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EFFENTORA
Ciascuna compressa orosolubile contiene 800 mcg di fentanil (come citrato).
Eccipiente(i): Ogni compressa contiene 16 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa orosolubile.
Compressa bianca, rotonda, con superfici piatte a bordo smussato, con impressa su un lato la lettera "C" e sull’'altro lato la cifra "8".
Effentora è indicato per il trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI) negli adulti oncologici, già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore cronico da cancro.
Per "esacerbazione transitoria di dolore" o "dolore episodico intenso" si intende un'esacerbazione temporanea del dolore che si aggiunge a un dolore di base persistente controllato con un altro medicinale.
I pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide sono quei pazienti che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 mcg di fentanil transdermico l'ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone al giorno oppure una dose di un altro oppioide di pari efficacia analgesica per almeno una settimana.
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Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della terapia con oppioidi in pazienti oncologici. I medici devono tenere presente il potenziale di abuso del fentanil. I pazienti vanno istruiti a non usare contemporaneamente, per il trattamento del DEI, due differenti formulazioni di fentanil, e ad eliminare, quando si passa a Effentora, qualsiasi preparato di fentanil prescritto per il DEI. Il numero di dosaggi delle compresse disponibili per i pazienti in ogni momento deve essere ridotto al minimo, onde evitare confusione e potenziale sovradosaggio.
Titolazione del dosaggio
Il dosaggio di Effentora deve essere aggiustato caso per caso fino ad ottenere una dose “ottimale” che offra un'adeguata analgesia e al tempo stesso minimizzi gli effetti indesiderati. Negli studi clinici, non è stato possibile prevedere la dose ottimale di Effentora per il DEI in base a quella giornaliera di mantenimento dell'oppioide.
I pazienti devono essere monitorati attentamente fino all’individuazione della dose ottimale.
Titolazione del dosaggio in pazienti che non passano ad Effentora dopo avere usato altri medicinali a base di fentanil
La dose iniziale di Effentora deve essere di 100 mcg , con ulteriori incrementi secondo necessità in base ai dosaggi disponibili (compresse da 100, 200, 400, 600 e 800 mcg ).
Titolazione del dosaggio in pazienti che passano ad Effentora dopo aver usato altri medicinali a base di fentanil
A causa dei loro diversi profili di assorbimento, il passaggio da un farmaco all’altro non deve essere fatto secondo un rapporto di 1:1. Se il passaggio avviene da un altro preparato orale di fentanil citrato, è necessaria una titolazione indipendente del dosaggio di Effentora, poiché la biodisponibilità dei due prodotti è significativamente diversa. Tuttavia, in questi pazienti si può considerare l’utilizzo di una dose iniziale superiore a 100 mcg .
Metodo per la titolazione del dosaggio
Nel corso della ricerca della dose ottimale, se entro 30 minuti dall’inizio della somministrazione di una singola compressa non si ottiene un’adeguata analgesia si deve usare una seconda compressa di Effentora di pari concentrazione.
Se il trattamento di un episodio di DEI richiede più di una compressa, per il successivo episodio di DEI si deve considerare un aumento della dose facendo ricorso alla concentrazione immediatamente superiore del medicinale.
Durante la ricerca del dosaggio ottimale si possono utilizzare combinazioni diverse di compresse: per trattare un singolo episodio di DEI durante la titolazione del dosaggio si possono utilizzare fino a quattro compresse da 100 mcg o fino a quattro compresse da 200 mcg , secondo il seguente schema:
Se la prima compressa da 100 mcg non risulta efficace, il paziente può essere istruito a trattare il successivo episodio di DEI con due compresse da 100 mcg . Si raccomanda di collocare una compressa contro ciascuna guancia. Se tale dose viene stabilita essere quella ottimale, il trattamento dei successivi episodi di DEI può proseguire con una singola compressa di Effentora da 200 mcg .
Se una singola compressa di Effentora da 200 mcg (oppure due compresse da 100 mcg ) non risulta efficace, il paziente può essere istruito a trattare il successivo episodio di DEI con due compresse da 200 mcg (oppure quattro compresse da 100 mcg ). Si raccomanda di collocare due compresse contro ciascuna guancia. Se tale dose viene stabilita essere quella ottimale, il trattamento dei successivi episodi di DEI può proseguire con una singola compressa di Effentora da 400 mcg .
Per la titolazione del dosaggio delle compresse da 600 e 800 mcg si devono utilizzare le compresse da 200 mcg .
Dosi superiori a 800 mcg non sono state valutate negli studi clinici.
Non utilizzare più di due compresse per trattare ogni singolo episodio di DEI, fatta eccezione per la fase di ricerca della dose ottimale, per la quale si possono utilizzare fino a quattro compresse come descritto sopra.
I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con Effentora durante la titolazione.
Terapia di mantenimento
Una volta stabilita la dose ottimale, i pazienti devono continuare con questo dosaggio utilizzando una singola compressa di quel dato dosaggio. Gli episodi di esacerbazione transitoria del dolore possono variare di intensità nel tempo e il dosaggio di Effentora necessario potrebbe quindi aumentare, a causa della progressione della neoplasia di base. In questi casi si può usare una seconda compressa di Effentora dello stesso dosaggio. Nel caso in cui fosse necessaria una seconda compressa di Effentora più volte di seguito, la dose abituale di mantenimento deve essere riaggiustata (come descritto nel seguito).
I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di DEI con Effentora durante la terapia di mantenimento.
Riaggiustamento del dosaggio
La dose di mantenimento di Effentora deve essere aumentata qualora il paziente richieda più di una dose per episodio di DEI, per diversi episodi consecutivi. Per il riaggiustamento del dosaggio si applicano gli stessi principi indicati per la titolazione (come descritto sopra).
Può essere necessario rivedere la dose del farmaco oppioide di base se il paziente presenta più di quattro episodi di DEI al giorno (24 ore).
Sospensione della terapia
La terapia con Effentora deve essere sospesa immediatamente, se non più necessaria.
Uso nei bambini e negli adolescenti
L’uso di Effentora non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia.
Uso nei pazienti anziani (di età superiore a 65 anni)
Negli studi clinici è risultato che i pazienti di età superiore a 65 anni tendevano a richiedere una dose ottimale inferiore a quella necessaria per i soggetti più giovani. Si raccomanda particolare cautela nella ricerca del dosaggio ottimale di Effentora nei pazienti anziani.
Insufficienza epatica o renale
Effentora deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale moderata o severa (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con xerostomia
Ai pazienti che presentano xerostomia si consiglia di bere dell’acqua per umettare il cavo orale prima della somministrazione di Effentora. Se tale raccomandazione non determina un’effervescenza appropriata, può essere indicata una terapia diversa.
Modo di somministrazione
La compressa di Effentora, una volta esposta all’umidità, utilizza una reazione effervescente per rilasciare la sostanza attiva. I pazienti vanno quindi istruiti a non aprire il blister fino al momento della collocazione della compressa nella bocca.
Apertura del blister
I pazienti devono essere istruiti a non tentare di spingere la compressa attraverso il blister, perché questo potrebbe danneggiare la compressa orosolubile. Il modo corretto per estrarre la compressa dal blister è il seguente:
Separare una unità in blister dall’insieme dei blister distaccandola lungo le linee perforate. Il blister singolo va quindi piegato in corrispondenza della linea stampata sulla pellicola posteriore. Infine, per estrarre la compressa, si dovrà rimuovere la pellicola. I pazienti devono essere avvertiti di non cercare di schiacciare o spezzare la compressa.
Una volta rimossa dalla confezione dei blister, la compressa non deve essere conservata, poiché non si può garantire la sua integrità, nonché per la possibilità di un’esposizione accidentale ad essa.
Somministrazione della compressa
I pazienti devono estrarre la compressa dall’unità del blister e collocare immediatamente l’intera compressa di Effentora nella cavità buccale (vicino a un molare tra la guancia e la gengiva).
La compressa di Effentora non deve essere succhiata, masticata o ingerita, poiché ciò comporterebbe concentrazioni plasmatiche minori rispetto a quando la compressa viene assunta come indicato.
Effentora deve essere collocato e trattenuto nella bocca per un periodo sufficiente per consentire lo scioglimento della compressa, che generalmente avviene in 14-25 minuti.
In alternativa, la compressa può essere collocata sotto la lingua.
Dopo 30 minuti, in presenza di residui della compressa di Effentora, questi possono essere ingeriti con un bicchiere d'acqua.
Il tempo occorrente perché la compressa si disintegri completamente dopo la somministrazione per mucosa orale, non sembra influenzare l’esposizione sistemica iniziale al fentanil.
I pazienti non devono assumere cibo e bevande mentre tengono in bocca la compressa.
In caso di irritazione della mucosa orale, si consiglia di cambiare la posizione della compressa nella bocca.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti senza terapia di mantenimento con oppioidi (vedere paragrafo 4.1), poiché vi è un aumentato rischio di depressione respiratoria.
Depressione respiratoria severa o pneumopatie ostruttive gravi.
Trattamento del dolore acuto diverso dal DEI (ad es., dolore postoperatorio, cefalea, emicrania).
Ai pazienti e a chi li assiste deve essere insegnato che Effentora contiene una quantità di principio attivo che può risultare fatale per un bambino, e di mantenere pertanto tutte le compresse fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Per ridurre al minimo i rischi di effetti indesiderati derivanti dagli oppioidi e per l’individuazione della dose ottimale, è indispensabile che i pazienti siano seguiti attentamente da parte del personale sanitario durante la fase di titolazione del dosaggio.
È importante che la terapia con oppioidi a lunga durata di azione per trattare il dolore persistente del paziente sia stata stabilizzata prima di iniziare la terapia con Effentora e che il paziente continui la terapia con oppioidi a lunga durata di azione mentre assume Effentora.
Come per tutti gli oppioidi, esiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa associato all'uso del fentanil. Si deve osservare particolare attenzione durante la titolazione del dosaggio di Effentora in pazienti con pneumopatia cronica ostruttiva di grado non severo o in altre condizioni mediche che li predispongono a depressione respiratoria, poiché anche dosi normalmente terapeutiche di Effentora possono diminuire ulteriormente la capacità respiratoria fino al punto di provocare un’insufficienza respiratoria.
Effentora deve essere somministrato con estrema cautela nei pazienti che possono essere particolarmente suscettibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO2, come quelli che presentano segni di aumentata pressione intracranica o di deterioramento della coscienza. Gli oppioidi possono mascherare il decorso clinico di un paziente con una lesione cranica, e vanno quindi utilizzati soltanto se esiste una esigenza clinica.
Il fentanil somministrato per via endovenosa può provocare bradicardia. In studi clinici con Effentora, non vi è stata alcuna chiara evidenza di bradicardia. Tuttavia, Effentora deve essere utilizzato con cautela ai pazienti che già presentano bradiaritmie.
Inoltre, Effentora deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale. L’influenza dell’insufficienza epatica e renale sulla farmacocinetica del medicinale non è stata valutata, ma, dopo somministrazione endovenosa, la clearance del fentanil è risultata modificata a causa delle alterazioni della clearance metabolica e delle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione di Effentora, sia l’insufficienza renale che quella epatica possono aumentare la biodisponibilità del fentanil ingerito e diminuire la sua clearance sistemica, che potrebbe tradursi in un incremento e in un prolungamento degli effetti oppioidi. Di conseguenza, è necessario osservare particolare cautela durante la fase di titolazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica o renale di grado moderato o severo.
Particolare attenzione va prestata ai pazienti con ipovolemia e ipotensione.
Dopo somministrazione ripetuta di oppioidi come il fentanil, si può sviluppare una dipendenza fisica e/o psicologica. Tuttavia, la dipendenza iatrogena dopo uso terapeutico di oppioidi è rara.
Questo medicinale contiene 16 mg di sodio per compressa.
Ciò va tenuto presente nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.
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Il fentanil viene metabolizzato principalmente attraverso il sistema dell’isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), e pertanto delle interazioni possono verificarsi quando Effentora viene somministrato contemporaneamente ad agenti che influenzano l’attività del CYP3A4. La co-somministrazione di agenti che inducono l’attività del CYP3A4 può ridurre l’efficacia di Effentora. L’uso concomitante di Effentora e inibitori del CYP3A4 potenti (ad es. ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, troleandomicina, claritromicina e nelfinavir) o moderati (ad es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, succo di pompelmo e verapamil) può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, con possibili serie reazioni avverse al medicinale, tra cui depressione respiratoria ad esito fatale. I pazienti trattati con Effentora insieme a inibitori sia potenti che moderati del CYP3A4 vanno controllati attentamente per un periodo prolungato. L’aumento del dosaggio deve essere effettuato con prudenza.
La co-somministrazione di altri medicinali ad azione depressiva per il sistema nervoso centrale, tra cui altri oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo-scheletrici, antistaminici ad azione sedativa e alcol può determinare effetti depressivi aggiuntivi.
Effentora non è raccomandato per l’uso in pazienti che abbiano assunto inibitori delle monoaminossidasi (MAO) nei 14 giorni precedenti, in quanto con gli analgesici oppioidi è stato segnalato un potenziamento forte e imprevedibile da parte degli inibitori delle MAO.
Il concomitante uso di agonisti/antagonisti parziali degli oppiodi (ad es., buprenorfina, nalbufina, pentazocina) è sconsigliato. Essi hanno alta affinità per i recettori degli oppioidi e attività intrinseca relativamente bassa, e pertanto antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico del fentanil e possono indurre sintomi di astinenza nei pazienti con dipendenza dagli oppioidi.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del fentanil in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Effentora non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Con l’uso a lungo termine, il fentanil può provocare nel neonato una sindrome da sospensione.
Si raccomanda di non utilizzare fentanil durante il travaglio e il parto (parto cesareo incluso), poiché il fentanil attraversa la placenta e può provocare depressione respiratoria nel feto. In caso di somministrazione, deve essere prontamente disponibile un antidoto per il neonato.
Il fentanil passa nel latte materno e può causare sedazione e depressione respiratoria nel neonato allattato al seno. Il fentanil non deve essere utilizzato dalle donne che allattano al seno, e l’allattamento non va ripreso fino ad almeno 48 ore dopo l’ultima somministrazione di fentanil.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, gli analgesici oppioidi compromettono l’abilità mentale e/o fisica necessaria per lo svolgimento di attività potenzialmente pericolose (ad es. guidare veicoli o usare macchinari). Si devono avvisare i pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari qualora durante la terapia con Effentora siano presenti sonnolenza, senso di sbandamento o disturbi visivi, e di non guidare veicoli e usare macchinari fino a quando non abbiano verificato le proprie reazioni al medicinale.
Con Effentora ci si può aspettare che compaiano gli effetti indesiderati tipici dei farmaci oppioidi. Spesso tali effetti scompaiono o diminuiscono di intensità con l’uso continuato del medicinale, una volta individuata la dose ottimale per il paziente. Tuttavia, le reazioni avverse più gravi consistono in depressione respiratoria (che può tradursi in apnea o arresto respiratorio), depressione circolatoria, ipotensione e shock, e pertanto tutti i pazienti devono essere controllati attentamente per tali effetti.
Gli studi clinici su Effentora sono stati disegnati in modo da valutarne la sicurezza e l’efficacia nel trattamento del DEI, e tutti i pazienti assumevano contemporaneamente, per il controllo del dolore cronico, altri farmaci oppioidi come morfina a rilascio prolungato o fentanil transdermico. Non è quindi possibile separare in maniera definitiva gli effetti dovuti esclusivamente a Effentora.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con Effentora durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate per classificazione per sistemi ed organi e per frequenza secondo la terminologia e la convenzione MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune ≥1/100 e <1/10, non comune (≥1/1.000 e <1/100), rara (≥1/10.000 e <1/1.000), non nota (non può essere stimata dai dati disponibili); all’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità)
| Classificazione per sistemi ed organi | Molto comune | Comune | Non comune | Rara | Non Nota |
| Esami diagnostici | | Calo ponderale | Diminuzione del numero di piastrine Aumento della frequenza cardiaca Diminuzione dell’ematocrito Diminuzione dell’emoglobina | | |
| Patologie cardiache | | Tachicardia, | Bradicardia | | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia Neutropenia | Piastrinopenia | | |
| Patologie del sistema nervoso | Sensazione di sbandamento o di instabilità Cefalea | Disgeusia Sonnolenza Letargia Tremore Sedazione Ipoestesia Emicrania | Depressione del livello di coscienza Disturbi dell’attenzione Disturbi dell’equilibrio Disartria | Disturbi cognitivi Disfunzione motoria | Perdita di coscienza |
| Patologie dell’occhio | | | Disturbi visivi Iperemia oculare Visione offuscata Acuità visiva ridotta | Sensazione anormale nell’occhio Fotopsia | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Vertigine Tinnito Fastidio all’orecchio | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Dispnea Dolore faringolaringeo | Depressione respiratoria Sindrome di apnea nel sonno | | Arresto respiratorio |
| Patologie gastrointestinali | Nausea Vomito | Stipsi Stomatite Secchezza delle fauci Diarrea Dolore addominale Malattia da reflusso gastroesofageo Fastidio gastrico Dispepsia Mal di denti | Ileo Ulcerazioni nella bocca Ipoestesia orale Fastidio in bocca Discromie della mucosa orale Disturbi a carico dei tessuti molli della bocca Glossodinia Vescicole sulla lingua Dolore alle gengive Ulcere sulla lingua Disturbi della lingua Glossite Esofagite Screpolatura delle labbra Disturbi ai denti | Vesciche sulla mucosa orale Labbra secche | |
| Patologie renali e urinarie | | | Ritenzione urinaria | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Prurito Iperidrosi Rash | Sudorazione fredda Gonfiore al viso Prurito generalizzato Alopecia | Onicoressi | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia Mal di schiena | Contrazioni muscolari Debolezza muscolare | | |
| Patologie endocrine | | | | Ipogonadismo | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | Anoressia | | | |
| Infezioni e infestazioni | | Candidiasi orale | Faringite | Pustole orali | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | | Cadute | | | |
| Patologie vascolari | | Ipotensione Ipertensione | Arrossamento al viso Vampate di calore | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione nella sede di applicazione, tra cui sanguinamento, dolore, ulcerazione, irritazione, parestesie, anestesia, eritema, edema, gonfiore e vesciche | Edemi periferici Affaticamento Astenia Sindrome da astinenza del medicinale Brividi | Malessere Fiacca Fastidio toracico Sensazioni strane Agitazione Sete Sensazione di freddo Sensazione di caldo | | |
| Patologie epatobiliari | | | Dilatazione delle vie biliari | | |
| Disturbi psichiatrici | | Depressione Ansia Stato confusionale Insonnia | Euforia Nervosismo Allucinazioni Allucinazioni visive Modificazioni dello stato mentale Dipendenza dal medicinale (“addiction”) Disorientamento | | |
Con la somministrazione ripetuta di oppioidi come il fentanil possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica.
Negli studi con Effentora sono stati osservati sintomi da astinenza da droghe, quali nausea, vomito diarrea, ansia e tremori.
Perdita di coscienza e arresto respiratorio sono stati osservati nel contesto del sovradosaggio.
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I sintomi di sovradosaggio del fentanil sono prevedibilmente simili in natura a quelli osservati per il fentanil e per altri oppioidi somministrati per via endovenosa e consistono in un prolungamento delle sue azioni farmacologiche, con i più gravi effetti significativi essendo alterato stato mentale, perdita di coscienza, ipotensione, depressione respiratoria, distress respiratorio e insufficienza respiratoria, cui è seguita la morte.
Il trattamento immediato del sovradosaggio di oppioidi consiste nella rimozione della compressa orosolubile Effentora se ancora in bocca, nell’assicurarsi che le vie respiratorie siano libere, nella stimolazione fisica e verbale del paziente, nella valutazione del livello di coscienza dello status ventilatorio e circolatorio, e in una ventilazione assistita (supporto ventilatorio), se necessaria.
Per il trattamento del sovradosaggio (ingestione accidentale) nelle persone che non hanno mai fatto uso di oppioidi, è necessario reperire un accesso endovenoso e trattare con naloxone o con un altro antagonista degli oppioidi, secondo le indicazioni cliniche. La durata della depressione respiratoria dopo un sovradosaggio del medicinale può essere più lunga degli effetti dell'antagonista degli oppioidi (ad es. l’emivita del naloxone varia da 30 a 81 minuti), e pertanto può essere necessario ripeterne la somministrazione. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del singolo antagonista oppioide per le informazioni relative al suo uso in tale circostanza.
Per il trattamento del sovradosaggio in pazienti già trattati con oppioidi, si deve reperire un accesso endovenoso. L’uso giudizioso del naloxone o di un altro antagonista oppioide può essere giustificato in alcuni casi, ma questo è associato al rischio di provocare una sindrome acuta da sospensione.
Sebbene dopo l’uso di Effentora non sia stata osservata rigidità muscolare tale da interferire sulla respirazione, questa è possibile con il fentanil e con altri oppioidi. In tale caso, questa dovrà essere trattata con la ventilazione assistita, con un antagonista oppioide e, quale ultima alternativa, con un bloccante neuromuscolare.
Categoria farmacoterapeutica: analgesici; oppioidi; derivati della fenilpiperidina;
Codice ATC N02AB03.
Il fentanil è un analgesico oppioide, che interagisce principalmente con il recettore-mc per gli oppioidi. Le sue principali azioni terapeutiche sono l’analgesia e la sedazione. Gli effetti farmacologici secondari sono: depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza ed euforia.
Gli effetti analgesici del fentanil sono correlati ai suoi livelli plasmatici. In generale, la concentrazione efficace e la concentrazione tossica aumentano con l'aumentata tolleranza verso gli oppioidi. La rapidità con la quale si sviluppa la tolleranza varia notevolmente da un soggetto all’altro. Di conseguenza, la dose di Effentora deve essere titolata per ciascun singolo soggetto in modo da ottenere l’effetto desiderato (vedere paragrafo 4.2).
Tutti gli agonisti del recettore-mc per gli oppioidi, incluso il fentanil, provocano una depressione respiratoria che è dose-dipendente. Il rischio di depressione respiratoria è minore nei pazienti in terapia cronica con oppioidi, in quanto tali pazienti svilupperanno una tolleranza verso il medicinale responsabile della depressione respiratoria.
La sicurezza e l’efficacia di Effentora sono state valutate in pazienti che assumevano il medicinale all’inizio dell’episodio di esacerbazione del dolore. L’uso preventivo di Effentora per gli episodi prevedibili di dolore non è stato studiato nei trial clinici. Sono stati condotti due studi cross-over in doppio-cieco, randomizzati e controllati verso placebo su un totale di 248 pazienti che soffrivano di DEI e cancro e che presentavano in media da 1 a 4 episodi di DEI al giorno, mentre erano trattati con una terapia di mantenimento a base di oppioidi. Durante una fase iniziale in aperto è stata stabilita per ciascun paziente la dose ottimale di Effentora. I pazienti per i quali era stata individuata la dose ottimale sono passati alla fase in doppio-cieco dello studio. La principale variabile di efficacia era la valutazione dell’intensità del dolore da parte del paziente. I pazienti hanno valutato il dolore su una scala a 11 punti. Per ciascun episodio di DEI, l’intensità del dolore è stata valutata sia prima della somministrazione, sia a diversi intervalli di tempo dopo di essa.
Per il 67% dei pazienti è stato possibile determinare una dose ottimale.
Nello studio clinico pivotal (studio 1) l’endpoint principale, rappresentato dalla media delle somme delle differenze dei punteggi relativi all’intensità del dolore, dal momento della somministrazione del medicinale fino a 60 minuti dopo (compresi) (SPID60), è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo (P <0,0001).
Nel secondo studio pivotal (studio 2), l’endpoint principale era rappresentato dallo SPID30, che è risultato anch’esso statisticamente significativo rispetto al placebo (P <0,0001).
Un miglioramento statisticamente significativo delle differenze di intensità del dolore è stato osservato con Effentora, rispetto al placebo, già a 10 minuti nello studio 1 e già a 15 minuti (primo intervallo rilevato) nello studio 2. Tali osservazioni sono rimaste significative in ciascun successivo intervallo in entrambi gli studi.
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Introduzione generale
Il fentanil è altamente lipofilo e può essere assorbito molto rapidamente dalla mucosa orale e più lentamente per la via gastrointestinale convenzionale. Esso va incontro a un metabolismo di primo passaggio epatico e intestinale, e i suoi metaboliti non contribuiscono ai suoi effetti terapeutici.
Effentora utilizza una tecnica di rilascio del principio attivo che sfrutta una reazione effervescente che potenzia la velocità e la quantità di fentanil assorbita attraverso la mucosa orale. Variazioni transitorie del pH che accompagnano la reazione effervescente possono ottimizzare lo scioglimento della compressa (con pH minore) e la permeazione della membrana (con pH maggiore).
Il tempo di stazionamento (definito come tempo necessario perché la compressa si disintegri completamente dopo la somministrazione orale) non influisce sulla precocità dell’esposizione generale al fentanil. Uno studio comparativo tra Effentora compresse 400 mcg sia per via buccale (cioè, tra guancia e gengiva) che sublinguale ha soddisfatto i criteri di bioequivalenza.
L’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di Effentora non è stato studiato.
Assorbimento:
Dopo la somministrazione per mucosa orale di Effentora, il fentanil viene prontamente assorbito con una biodisponibilità assoluta del 65%. Il profilo di assorbimento di Effentora è in gran parte il risultato di un rapido assorbimento iniziale dalla mucosa orale, con raggiungimento dei picchi della concentrazione plasmatica dopo prelievo venoso generalmente entro un’ora dalla somministrazione oromucosale. Circa il 50% della dose totale somministrata viene rapidamente assorbito attraverso la mucosa divenendo disponibile sistemicamente. L’altro 50% della dose totale viene ingerito ed è assorbito lentamente attraverso il tratto gastrointestinale. Circa il 30% della quantità ingerita (il 50% della dose totale) sfugge all’eliminazione epatica e intestinale di primo passaggio e diviene disponibile sistemicamente.
I principali parametri farmacocinetici sono illustrati nella tabella seguente.
Parametri farmacocinetici in soggetti adulti trattati con Effentora
| Parametro farmacocinetico (media) | Effentora 400 mcg |
| Biodisponibilità assoluta | 65% (±20%) |
| Frazione assorbita attraverso la mucosa | 48% (±31,8%) |
| Tmax (minuti) ** | 46,8 (20-240) |
| Cmax (ng/ml) | 1,02 (± 0,42) |
| AUC0-tmax (ng·h/ml) | 0,40 (± 0,18) |
| AUC0-inf (ng·h/ml) | 6,48 (± 2,98) |
* Riferiti a campioni di sangue venoso (plasma). Le concentrazioni sieriche di fentanil citrato erano più alte di quelle plasmatiche: nel siero, AUC e Cmax erano superiori del 20% e del 30% circa, rispettivamente, a quelle plasmatiche. Non si conosce la ragione di questa differenza.
** Dati del Tmax presentati come mediana (range).
Negli studi di farmacocinetica condotti per confrontare la biodisponibilità assoluta e relativa di Effentora e del fentanil citrato transmucosale orale (OTFC), la velocità e l’entità dell’assorbimento del fentanil in Effentora hanno dimostrato un’esposizione superiore del 30%-50% a quella osservata per l’OTFC. In caso di passaggio da un altro preparato di fentanil citrato, è necessario eseguire una titolazione indipendente del dosaggio di Effentora, poiché la biodisponibilità dei prodotti è significativamente diversa. Tuttavia, in questi pazienti può essere presa in considerazione una posologia superiore a 100 mcg .
Differenze di esposizione sono state osservate in uno studio clinico con Effentora condotto in pazienti con mucosite di grado 1. Cmax e AUC0-8 erano, rispettivamente, dell’1% e del 25% più elevate nei pazienti con mucosite che in quelli senza mucosite. Le differenze osservate non erano clinicamente significative.
Distribuzione
Il fentanil è altamente lipofilo e si distribuisce facilmente oltre il sistema vascolare, con un ampio volume di distribuzione apparente. Dopo somministrazione orale di Effentora, il fentanil va incontro a una rapida distribuzione iniziale, che è espressione di un equilibrio del fentanil tra il plasma e i tessuti ad alta perfusione (cervello, cuore e polmoni). Successivamente, il fentanil è ridistribuito tra il comparto dei tessuti profondi (muscolo e adipe) e il plasma.
Il legame del fentanil con le proteine del plasma varia tra l’80% e l’85%. La principale proteina di legame è l’alfa–1-glicoproteina acida, ma sia l’albumina che le lipoproteine vi contribuiscono anch’esse in parte. La frazione libera del fentanil aumenta con l’acidosi.
Biotrasformazione
Le vie metaboliche dopo somministrazione orale di Effentora non sono state caratterizzate attraverso studi clinici. Il fentanil viene metabolizzato nel fegato e nella mucosa intestinale a norfentanil dall’isoforma CYP3A4. Negli studi condotti su animali, il norfentanil non risulta farmacologicamente attivo. Oltre il 90% della dose di fentanil somministrata viene eliminato, dopo biotrasformazione in metaboliti inattivi N-dealchilati e idrossilati.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa di fentanil, meno del 7% della dose somministrata viene eliminato immodificato con le urine, e soltanto circa l’1% con le feci. I metaboliti sono eliminati principalmente con le urine, mentre l’eliminazione con le feci è meno importante.
Dopo somministrazione di Effentora, la fase terminale dell’eliminazione del fentanil è il risultato della ridistribuzione tra il plasma e il compartimento dei tessuti profondi. Tale fase di eliminazione è lenta, con un’emivita di eliminazione finale media t1/2 di circa 22 ore dopo somministrazione orale della formulazione orosolubile, e di circa 18 ore dopo somministrazione endovenosa. La clearance plasmatica totale del fentanil dopo somministrazione endovenosa è di circa 42 L/h.
Linearità/non-linearità
Da 100 a 1000 mcg è stata dimostrata una dose-proporzionalità.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenicità.
Studi di tossicità sullo sviluppo embriofetale, condotti in ratti e conigli, non hanno evidenziato malformazioni o variazioni di sviluppo indotte dal medicinale somministrato durante il periodo dell’organogenesi.
In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale iniziale, condotto in ratti e conigli, un effetto mediato dai maschi è stato osservato con dosi elevate (300 mcg /kg/die,s.c.) in accordo con gli effetti sedativi del fentanil negli studi sugli animali.
In studi sullo sviluppo pre e post natale di ratti, la sopravvivenza della prole risultava significativamente ridotta a dosaggi che causavano gravi tossicità materna. Ulteriori reperti, a dosi tossiche per le madri, erano sviluppo fisico, funzioni sensoriali, riflessi ecomportamento ritardati nei discendenti di prima generazione. Tali effetti potrebbero essere indiretti, dovuti ad alterata assistenza materna e/o a ridotto allattamento, oppure una conseguenza diretta del fentanil sui nati.
Gli studi di cancerogenicità (test biologico alternativo dermico del Tg.AC in topi transgenici di 26 settimane; studio della cancerogenicità sottocutanea a 2 anni in ratti) non hanno messo in evidenza alcun reperto indicativo di potenziale oncogenico.
Mannitolo, sodio amido glicolato tipo A, sodio bicarbonato, sodio carbonato anidro, acido citrico anidro, magnesio stearato.
Non pertinente.
3 anni
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Blister di alluminio laminato con PVC/foglio di alluminio/poliammide/carta PVC/ rivestimento in poliestere.
Le confezioni dei blister si presentano in astucci da 4 o 28 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
I pazienti e coloro che li assistono devono essere avvisati di smaltire le eventuali compresse residue, quando queste non servono più.
Il medicinale utilizzato o non utilizzato perché non più necessario, e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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04/04/2008