteride non è chiara.
Effetti sulla fertilità maschile
Gli effetti di dutasteride 0.5 mg/die sulle caratteristiche del seme sono stati valutati in volontari sani di età compresa tra i 18 e 52 anni (n=27 dutasteride, n=23 placebo) nel corso di 52 settimane di trattamento e di 24 settimane di follow-up post trattamento. Alla 52° settimana le percentuali medie di riduzione rispetto al valore basale nella conta spermatica totale, nel volume del seme e nella motilità spermatica sono state rispettivamente del 23%, 26% e 18% nel gruppo trattato con dutasteride quando corrette per le modifiche dal valore basale nel gruppo trattato con placebo. La concentrazione e la morfologia degli spermatozoi sono rimaste inalterate. Dopo 24 settimane di follow-up, la variazione percentuale media nella conta spermatica totale nel gruppo trattato con dutasteride è rimasta più bassa del 23% rispetto al valore basale. Mentre i valori medi per tutti i parametri, a tutti gli intervalli di controllo, sono rimasti entro i range di normalità e non hanno soddisfatto i criteri predefiniti per un variazione clinicamente significativa (30%), due soggetti nel gruppo trattato con dutasteride hanno avuto una diminuzione della conta spermatica maggiore del 90% rispetto al valore basale alla 52° settimana, con un parziale recupero alla 24° settimana del follow-up. La possibilità di una riduzione della fertilità maschile non può essere esclusa.
DUAGEN IN COMBINAZIONE CON L’ALFA BLOCCANTE TAMSULOSINA
Duagen 0,5 mg/die (n=1.623), tamsulosina 0,4 mg/die (n=1.611) o la combinazione di Duagen 0,5 mg più tamsulasina 0,4 mg (n=1.610) sono state valutate in uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, in soggetti maschi con sintomi di BPH di grado da moderato a grave che avevano una prostata di volume maggiore/uguale a 30 ml e valori di PSA compresi in un intervallo di 1,5-10 ng/ml. Circa il 52% dei pazienti era stato trattato precedentemente con un inibitore della 5 alfa redattasi o con un alfa bloccante. Gli endpoint di efficacia durante i primi due anni di trattamento sono stati il cambiamento nell’International Prostate Symptom Score (IPSS), la velocità di flusso massimo dell’urina (Qmax) e volume prostatico. L’IPSS è uno strumento con 8 punti basato su AUA-SI con un questionario aggiuntivo sulla qualità della vita.
I risultati dopo due anni di trattamento sono presentati di seguito:
| Parametro | Tempo di valutazione | Combinazione | Duagen | Tamsulosina |
| IPSS (unità) | [Baseline] 24 mesi (cambiamento dal baseline) | [16.6] -6.2 | [16.4] -4.9a | [16.4] -4.3b |
| Qmax (ml/sec) | [Baseline] 24 mesi (cambiamento dal baseline) | [10.9] 2.4 | [10.6] 1.9c* | [10.7] 0.9cd* |
| Volume prostatico | [Baseline] (ml) 24 mesi (% di cambiamento dal baseline) | [54.7] -26.9 | [54.6] -28.0 | [55.8] 0.0* |
| Volume della zona di transizione della prostata | [Baseline] (ml) 24 mesi (% di cambiamento dal baseline) | [27.7] -23.4 | [30.3] -22.8 | [30.5] 8.8* |
| Indice impatto BPH (BII) (unità) | [Baseline] 24 mesi (cambiamento dal baseline) | [5.3] -2.1 | [5.3] -1.7* | [5.3] -1.5* |
| IPSS Domanda 8 Stato di salute correlato a BPH | [Baseline] 24 mesi (cambiamento dal baseline) | [3.6] -1.4 | [3.6] -1.1* | [3.6] -1.1* |
a. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0.001) vs. Duagen dal 3° mese
b. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0.001) vs. tamsulosina dal 9° mese
c. Significatività ottenuta con la combinazione (p<=0.006) vs. Duagen dal 6° mese
d. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0.001) vs. tamsulosina dal 6° mese
*p<0.01
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Assorbimento
In seguito a somministrazione orale di una singola dose di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere il picco della concentrazione sierica di dutasteride è di 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 60%. La biodisponibilità della dutasteride non è influenzata dal cibo.
Distribuzione
La dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300-500 L) ed è altamente legata alle proteine plasmatiche (>99,5%). In seguito a somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione allo stato stazionario dopo un mese ed approssimativamente il 90% dopo tre mesi.
Concentrazioni di circa 40 ng/mL nel siero allo stato stazionario (Css) sono raggiunte dopo sei mesi di un trattamento con 0,5 mg una volta al giorno. La quantità di dutasteride che passa dal siero al liquido seminale è in media del 11,5%.
Eliminazione
La dutasteride viene estensivamente metabolizzata in vivo. In vitro, la dutasteride viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 e 3A5 in tre metaboliti monoidrossilati ed un metabolita diidrossilato.
A seguito di somministrazione orale di 0,5 mg/die di dutasteride, fino a raggiungere lo stato stazionario, dall’1,0% al 15,4% (media del 5,4%) della dose somministrata è escreta come dutasteride immodificata nelle feci. Il resto è escreto nelle feci sotto forma di 4 metaboliti principali comprendenti ciascuno il 39%, 21%, 7% e 7% di composti correlati al farmaco e 6 metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Solo tracce di dutasteride immodificata (meno dello 0,1% della dose) vengono rivelate nelle urine umane.
L’eliminazione della dutasteride dipende dalla dose ed il processo sembra essere descritto da due vie di eliminazione in parallelo, una saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti ed una non saturabile.
A basse concentrazioni nel siero (meno di 3 ng/mL), la dutasteride viene velocemente allontanata tramite il processo di eliminazione sia concentrazione dipendente che quello concentrazione indipendente. Singole dosi di 5 mg o meno hanno evidenziato una rapida clearance ed una breve emivita da 3 a 9 giorni.
A concentrazioni terapeutiche, in seguito a dosi ripetute di 0,5 mg/die, prevale la via di eliminazione lineare più lenta e l’emivita è di circa 3-5 settimane.
Anziani
La farmacocinetica della dutasteride è stata valutata in 36 soggetti maschi sani di età compresa tra i 24 e gli 87 anni, somministrando una singola dose di 5 mg di dutasteride. Non è stata osservata alcuna significativa influenza dell’età sull’esposizione alla dutasteride, tuttavia l’emivita è risultata più breve negli uomini sotto i 50 anni di età. L’emivita non è risultata statisticamente differente confrontando il gruppo di età 50-69 anni con il gruppo di età superiore ai 70 anni.
Insufficienza renale
L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Tuttavia meno dello 0,1% di una dose di 0,5 mg allo stato stazionario di dutasteride si ritrova nelle urine umane, pertanto non è previsto nessun incremento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato (vedere paragrafo 4.3). Dal momento che la dutasteride è eliminata principalmente per via metabolica, si prevede che i livelli
plasmatici di dutasteride siano elevati in questi pazienti e che l’emivita della dutasteride venga prolungata (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
I dati attuali derivanti da studi di tossicità, genotossicità e cancerogenesi non hanno evidenziato nessun particolare rischio per l’uomo.
Studi di tossicità riproduttiva in ratti di sesso maschile hanno mostrato un calo nel peso della prostata e delle vescicole seminali, una minor secrezione dalle ghiandole genitali accessorie ed una riduzione degli indici di fertilità (a causa degli effetti farmacologici della dutasteride). Il rilievo clinico di queste scoperte non è noto.
Come con altri inibitori della 5-alfa reduttasi, è stata osservata femminilizzazione in feti di sesso maschile di ratti o conigli quando la dutasteride era stata somministrata durante la gestazione. La dutasteride è stata ritrovata nel sangue di ratti di sesso femminile dopo accoppiamento con maschi trattati con dutasteride. Quando la dutasteride è stata somministrata a primati durante la gestazione, non è stata osservata femminilizzazione di feti maschi a livelli ematici per lo meno superiori a quelli attesi dopo passaggio tramite lo sperma nell’uomo. È improbabile che un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in seguito a trasferimento di dutasteride tramite il liquido seminale.
Nucleo della capsula
mono e digliceridi dell’acido caprilico/caprico
butilidrossitoluene (E321).
Rivestimento della capsula
gelatina
glicerolo
titanio diossido (E171)
ossido di ferro giallo (E172)
trigliceridi a catena media
lecitina
Inchiostro rosso contenente ossido di ferro rosso (E172) come colorante, polivinilacetatoftalato, glicole propilenico, e
Macrogol 400.
Non pertinente.
4 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.
Blister di film PVC/PVDC opaco contenente 10 capsule di gelatina molle, in confezioni di 30 e 90 capsule. E’
possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto si deve evitare il contatto con capsule non integre. In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone (vedere paragrafo 4.4).
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Glaxo Allen S.p.A. – Via A. Fleming, 2 - Verona.
Duagen 0,5 mg capsule molli – 30 capsule A.I.C.: 035896012/M
Duagen 0,5 mg capsule molli – 90 capsule A.I.C.: 035896024/M
18 marzo 2004/luglio 2007
Novembre 2008