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DYNEPO
Siringa pre-riempita contenente 1.000 UI in 0,5 ml (2.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Siringa pre-riempita contenente 2.000 UI in 0,5 ml (4.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Siringa pre-riempita contenente 3.000 UI in 0,3 ml (10.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Siringa pre-riempita contenente 4.000 UI in 0,4 ml (10.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Siringa pre-riempita contenente 5.000 UI in 0,5 ml (10.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Siringa pre-riempita contenente 6.000 UI in 0,3 ml (20.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Siringa pre-riempita contenente 8.000 UI in 0,4 ml (10.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Siringa pre-riempita contenente 10.000 UI in 0,5 ml (20.000 UI/ml) di principio attivo epoetina delta.
Epoetina delta viene prodotta da cellule umane (HT‑1080) mediante tecnologia di attivazione genica.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita.
Limpida, incolore e di apparenza acquosa.
Dynepo è indicato nel trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica. (CRF) in pazienti adulti. Può essere usato sia in pazienti in dialisi che in pazienti non in dialisi.
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Il trattamento con Dynepo deve essere iniziato da medici aventi esperienza nel trattamento dell’anemia associata a CRF.
Il dosaggio di Dynepo deve essere adattato individualmente per mantenere i livelli di emoglobina entro l’intervallo di riferimento di 10‑12 g/dl.
I sintomi e le sequele dell’anemia possono variare in base all’età, sesso e carico complessivo della malattia: si rende pertanto necessaria una valutazione medica del decorso e delle condizioni cliniche del singolo paziente. Dynepo deve essere somministrato per via sottocutanea o per via endovenosa per aumentare l’emoglobina ad un valore non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). L’uso sottocutaneo è preferibile in pazienti che non sono sottoposti a emodialisi per evitare la puntura di vene periferiche.
A causa della variabilità fra i pazienti, si possono osservare occasionalmente singoli valori di emoglobina al di sotto o al di sopra dei livelli desiderati. La variabilità dell’emoglobina deve essere controllata mediante la gestione della dose, prendendo in considerazione un intervallo target da 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12g/dl (7,5mmol/l). Livelli continuati di emoglobina superiori a 12g/dl (7,5mmol/l) devono essere evitati; sotto vengono riportate le linee guida per un corretto aggiustamento della dose quando si osservano valori di emoglobina superiori a 12g/dl (7,5mmol/l) (vedere Gestione della Dose, nel paragrafo seguente).
Aumenti dei livelli emoglobinici superiori a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane devono essere evitati. Nell’evenienza di una tale condizione, deve essere effettuato come indicato un appropriato aggiustamento della dose.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare che venga usata la dose più bassa approvata di Dynepo in modo da fornire un adeguato controllo dei sintomi di anemia.
Gestione della dose
La dose iniziale, per somministrazione endovenosa, è 50 UI/kg tre volte alla settimana.
Se somministrata per via sottocutanea la dose iniziale è 50 UI/kg due volte alla settimana.
Non è necessario usare eritropoietina durante i primi tre mesi dopo l’inizio della dialisi peritoneale poiché spesso durante questo periodo si verifica un incremento dell’emoglobina.
Prima di adattare la dose, si deve attendere per un periodo sufficiente a stabilire la responsività del paziente al dosaggio di Dynepo.
A causa del tempo richiesto per l’eritropoiesi, possono trascorrere circa 4 settimane tra l’aggiustamento di una dose (inizio, aumento, decremento o sospensione) e una variazione significativa dei valori di emoglobina. Di conseguenza, l’aggiustamento della dose non deve essere effettuato più di una volta al mese, se non indicato clinicamente.
La dose deve essere diminuita del 25% – 50% oppure il trattamento temporaneamente sospeso e quindi reintrodotto ad un dosaggio inferiore se:
- l’emoglobina raggiunge valori ≥ 12 g/dl oppure
- il tasso di aumento di emoglobina è > 2 g/dl in un periodo di 4 settimane.
La dose deve essere aumentata del 25% – 50% se:
- i livelli emoglobinici cadono al di sotto di < 10 g/dl e
- il tasso di aumento di emoglobina è inferiore a 0,7 g/dl in un periodo di 4 settimane.
Somministrazione
Dynepo può essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. È possibile optare per l’auto‑somministrazione sottocutanea dopo opportuna istruzione del paziente da parte di un professionista medico.
La dose settimanale di Dynepo è inferiore nel caso della somministrazione sottocutanea.
Nel caso di iniezioni sottocutanee, l’ago deve essere inserito fino in fondo, perpendicolarmente in una piega di pelle afferrata tra il pollice e l’indice, mantenendo la pelle tra le dita per tutta la durata dell’iniezione.
Gettare la siringa dopo l’iniziale uso singolo.
Popolazioni speciali
Dynepo non è indicato per la gestione dell’anemia associata al cancro.
Nessun aggiustamento di dose è richiesto nei pazienti anziani.
I pazienti affetti da sindrome falciforme e insufficienza renale, dove possibile, devono essere mantenuti ad una concentrazione totale di emoglobina tra 7 e 9 g/dl.
L’esperienza in ambito pediatrico è limitata.
A causa di una limitata esperienza con il medicinale, non è stato possibile stabilire efficacia e sicurezza di Dynepo in pazienti con insufficienza epatica.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
In pazienti affetti da insufficienza renale cronica, il mantenimento della concentrazione di emoglobina non deve superare il limite superiore della concentrazione emoglobinica target consigliato al paragrafo 4.2.
In studi clinici, è stato osservato un rischio aumentato di decesso ed eventi cardiovascolari gravi quando sono stati somministrati agenti di stimolazione dell’eritropoiesi (ESA) allo scopo di raggiungere valori emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Studi clinici controllati non hanno evidenziato vantaggi significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine quando la concentrazione emoglobinica viene aumentata oltre il livello necessario per controllare i sintomi dell’anemia e per evitare una trasfusione di sangue.
Ipertensione
La maggior parte dei pazienti con insufficienza renale cronica ha in corso una storia di ipertensione. I pazienti in trattamento con Dynepo possono manifestare aumento della pressione arteriosa o peggioramento della ipertensione esistente.
Pertanto, nei pazienti trattati con Dynepo, deve essere posta una attenzione particolare al frequente monitoraggio e controllo della pressione arteriosa.
La pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata all’inizio e durante la terapia per evitare complicanze gravi come encefalopatia ipertensiva e complicanze correlate (crisi epilettiche, ictus).
Se dovessero presentarsi, queste reazioni richiedono l’immediata attenzione di un medico e cure mediche intensive. Si deve prestare particolare attenzione a mal di testa improvvisi, tipo emicrania, che possono costituirne un preavviso.
Aumenti della pressione arteriosa possono richiedere trattamento con antiipertensivi o aumenti di dosaggio in terapie antiipertensive pre‑esistenti. Inoltre, si può considerare una riduzione della dose di Dynepo. Se i valori di pressione arteriosa rimangono elevati, può essere richiesta una sospensione temporanea della terapia con Dynepo.
Non appena l’ipertensione sarà tornata sotto controllo con una terapia più intensa, il trattamento con Dynepo deve essere ripreso ad un dosaggio ridotto.
Monitoraggio del ferro
Durante una terapia con Dynepo, si può sviluppare carenza di ferro, funzionale o assoluta. Questa rappresenta la causa più comune di risposta incompleta a una terapia con eritropoietina, pertanto, prima e durante la terapia con Dynepo, devono essere valutate le riserve di ferro del paziente, compresa la saturazione di transferrina e i valori di ferritina sierica.
La saturazione di transferrina deve essere almeno del 20% e il valore di ferritina almeno 100 ng/ml.
Se la saturazione di transferrina diminuisce sotto il 20%, o se la ferritina diminuisce sotto i 100 ng/ml si deve somministrare ferro. In linea teorica quasi tutti i pazienti richiederebbero ferro supplementare per aumentare o mantenere la saturazione di transferrina e la ferritina a livelli che possano supportare adeguatamente l’eritropoiesi stimolata da Dynepo.
Deve essere controllata l’anemia, incluso un consulto da un ematologo, nei pazienti resistenti alla epoetina o in quelli con una risposta non adeguata al trattamento con 20.000 UI/settimana.
Nel caso di un paziente con ferro nella norma e risposta inadeguata alla terapia con Dynepo si devono valutare e, se del caso, trattare una o più delle situazioni seguenti:
- Infezioni/Infiammazioni.
- Perdita di sangue occulta.
- Iperparatiroidismo/Osteite fibrosa cistica.
- Intossicazione da alluminio.
- Emoglobinopatie come talassemia o anemia a cellule falciformi.
- Carenze vitaminiche per esempio acido folico o vit. B12.
- Emolisi.
- Manifestazioni maligne come mieloma multiplo e sindrome mielodisplasica.
- Malnutrizione.
Monitoraggio dei parametri di laboratorio
Si raccomanda di effettuare regolarmente una conta completa del sangue e delle piastrine.
I valori di emoglobina devono essere determinati una volta alla settimana fino a che si stabilizzino nell’intervallo di riferimento e sia stata definita la dose di mantenimento.
Dopo ogni aggiustamento della dose, anche l’emoglobina deve essere monitorata una volta alla settimana, fino a stabilizzazione nell’intervallo di riferimento.
In seguito i livelli di emoglobina devono essere monitorati a intervalli regolari.
I parametri chimici nel siero, inclusi creatinina e potassio, devono essere monitorati regolarmente durante la terapia con Dynepo.
Altri
Sebbene non osservati con Dynepo, ma poiché si possono sviluppare reazioni anafilattiche con eritropoietina, si raccomanda che la prima dose sia somministrata con la supervisione di un medico.
L’impiego di Dynepo in pazienti nefrosclerotici non ancora in dialisi deve essere deciso caso per caso, dato che un potenziale aggravarsi dell’insufficienza renale non può essere attribuita con certezza.
Durante l’emodialisi, può accadere che i pazienti trattati con Dynepo richiedano un trattamento anticoagulante potenziato per evitare la formazione di trombi nella deviazione artero-venosa.
L’utilizzo improprio di epoetina da parte di soggetti sani, può condurre ad un eccessivo aumento di emoglobina ed ematocrito. Questo può manifestarsi in associazione a complicazioni cardiovascolari con pericolo di vita.
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Non sono stati condotti studi di interazione.
Non sono stati riportati casi di interazioni durante il trattamento con Dynepo nel corso di studi clinici.
Gravidanza: Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a trarre conclusioni in merito agli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Il possibile rischio per l’uomo non è noto. È necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di un apporto supplementare di ferro nella madre, in caso di uso in gravidanza.
Allattamento: non si conosce se Dynepo viene escreto nel latte materno. Poiché molti composti vengono escreti nel latte materno, cautela deve essere adottata quando si somministra Dynepo alle donne che allattano.
Dynepo non ha, o solo in modo trascurabile, influenza sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine.
Si prevede che circa il 10% dei pazienti potrà manifestare una reazione avversa al medicinale. Le più comuni sono ipertensione, trombosi relativa alla via di accesso e mal di testa. L’esperienza clinica con le epoetine suggerisce che il rischio di ipertensione e trombosi può essere ridotto mediante titolazione della dose in modo da mantenere i livelli di emoglobina fra 10 e 12 g/dl.
La frequenza di eventi avversi riportata durante il trattamento con Dynepo viene illustrata nella seguente tabella. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Sistema organico | Comune ( >1/100, <1/10) | Non comune ( >1/1,000, <1/100) | Raro ( >1/10,000, <1/1000) |
| Alterazionidel sangue e dell’apparato linfatico: | | Policitemia Trombocitosi | |
| Disturbi del sistema nervoso: | Mal di testa | | Convulsioni |
| Disturbi vascolari: | Ipertensione | | |
| Disturbi gastrointestinali: | | Diarrea Nausea | |
| Alterazioni della pelle e del tessuto sottocutaneo: | | Prurito | |
| Disturbi generali e condizioni del sito di iniezione: | Trombosi relativa alla via di accesso | Dolore Reazione nel sito di iniezione (es. dolore, emorragia) Sindrome influenzale | |
È stato osservato un incremento dei parametri chimici del siero, inclusi creatinina e potassio (vedere paragrafo 4.4).
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Non è stata determinata la massima dose di epoetina delta che può essere somministrata senza danno in dose singola o multipla.
Il trattamento può determinare policitemia se emoglobina ed ematocrito non sono monitorati con cura e la dose non viene adattata correttamente.
Se si supera l’intervallo di riferimento consigliato, il trattamento con epoetina delta deve essere temporaneamente sospeso fino al rientro dei valori di emoglobina/ematocrito entro l’intervallo di riferimento.
Epoetina delta può in seguito essere somministrata nuovamente a dosaggio inferiore (vedere paragrafo 4.2).
Se si dovesse verificare policitemia grave, si possono utilizzare i metodi convenzionali per la riduzione dell’emoglobina (flebotomia).
Categoria Farmacoterapeutica: antianemico, codice ATC: B03XA.
L’eritropoietina è una glicoproteina che stimola la formazione di eritrociti da precursori di cellule staminali. Agisce come fattore stimolante la mitosi e ormone di differenziazione.
L’efficacia biologica di eritropoietina è stata dimostrata dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea in vari modelli animali in vivo (ratti e cani). Dopo somministrazione di epoetina delta il numero di eritrociti, i valori di emoglobina e il numero di reticolociti aumentano così come il grado di incorporazione di 59Fe.
Durante gli studi clinici non vi sono state indicazioni dello sviluppo di anticorpi neutralizzanti l’epoetina delta nell’uomo sulla base delle risposte cliniche.
Quando la somministrazione viene interrotta, i parametri eritropoietici tornano ai valori basali in un periodo da 1 a 3 mesi. La somministrazione sottocutanea determina un quadro di stimolazione eritropoietica simile a quello della somministrazione endovenosa.
Pazienti affetti da tumore
Dynepo non è indicato nel trattamento dell’anemia associata a tumore.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell’eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali.
In cinque grandi studi controllati sull’epoetina alfa, beta e darbepoetina alfa sono stati esaminati i valori di sopravvivenza e la progressione del tumore in un totale di 2833 pazienti: quattro di questi studi erano studi controllati in doppio cieco con placebo ed uno era uno studio in aperto. In due degli studi sono stati reclutati pazienti sotto trattamento chemioterapico. I valori della concentrazione emoglobinica target in due studi erano >13 g/dl; negli altri tre studi la concentrazione era di 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non vi era differenza alcuna fra i valori di sopravvivenza complessiva nei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante ed i controlli. Nei quattro studi controllati con placebo i rapporti di rischio per la sopravvivenza complessiva oscillavano fra 1,25 e 2,47 in favore del gruppo di controllo. Questi studi hanno evidenziato un costante eccesso statisticamente significativo di mortalità non spiegabile in pazienti affetti da anemia associata a varie forme tumorali comuni a cui era stata somministrata eritropoietina umana rispetto ai controlli. Non è stato possibile spiegare adeguatamente il risultato complessivo dei valori di sopravvivenza negli studi clinici in base alle differenze di incidenza di trombosi e complicanze correlate emerse fra i pazienti che erano stati trattati con eritropoietina umana ricombinante e quelli appartenenti al gruppo di controllo.
È stata inoltre condotta una revisione sistematica in oltre 9000 pazienti affetti da cancro partecipanti in 57 studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza complessivi ha prodotto una stima dell’hazard ratio di 1,08 in favore dei controlli (95% CI: 0,99, 1,18; 42 studi e 8167 pazienti). Un aumentato rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 studi clinici e 6769 pazienti) è stato osservato in pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante. Esistono pertanto prove coerenti che suggeriscono un possibile danno per pazienti affetti da tumore trattati con eritropoietina umana ricombinante. La portata di questi esiti sulla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante in pazienti con tumore, trattati con chemioterapia, per raggiungere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13 g/dl, non è chiara perché nella revisione dei dati sono stati inclusi pochi pazienti con queste caratteristiche. Non sono state studiate la sopravvivenza e la progressione del tumore in pazienti con forme tumorali, trattati con Dynepo per anemia associata ad insufficienza renale cronica. Il grado di estensione con cui gli esiti osservati negli studi clinici discussi sopra possa applicarsi a questa popolazione di pazienti non è chiaro, considerando in particolare che i dosaggi somministrati nell’ indicazione renale sono inferiori rispetto a quelli dell’indicazione di tumore.
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La farmacocinetica dell’eritropoietina, dopo somministrazione di epoetina delta, è stata studiata sia in volontari sani che in pazienti con insufficienza renale cronica.
Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione uguaglia il volume ematico totale e i range vanno da 0,063 a 0,097 l/kg. L’emivita di eliminazione varia da 4,7 a 13,2 ore nei pazienti.
L’emivita è approssimativamente del 50% più breve nei soggetti sani.
Concentrazioni misurabili di eritropoietina sono mantenute nel siero per almeno 24 h dopo la somministrazione di dosi variabili da 50 UI/kg a 300 UI/kg. L’esposizione all’eritropoietina dopo somministrazione di epoetina delta aumenta proporzionalmente in pazienti che ricevono dosi endovenose da 50 UI/kg a 300 UI/kg. Non è stato osservato accumulo di epoetina delta dopo somministrazioni ripetute tre volte a settimana per via endovenosa.
Il picco di concentrazione sierica per epoetina delta, somministrata sottocute, si ottiene tra le 8 e le 36 ore successive alla somministrazione. L’emivita di epoetina delta somministrata sottocute è prolungata se confrontata alla somministrazione endovenosa e varia tra le 27 e le 33 ore nei pazienti.
La biodisponibilità dell’epoetina delta somministrata sottocute varia tra il 26 e il 36%.
Studi su animali condotti sia con Dynepo che epoetina alfa in femmine gravide di ratto e coniglio non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, ma indicano effetti reversibili, correlati alla classe, sulla crescita e sull’ematopoiesi della prole.
Gli effetti in studi non clinici si osservavano solo a esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione umana massima, conseguentemente sono di scarsa rilevanza per l’uso clinico.
Sodio fosfato monobasico monoidrato.
Sodio fosfato dibasico eptaidrato.
Polisorbato 20.
Sodio cloruro.
Acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
2 anni.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare le siringhe nell’imballaggio esterno per tenerle al riparo dalla luce.
Le siringhe pre-riempite non aperte possono essere conservate fuori dal frigorifero, ma a temperatura inferiore a 25ºC, per un singolo periodo massimo di 5 giorni. La data di scadenza modificata per la conservazione a temperatura inferiore a 25ºC non deve superare la data di scadenza indicata ai sensi del periodo di validità di 24 mesi. Dopo 5 giorni di conservazione a temperatura inferiore a 25ºC le siringhe pre-riempite devono essere eliminate.
Siringa pre-riempita di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutile, ago in acciaio inox calibro 27 con cappuccio per l’ago in gomma naturale rigida e polistirene, pistone in polistirene e una protezione per l’ago.
Sono disponibili confezioni da 6 siringhe pre-riempite.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Nella somministrazione sottocutanea, il sito di iniezione deve essere variato di volta in volta.
Ispezionare la siringa pre-riempita prima dell’uso. Usarla esclusivamente se la soluzione si presenta limpida, incolore e priva di particelle solide visibili, e inoltre se ha una consistenza acquosa.
Non agitare la siringa. Agitandola vigorosamente in modo prolungato si rischia di denaturare il principio attivo.
La siringa è pre-assemblata ed è dotata di una protezione per l’ago, per prevenire lesioni a causa dello stesso. Ciò non pregiudica il normale uso della siringa, che può essere ruotata all’interno del dispositivo. Somministrare il volume necessario. Quando l’iniezione è stata somministrata la protezione dell’ago ricopre quest’ultimo quando viene rilasciato lo stantuffo. Lasciar risalire la siringa in modo che l’ago sia completamente protetto.
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham, Basingstoke
Hampshire RG24 8EP
Regno Unito
Dynepo 1.000 UI/0,5 ml: EU/1/02/211/001 – Numero di identificazione nazionale: 037058017/E
Dynepo 2.000 UI/0,5 ml: EU/1/02/211/002 – Numero di identificazione nazionale: 037058029/E
Dynepo 3.000 UI/0,3 ml: EU/1/02/211/003 – Numero di identificazione nazionale: 037058031/E
Dynepo 4.000 UI/0,4 ml: EU/1/02/211/004 – Numero di identificazione nazionale: 037058043/E
Dynepo 5.000 UI/0,5 ml: EU/1/02/211/010 – Numero di identificazione nazionale: 037058068/E
Dynepo 6.000 UI/0,3 ml: EU/1/02/211/011 – Numero di identificazione nazionale: 037058070/E
Dynepo 8.000 UI/0,4 ml: EU/1/02/211/012 – Numero di identificazione nazionale: 037058082/E
Dynepo 10.000 UI/0,5 ml: EU/1/02/211/005 – Numero di identificazione nazionale: 037058056/E
Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2002
Data dell’ultimo rinnovo: 18 marzo 2007
Febbraio 2008