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EMEND
Ogni capsula da 125 mg contiene 125 mg di aprepitant. Ogni capsula da 80 mg contiene 80 mg di aprepitant.
Eccipiente: saccarosio 125 mg (nella capsula da 125 mg).
Eccipiente: saccarosio 80 mg (nella capsula da 80 mg).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsule rigide
Le capsule da 125 mg sono opache con corpo bianco e copertura rosa con “462” e “125 mg” stampati radialmente sul corpo in inchiostro nero. Le capsule da 80 mg sono opache con corpo bianco e copertura con “461”e“80 mg”stampati radialmente sul corpo in inchiostro nero.
Indicazioni terapeutiche
Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla chemioterapia altamente emetogena in ambito oncologico a base di cisplatino negli adulti.
Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia moderatamente emetogena in ambito oncologico negli adulti.
EMEND 125 mg/80mg viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).
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Posologia
EMEND viene somministrato per 3 giorni nel contesto di un regime terapeutico che comprende un corticosteroide ed un 5–HT3 antagonista.
La posologia raccomandata di EMEND è di 125 mg per os (PO) in monosomministrazione giornaliera un’ora prima di iniziare la chemioterapia al giorno 1 e di 80 mg PO in monosomministrazione giornaliera nei giorni 2 e 3. Fosaprepitant 115 mg, un profarmaco liofilizzato di aprepitant, somministrato in infusione endovenosa della durata di 15 minuti può sostituire EMEND per os (125 mg), 30 minuti prima della chemioterapia, soltanto il giorno 1 del trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia (CINV). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fosaprepitant.
Negli studi clinici con EMEND, sono stati utilizzati i seguenti regimi terapeutici per la prevenzione di nausea e vomito associati con la chemioterapia emetogena in ambito oncologico:
Regime chemioterapico altamente emetogeno
| | Giorno 1 | Giorno 2 | Giorno 3 | Giorno 4 |
| EMEND | 125 mg PO | 80 mg PO | 80 mg PO | nessuno |
| Desametasone | 12 mg PO | 8 mg PO | 8 mg PO | 8 mg PO |
| Ondansetron | 32 mg EV | nessuno | nessuno | nessuno |
EMEND è stato somministrato per os 1 ora prima del trattamento chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni 2 e 3.
Il desametasone è stato somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni dal 2 al 4. Il dosaggio del desametasone è stato scelto tenendo conto delle interazioni farmacologiche.
L’ondansetron è stato somministrato per via endovenosa 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1.
Regime chemioterapico moderatamente emetogeno
| | Giorno 1 | Giorno 2 | Giorno 3 |
| EMEND | 125 mg PO | 80 mg PO | 80 mg PO |
| Desametasone | 12 mg PO | nessuno | nessuno |
| Ondansetron | 8mg x 2 PO | nessuno | nessuno |
EMEND è stato somministrato per os 1 ora prima del trattamento chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni 2 e 3.
Il desametasone è stato somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1. Il dosaggio del desametasone è stato scelto tenendo conto delle interazioni farmacologiche.
Una capsula da 8 mg di ondansetron è stata somministrata dai 30 ai 60 minuti prima del trattamento chemioterapico e una capsula da 8 mg è stata somministrata 8 ore dopo la prima dose al giorno 1.
I dati di efficacia sull’associazione con altri corticosteroidi ed antagonisti della 5-HT3 sono limitati. Per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione con i corticosteroidi, vedere paragrafo 4.5.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli antiemetici co-somministrati.
Anziani (³65anni)
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio per gli anziani (vedere paragrafo 5.2).
Sesso
Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in relazione al sesso (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione della funzione renale
Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale o per i pazienti con patologia renale allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione della funzione epatica
Non è necessario aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve. Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e non vi è nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Bambini e adolescenti
L’uso di EMEND non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 18 anni in quanto i dati su sicurezza ed efficacia sono insufficienti.
Modo di somministrazione
Le capsule rigide devono essere deglutite intere.
EMEND può essere assunto con o senza cibo.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Co-somministrazione con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).
Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. In questi pazienti EMEND deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2).
EMEND deve essere utilizzato con cautela in pazienti in terapia orale concomitante con principi attivi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.5). Inoltre la somministrazione concomitante con irinotecan deve essere affrontata con grande cautela in quanto l’associazione può dare luogo ad un incremento della tossicità.
La somministrazione concomitante di EMEND con alcaloidi ergot-derivati, substrati del CYP3A4 può dare luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi. Si consiglia pertanto cautela in considerazione del rischio potenziale di tossicità legata alla ergot.
La somministrazione concomitante di EMEND con warfarin dà luogo ad una diminuzione del tempo di protrombina, riportato come International Normalized Ratio (INR). Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, l’INR deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.5).
L’efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione sostitutivi o aggiuntivi (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi che inducono fortemente l’attività del CYP3A4 (es.: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata in quanto l’associazione dà luogo ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di EMEND con prodotti medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata.
La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi che inibiscono l’attività del CYP3A4 (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, e inibitori della proteasi) devono essere affrontate con cautela in quanto ci si aspetta che l’associazione dia luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.5).
EMEND contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
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L’aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un moderato inibitore, ed un induttore del CYP3A4. L’aprepitant è anche un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con EMEND vi è una inibizione del CYP3A4. Dopo la conclusione del trattamento, EMEND causa una transitoria lieve induzione del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione. L’aprepitant non sembra interagire con la glicoproteina-P di trasporto, come suggerito dalla mancanza di interazione tra aprepitant e digossina.
Effetto di aprepitant sulle farmacocinetiche di altri principi attivi
Inibizione del CYP3A4
Come inibitore moderato del CYP3A4, l’aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza. La esposizione totale dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale in concomitanza può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con EMEND; l’effetto atteso dell’aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa ci si aspetta che sia minore. EMEND non deve essere utilizzato in concomitanza a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3). L’inibizione del CYP3A4 da parte dell’aprepitant può risultare in concentrazioni plasmatiche elevate di questi principi attivi, causa potenziale di reazioni gravi e pericolose per la vita.
Si consiglia cautela nel corso della somministrazione concomitante di EMEND e dei principi attivi somministrati per via orale metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.4).
Corticosteroidi:
Desametasone: il dosaggio orale abituale di desametasone deve essere ridotto di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. Il dosaggio di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia è stato scelto tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). EMEND, somministrato con un regime terapeutico di 125 mg con 20 mg di desametasone in associazione per via orale al giorno 1, ed EMEND somministrato al dosaggio di 80 mg/die con 8 mg di desametasone in associazione per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.
Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, in caso di somministrazione nel contesto di un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2 e 3.
Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l’AUC di metilprednisolone può subire una diminuzione tardiva entro le 2 settimane dopo l’inizio della terapia con EMEND, a causa dell’effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. È prevedibile che tale effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale.
Farmaci chemioterapici:
Negli studi di farmacocinetica EMEND, somministrato in regime di dosaggio di 125 mg/die al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato endovena al giorno 1 o di vinorelbina somministrata endovena al giorno 1 o al giorno 8. Poiché l’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all’effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un’interazione con i farmaci chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (ad es.: etoposide, vinorelbina) non può essere esclusa. Si consiglia di agire con cautela, ed è appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati questi farmaci per via orale (vedere paragrafo 4.4).
Immunosoppressori:
Durante il regime terapeutico di 3 giorni per il trattamento della CINV, ci si aspetta un transitorio moderato aumento seguito da una lieve diminuzione dell’esposizione di immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es., ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). In considerazione della breve durata del regime terapeutico di 3 giorni e delle limitate variazioni tempo-dipendenti dell’esposizione, non è raccomandata una riduzione del dosaggio degli immunosoppressori durante i 3 giorni di co-somministrazione con EMEND.
Midazolam:
Gli effetti potenziali dell’aumento delle concentrazioni di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi farmaci con EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND ha aumentato l’AUC di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata al giorno 1 ed al giorno 5 di un corso di terapia con EMEND 125 mg al giorno 1 e 80 mg/die nei giorni dal 2 al 5.
In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, EMEND è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, e 2 mg di midazolam sono stati somministrati per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8, e 15. EMEND ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 ed ha diminuito la AUC di midazolam del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.
In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa ed orale, EMEND è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg ai giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al giorno 1, desametasone 12 mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 2-4. Questa associazione (EMEND, ondansetron e desametasone) ha diminuito l’AUC di midazolam per os del 16% al giorno 6, del 9% al giorno 8, del 7% al giorno 15 e del 17% al giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.
Un ulteriore studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam ed EMEND.
2 mg di midazolam per via endovenosa sono stati somministrati 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di EMEND 125 mg. La AUC plasmatica di midazolam è aumentata di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante.
Induzione:
Come induttore lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, l’aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche. Questo effetto può risultare evidente solo dopo la fine del trattamento con EMEND. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l’induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con EMEND. L’effetto viene mantenuto per alcuni giorni, diminuisce in seguito lentamente ed è clinicamente non significativo dopo due settimane dopo la fine del trattamento con EMEND. Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per os somministrato per 7 giorni. Vi è carenza di dati riguardo agli effetti sul CYP2C8 ed il CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina od altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9 in questo intervallo temporale.
Warfarin:
Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND per nausea e vomito indotti da chemioterapia. Quando una dose singola da 125 mg di EMEND è stata somministrata al giorno 1 ed una dose di 80 mg/die è stata somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di EMEND sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell’(S-) warfarin determinate al giorno 3; c’è stato tuttavia un decremento del 34% della concentrazione di valle dell’S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell’INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con EMEND.
Tolbutamide:
EMEND, in caso di somministrazione ad un dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha diminuito l’AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al giorno 4, del 28% al giorno 8, e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8 e 15.
Contraccettivi ormonali:
L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta nel corso e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi o sostitutivi.
In uno studio clinico, dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone sono state somministrate al giorno 1 fino al giorno 21 con EMEND, in un regime di 125 mg al giorno 8 e 80 mg/die nei giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8 e 8 mg/die nei giorni 9, 10 e 11. Durante i giorni 9 fino a 21 in questo studio vi è stata una diminuzione fino al 64% delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone.
Antagonisti della 5–HT3 :
In studi clinici di interazione, l’aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron).
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica di aprepitant
La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi inibitori dell’attività del CYP3A4 (es., ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, e inibitori della proteasi) deve essere considerata con cautela, poiché ci si aspetta che l’associazione dia luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi forti induttori dell’attività del CYP3A4 (es., rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l’associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche dell’aprepitant che possono risultare in una minore efficacia di EMEND. La somministrazione concomitante di EMEND con prodotti medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata.
Ketoconazolo :
Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125 mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, al dosaggio di 400 mg/die, l’AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e l’emivita media terminale di aprepitant è aumentata di circa 3 volte.
Rifampicina:
Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 375 mg ai giorni 9 e 14 di un ciclo di terapia con 600 mg/die di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l’AUC dell’aprepitant è diminuita del 91% e l’emivita terminale media è diminuita del 68%.
Il potenziale per la tossicità riproduttiva di aprepitant non è stato pienamente caratterizzato, in quanto non sono stati raggiunti in studi sugli animali livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici al dosaggio di 125 mg/80 mg nell’uomo. Questi studi non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti potenziali sulla riproduzione delle alterazioni della regolazione delle neurochine non sono noti. EMEND non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
L’aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante la lattazione. Non è noto se l’aprepitant viene escreto nel latte umano; l’allattamento non è pertanto raccomandato durante la terapia con EMEND.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che dopo l’assunzione di EMEND sono stati segnalati capogiro e faticabilità (vedere paragrafo 4.8).
Il profilo di sicurezza di aprepitant è stato valutato in circa 5.300 persone.
Reazioni avverse considerate correlate all’uso del farmaco dai ricercatori sono state segnalate in circa il 17% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto a circa il 13% dei pazienti trattati con terapia standard in pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico altamente emetogeno (Highly Emetogenic Chemoterapy, HEC). La terapia con aprepitant è stata interrotta a causa di reazioni avverse nello 0,6% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con la terapia standard. In una analisi combinata di 2 studi clinici su pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno (MEC), le reazioni avverse cliniche sono state riportate in circa il 14 % dei pazienti trattati con aprepitant rispetto al 15 % circa di pazienti trattati con terapia standard. La terapia con aprepitant è stata interrotta a causa di reazioni avverse nello 0,7 % dei pazienti trattati con aprepitant rispetto allo 0,2 % dei pazienti trattati con la terapia standard.
Le reazioni avverse più comuni riportate ad una incidenza maggiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto al trattamento con la terapia standard in pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico altamente emetogeno sono state: singhiozzo (4,6% versus 2,9%), astenia/faticabilità (2,9% versus 1,6%), aumento della alanina amino transferasi (ALT) (2,8% versus 1,5%), stipsi (2,2% versus 2,0%), cefalea (2,2% versus 1,8%), e anoressia (2,0% versus 0,5%). La reazione avversa più comune riportata con incidenza superiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto alla terapia standard in pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno è stata la faticabilità (1,4 % versus 0,9 %).
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate sia negli studi con HEC che in quelli con MEC in pazienti trattati con aprepitant e ad una incidenza superiore a quella osservata con la terapia standard:
Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1.000) e molto rare (<1/10.000), non note (non possono essere stimate dai dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
| Esami diagnostici | aumenti della ALT, aumenti della AST | comuni |
| aumento della fosfatasi alcalina, iperglicemia, microematuria, iponatriemia, calo ponderale, diminuzione del numero dei neutrofili | non comune |
| Patologie cardiache | bradicardia, palpitazioni, disordine cardiovascolare | non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | neutropenia febbrile, anemia | non comune |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, capogiro | comune |
| anormalità dell’attività onirica, disturbi cognitivi, letargia, sonnolenza | non comune |
| Patologie dell’occhio | congiuntivite | non comune |
| Patologie dell&rsquo,orecchio e del labirinto | tinnito | non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | singhiozzo | comune |
| faringite, starnuto, tosse, secrezione mucosa postnasale, irritazione alla gola | non comune |
| Patologie gastrointestinali | stipsi, diarrea, dispepsia, eruttazione | comune |
| ulcera duodenale perforata, nausea*, vomito*, reflusso acido, disgeusia, malessere a livello epigastrico, costipazione, reflusso gastroesofageo, dolore addominale, secchezza delle fauci, enterocolite, flatulenza, stomatite, distensione addominale, feci dure, colite neutropenica | non comune |
| Patologie renali e urinarie | poliuria, disuria, pollachiuria | non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | rash, acne, fotosensibilità, iperidrosi, cute grassa, prurito, lesione cutanea, rash pruriginoso | non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare | non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | anoressia | comune |
| aumento ponderale, polidipsia | non comune |
| Infezioni ed infestazioni | candidiasi, infezioni da stafilococco | non comune |
| Patologie vascolari | arrossamento/vampata di calore | non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | astenia/faticabilità | comune |
| edema, dolore toracico, malessere, sete, brividi, disturbo della deambulazione | non comune |
| Disturbi psichiatrici | disorientamento, euforia, ansia | non comune |
*Nausea e vomito erano parametri di efficacia nei primi 5 giorni successivi al trattamento chemioterapico e sono stati riportati come eventi avversi solo successivamente.
Il profilo delle reazioni avverse nell’estensione a ciclo multiplo di studi con HEC e MEC fino a 6 cicli addizionali di chemioterapia è stato generalmente simile a quello osservato nel ciclo 1.
Ulteriori reazioni avverse sono state osservate nei pazienti trattati con aprepitant (40 mg) per la nausea ed il vomito postoperatori ad un’incidenza superiore a quella riportata con ondansetron: dolore addominale alto, anormalità del reperto auscultatorio dell’addome, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbi del sensorio, fastidio gastrico, riduzione dell’acutezza visiva, sibilo respiratorio.
Sono state inoltre riportate due esperienze avverse gravi nel corso degli studi su nausea e vomito postoperatori (PONV) in pazienti che assumevano i dosaggi più elevati di aprepitant: un caso di stipsi, e un caso di subocclusione.
È stato riportato un caso di sindrome di Stevens-Johnson come evento avverso grave in un paziente trattato con aprepitant e chemioterapia per neoplasia maligna.
È stato segnalato un caso di angioedema e orticaria come evento avverso grave in un paziente cui veniva somministrato aprepitant in uno studio non-CINV/non-PONV.
Esperienza post-marketing
Durante l’esperienza post-marketing sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati (frequenza non nota):
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, rash, orticaria.
Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche.
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Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con EMEND.
In un paziente che ha ingerito 1.440 mg di aprepitant sono stati riportati sonnolenza e cefalea.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con EMEND deve essere interrotto, il paziente va monitorato e devono essere prese misure di supporto generali. A causa degli effetti antiemetici di aprepitant, l’emesi indotta farmacologicamente può non risultare efficace.
Aprepitant non può essere rimosso con l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: antiemetici ed antinausea, codice ATC: A04A D 12
L’aprepitant è un antagonista della sostanza P umana selettivo ad alta affinità per i recettori NK1 (neurochinina 1).
In 2 studi randomizzati, in doppio cieco su di un totale di 1.094 pazienti trattati con chemioterapia che includeva il cisplatino &sge;70 mg/m², aprepitant in associazione con un trattamento con ondansetron/desametasone (vedere paragrafo 4.2) è stato paragonato ad una terapia standard (placebo più ondansetron 32 mg endovena somministrato al giorno 1 più desametasone 20 mg per via orale al giorno 1 ed 8 mg due volte al giorno ai giorni 2 e 4).
L’efficacia è stata basata sulla valutazione della seguente misura composita: risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e nessun uso di terapia di salvataggio) principalmente nel corso del ciclo 1. I risultati sono stati valutati per ciascuno studio individuale e per i due studi combinati.
Un riassunto dei principali risultati degli studi sulla base dell’analisi combinata è illustrato in Tabella 1.
Tabella 1
Percentuale dei pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico altamente emetogeno
e che hanno risposto al trattamento per gruppo e fase di trattamento - Ciclo 1
| Misure di valutazione | Aprepitant (N= 521)† % | Terapia Standard (N= 524)† % | Differenze* (95% IC) % |
| | | | | |
| Risposta completa (assenza di emesi o di terapia di salvataggio) |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 67,7 86,0 71,5 | 47,8 73,2 51,2 | 19,9 12,7 20,3 | (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1) |
| Misure di valutazione individuali |
| Assenza di emesi (nessun episodio di emesi indipendentemente dall’uso di terapia di salvataggio) |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 71,9 86,8 76,2 | 49,7 74,0 53,5 | 22,2 12,7 22,6 | (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) |
| Assenza di nausea significativa (VAS massima <25 mm su di una scala di 0-100 mm) |
| Totale (0-120 ore) 25-120 ore | 72,1 74,0 | 64,9 66,9 | 7,2 7,1 | (1,6; 12,8) (1,5; 12,6) |
* Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli aggiustamenti per sesso e chemioterapia concomitante precedentemente inclusi nella analisi primaria delle odd ratio e dei modelli logistici.
Un paziente nel gruppo di trattamento con Aprepitant ha avuto soltanto dati relativi alla fase acuta ed è stato escluso dall’analisi globale e da quella della fase ritardata; un paziente nel gruppo di trattamento Standard ha avuto dati solo nella fase ritardata ed è stato escluso dall’analisi globale e dalla analisi della fase acuta.
Il periodo di tempo stimato per il primo episodio di emesi nell’analisi combinata è illustrato dalla curva di Kaplan-Meier in Figura 1.
Figura 1
Percentuale di pazienti in trattamento chemioterapico altamente emetogeno senza emesi nell’intervallo di tempo considerato – Ciclo 1
Differenze di efficacia significative sono state osservate anche in ciascuno dei 2 studi individuali.
Nei medesimi 2 studi clinici, 851 pazienti hanno continuato nell’estensione a ciclo multiplo fino a 5 ulteriori cicli di chemioterapia. L’efficacia della terapia con aprepitant è stata apparentemente mantenuta durante tutti i cicli.
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, su un totale di 866 pazienti (864 donne e 2 uomini) che ricevevano un trattamento chemioterapico con ciclofosfamide 750-1500 mg/m², o ciclofosfamide 500-1500 mg/m²e doxorubicina (≤ 60 mg/ m²) o epirubicina (≤ 100 mg/ m²), l’aprepitant in associazione con ondansetron/desametasone è stato confrontato con la terapia standard – placebo più ondansetron 8 mg per os (2 volte il giorno 1 e ogni 12 ore nei giorni 2 e 3) più desametasone 20 mg per os il giorno 1–.
L’efficacia è stata valutata sulla base di una misura composita: risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e non utilizzo di terapia di salvataggio) principalmente durante il ciclo 1.
Un sommario dei risultati chiave dello studio è mostrato nella Tabella 2.
Tabella 2
Percentuale dei pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno e che hanno risposto al trattamento per gruppo e fase di trattamento - Ciclo 1
| Misure composite di valutazione | Aprepitant (N= 433)† % | Terapia Standard (N= 424) % | Differenze* (95% IC) % |
| | | | | |
| Risposta completa (assenza di emesi o di terapia di salvataggio) |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 50,8 75,7 55,4 | 42,5 69,0 49,1 | 8,3 6,7 6,3 | (1,6; 15,0) (0,7; 12,7) (-0,4; 13,0) |
| Misure di valutazione individuali |
| Assenza di emesi (nessun episodio di emesi indipendentemente dall’uso di terapia di salvataggio) |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 75,7 87,5 80,8 | 58,7 77,3 69,1 | 17,0 10,2 11,7 | (10,8; 23,2) (5,1; 15,3) (5,9; 17,5) |
| Assenza di nausea significativa (VAS massima <25 mm su di una scala di 0-100 mm) |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 60,9 79,5 65,3 | 55,7 78,3 61,5 | 5,3 1,3 3,9 | (-1,3; 11,9) (-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3) |
* Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli aggiustamenti per categorie di età (< 55 anni, ³ 55 anni) e gruppo di ricercatori inclusi nella analisi primaria delle odd ratio e dei modelli logistici.
Un paziente nel gruppo di trattamento con Aprepitant ha avuto soltanto dati relativi alla fase acuta ed è stato escluso dall'analisi globale e da quella della fase ritardata.
Nello stesso studio clinico, 744 pazienti hanno continuato l’estensione a ciclo multiplo fino a 3 ulteriori cicli di chemioterapia. L’efficacia della terapia con aprepitant è stata apparentemente mantenuta durante tutti i cicli.
In un secondo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, il trattamento con aprepitant, è stato confrontato con la terapia standard in 848 pazienti (652 donne, 196 uomini) che ricevevano un trattamento chemioterapico con qualsiasi dosaggio endovenoso di oxaliplatino, carboplatino, epirubicina, idarubicina, ifosfamide, irinotecan, daunorubicina, doxorubicina; ciclofosfamide E.V. (<1.500 mg/m²); o citarabina E.V. (>1 g/m²). I pazienti in trattamento con aprepitant ricevevano un trattamento chemioterapico per vari tipi di tumore comprendendo il 52 % dei pazienti con cancro della mammella, il 21% con vari tipi di cancro gastrointestinale compreso il cancro colorettale, il 13% con cancro polmonare e il 6% con vari tipi di cancro ginecologico. L’aprepitant in associazione con ondansetron/desametasone è stato confrontato con la terapia standard [placebo con ondansetron 8 mg per os (2 volte il giorno 1, e ogni 12 ore nei giorni 2 e 3) più desametasone 20 mg per os il giorno 1].
L’efficacia è stata basata sulla valutazione dei seguenti endpoint primari e secondari chiave: assenza di vomito nel periodo totale (da 0 a 120 ore post-chemioterapia), valutazione della sicurezza e della tollerabilità del trattamento della CINV con aprepitant, e risposta completa (definita come assenza di vomito e di terapia di salvataggio) nel periodo totale (da 0 a 120 ore post-chemioterapia). Inoltre, l’assenza di nausea significativa nel periodo totale (da 0 a 120 ore post-chemioterapia) è stata valutata come un endpoint esploratorio, sia nella fase acuta che in quella ritardata come analisi post-hoc.
Un sommario dei risultati chiave dello studio è mostrato nella Tabella 3.
Tabella 3
Percentuale di pazienti che hanno risposto per gruppo di trattamento e fase per lo Studio 2 – Ciclo 1 chemioterapia moderatamente emetogena
| | Aprepitant (N= 425) % | Terapia Standard (N= 406) % | Differenze* (95 % IC) % |
| Risposta Completa (assenza di emesi e di terapia di salvataggio) | | | | |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 68,7 89,2 70,8 | 56,3 80,3 60,9 | 12,4 8,9 9,9 | (5,9; 18,9) (4,0; 13,8) (3,5; 16,3) |
| Assenza di emesi (nessun episodio di emesi indipendentemente dall’uso di terapia di salvataggio) | |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 76,2 92,0 77,9 | 62,1 83,7 66,8 | 14,1 8,3 11,1 | (7,9; 20,3) (3,9; 12,7) (5,1; 17,1) |
| | |
| | | | | |
| Assenza di nausea significativa (VAS massima <25 mm su di una scala di 0-100 mm) | |
| Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore | 73,6 90,9 74,9 | 66,4 86,3 69,5 | 7,2 4,6 5,4 | (1,0; 13,4) (0,2, 9,0) (-0,7, 11,5) |
* Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli aggiustamenti per sesso e regione, che sono stati inclusi nella analisi primaria usando dei modelli logistici.
Il beneficio della terapia di associazione con aprepitant nell’intera popolazione in studio è stato principalmente guidato dai risultati osservati in pazienti con scarso controllo con terapia standard come nelle donne, anche se i risultati sono stati numericamente superiori indipendentemente da età, tipo di tumore o sesso. La risposta completa al trattamento con aprepitant e con terapia standard è stata raggiunta rispettivamente in 209 su 324 (65 %) e 161 su 320 (50 %) donne ed in 83 su 101 (82 %) e 68 su 87 (78 %) uomini.
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L’aprepitant presenta una farmacocinetica non lineare. Entrambe la clearance e la biodisponibilità assoluta diminuiscono all’aumentare della dose.
Assorbimento
La biodisponibilità orale media assoluta di aprepitant è del 67% per la capsula da 80 mg e del 59% per la capsula da 125 mg. La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di aprepitant si è verificata a circa 4 ore (tmax). La somministrazione per via orale della capsula con una prima colazione standard da 800 Kcal ha dato luogo ad un aumento fino al 40% nell’AUC di aprepitant. Questo aumento non viene ritenuto rilevante dal punto di vista clinico.
La farmacocinetica di aprepitant è non lineare per tutto il range dei dosaggi clinici. In giovani adulti sani, l’aumento dell’AUC0-∞ fra gli 80 mg ed i 125 mg in singole dosi somministrate in individui a stomaco pieno è stato superiore del 26% rispetto alla proporzionalità con la dose.
Dopo la somministrazione di una dose singola di EMEND da 125 mg al giorno 1 e di 80 mg in monosomministrazione giornaliera ai giorni 2 e 3, l’AUC0-24h (media±DS) è stata di 19,6±2,5 mcg x ora/ml e di 21,2±6,3 mcg x ora/ml ai giorni 1 e 3, rispettivamente. La Cmax è stata di 1,6±0,36 mcg /ml e di 1,4±0,22 mcg /ml ai giorni 1 e 3, rispettivamente.
Distribuzione
L’aprepitant è legato in larga misura con le proteine, con una media del 97%. Il volume geometrico medio apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 66 l nell’uomo.
Metabolismo
L’aprepitant viene ampiamente metabolizzato. In giovani adulti sani, è ascrivibile ad aprepitant circa il 19% della radioattività presente nel plasma nel corso di 72 ore dopo la somministrazione di una dose da 100 mg di [14C]-fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant, indicando una sostanziale presenza di metaboliti nel plasma. Nel plasma umano sono stati identificati dodici metaboliti di aprepitant. Il metabolismo di aprepitant avviene in larga misura attraverso l’ossidazione a livello dell’anello morfolinico e delle sue catene laterali ed i metaboliti risultanti hanno offerto solo una debole evidenza di attività. Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che l’aprepitant viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4 con potenziali contributi minori da parte del CYP1A2 e del CYP2C19.
Eliminazione
L’aprepitant non viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti sono escreti nelle urine e nelle feci attraverso l’escrezione biliare. Dopo una dose singola endovena da 100 mg di [14C]-fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant, a persone sane, il 57% della radioattività è stata rinvenuta a livello urinario ed il 45% a livello fecale.
La clearance plasmatica dell’aprepitant è dose dipendente, diminuisce all’aumentare della dose e varia da circa 60 a 72 ml/min all’interno della finestra terapeutica. L’emivita terminale è compresa approssimativamente tra 9 e 13 ore.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Anziani : a seguito della somministrazione di 125 mg di aprepitant in dose singola al giorno 1 e di 80 mg in monosomministrazione giornaliera nei giorni dal 2 al 5, l’AUC0-24h di aprepitant è risultata superiore del 21% al giorno 1 e del 36% al giorno 5 negli anziani (³65 anni) rispetto ai giovani adulti. La Cmax è risultata superiore del 10% al giorno 1 e del 24% al giorno 5 negli anziani rispetto ai giovani adulti. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di EMEND nei pazienti anziani.
Sesso : dopo somministrazione per os di una dose singola di aprepitant da 125 mg, la Cmax di aprepitant è risultata superiore del 16% nelle donne rispetto agli uomini. L’emivita di aprepitant è inferiore del 25% nelle donne rispetto agli uomini ed il suo tmax viene raggiunto all’incirca allo stesso tempo. Queste differenze non sono ritenute clinicamente significative. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di EMEND in base al sesso.
Compromissione epatica : la compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) non influenza la farmacocinetica di aprepitant in misura clinicamente rilevante. Per i pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Sulla base dei dati attualmente disponibili non è possibile trarre conclusioni sull’effetto della compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) sulla farmacocinetica di aprepitant. Non vi sono dati clinici o di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C).
Compromissione renale : è stata somministrata una dose singola di aprepitant da 240 mg a pazienti con compromissione renale grave (CrCl<30 ml/min) ed ai pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) bisognosi di trattamento emodialitico.
In pazienti con compromissione renale grave l’AUC0-∞ dell’aprepitant totale (non legato e legato alle proteine) è diminuita del 21% e la Cmax è diminuita del 32% rispetto a persone sane. Nei pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi, l’AUC0-∞ dell’aprepitant totale è diminuita del 42% e la Cmax è diminuita del 32%. A causa delle diminuzioni modeste nel legame proteico di aprepitant nei pazienti con patologia renale, l’AUC del farmaco non legato farmacologicamente attivo non è stata modificata significativamente nei pazienti con compromissione renale rispetto alle persone sane. Il trattamento emodialitico condotto 4 o 48 ore dopo la somministrazione non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di aprepitant; meno dello 0,2% della dose è stato rinvenuto nel dializzato.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di EMEND per i pazienti con compromissione renale o per i pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi.
Relazione fra concentrazione ed effetto : studi con la tomografia ad emissione di positroni (PET) su uomini sani giovani condotti utilizzando traccianti altamente specifici per i recettori NK1 hanno mostrato che aprepitant penetra a livello dell’encefalo ed occupa i recettori NK1 in misura dipendente dalla dose e dalla concentrazione nel plasma. Si calcola che le concentrazioni plasmatiche di aprepitant raggiunte con il ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND risultino in una occupazione dei recettori NK1 cerebrali superiore al 95%.
I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, e tossicità riproduttiva. Si deve tuttavia far rilevare che l’esposizione sistemica nei roditori è risultata simile o anche minore dell’esposizione terapeutica nell’uomo al dosaggio di 125 mg/80 mg. In particolare, sebbene non siano stati osservati effetti avversi ai livelli di esposizione nell’uomo, le esposizioni negli animali non sono sufficienti per elaborare una adeguata valutazione del rischio nell’uomo.
Contenuto della capsula:
saccarosio, cellulosa microcristallina (E 460), idrossipropilcellulosa (E 463), sodio laurilsolfato.
Involucro della capsula (125 mg):
Gelatina, possono essere utilizzati sodio laurilsolfato e silice colloidale anidro, titanio diossido (E 171), ferro ossido rosso (E 172), ferro ossido giallo (E 172).
Involucro della capsula (80 mg):
Gelatina, possono essere utilizzati sodio laurilsolfato e silice colloidale anidro, titanio diossido (E 171)
Inchiostro da stampa:
Shellac, potassio idrossido, ferro ossido nero (E 172).
Non pertinente.
4 anni.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.
Sono disponibili diversi tipi di confezione comprendenti diverse formulazioni:
Blister in alluminio con una capsula da 125 mg e due capsule da 80 mg.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN 11 9BU
Regno Unito
EU/1/03/262/006
Data della prima autorizzazione: 11 Novembre 2003
Data dell’ultimo rinnovo: 11 Novembre 2008
12 Gennaio 2010