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Emselex 15 Mg compresse a rilascio prolungato
Ciascuna compressa contiene 15 mg di darifenacina (come bromidrato) Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-
Compresse a rilascio prolungato Compressa color pesca chiaro, rotonda, convessa, con inciso �€œDF�€� su un lato e �€œ15�€�sul lato opposto.
Trattamento sintomatico dell´incontinenza da urgenza e/o aumentata frequenza ed urgenza urinaria come può presentarsi nei pazienti con sindrome della vescica iperattiva.
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Per uso orale.
Adulti (≥18 anni) La dose iniziale raccomandata è 7,5 mg al giorno.
Dopo due settimane dall´inizio della terapia, i pazienti dovrebbero essere rivalutati.
In pazienti che richiedono un maggiore sollievo dai sintomi, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno, in base alla risposta individuale.
Emselex deve essere assunto una volta al giorno, con liquidi.
Le compresse possono essere assunte sia durante che lontano dai pasti e devono essere ingerite intere, senza essere masticate, divise o frantumate.
Pazienti anziani (≥65 anni) La dose iniziale raccomandata per gli anziani è 7,5 mg al giorno.
Dopo due settimane dall´inizio della terapia, i pazienti dovrebbero essere rivalutati per quanto riguarda efficacia e sicurezza.
In pazienti che hanno un accettabile profilo di tollerabilità ma richiedono un maggiore sollievo dai sintomi, la dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno, in base alla risposta individuale (vedere paragrafo 5.2).
Bambini L´uso di Emselex non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull´efficacia.
Uso nell´insufficienza renale Non è necessario modificare la dose in pazienti con insufficienza renale.
E´ necessario tuttavia essere prudenti nel trattamento di questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Uso nell´insufficienza epatica Non è necessario modificare la dose in pazienti con lieve insufficienza epatica (Child Pugh A).
In questa popolazione di pazienti esiste tuttavia il rischio di una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con moderata insufficienza epatica (Child Pugh B) devono essere trattati solo se i benefici superano i rischi e la dose deve essere limitata a 7,5 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti in terapia concomitante con sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 o moderati inibitori del CYP3A4 In pazienti che assumono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 come paroxetina, terbinafina, chinidina e cimetidina, il trattamento deve iniziare con la dose di 7,5 mg.
Per ottenere una migliore risposta clinica, la dose può essere elevata a 15 mg al giorno, se è ben tollerata.
Si deve tuttavia prestare cautela.
In pazienti che assumono succo di pompelmo o sostanze che sono moderati inibitori del CYP3A4 come fluconazolo ed eritromicina, la dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg al giorno.
Per ottenere un miglioramento della risposta clinica, la dose può essere elevata a 15 mg al giorno, se è ben tollerata.
Si deve tuttavia prestare cautela.
Emselex è controindicato in pazienti con:
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Ritenzione urinaria
- Ritenzione gastrica
- Glaucoma ad angolo chiuso non controllato
- Miastenia grave
- Grave insufficienza epatica (Child Pugh C)
- Colite ulcerosa grave
- Megacolon tossico.
- Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Emselex deve essere somministrato con cautela a pazienti con neuropatia autonomica, ernia iatale, ostruzione significativa dell´ efflusso vescicale, rischio di ritenzione urinaria, stipsi grave o disturbi gastrointestinali ostruttivi come la stenosi pilorica.
Emselex deve essere usato con cautela in pazienti in trattamento per glaucoma ad angolo stretto (vedere paragrafo 4.3).
Prima di iniziare il trattamento con Emselex devono essere considerate altre cause di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale).
Se è presente un´infezione del tratto urinario, si deve instaurare un´appropriata terapia antibatterica.
Emselex deve essere utilizzato con cautela in pazienti con rischio di diminuita motilità gastrointestinale, reflusso gastroesofageo e/o che assumono in concomitanza medicinali che possono causare o esacerbare l´esofagite (come i bisfosfonati orali).
Sicurezza ed efficacia non sono ancora state stabilite in pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena.
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Effetti di altri medicinali sulla darifenacina Il metabolismo della darifenacina è mediato principalmente dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4 del citocromo P450.
Gli inibitori di questi enzimi possono pertanto aumentare l´esposizione alla darifenacina.
Inibitori del CYP2D6 In pazienti che ricevono sostanze che sono potenti inibitori del CYP2D6 (ad esempio paroxetina, terbinafina, cimetidina e chinidina) la dose iniziale raccomandata è 7,5 mg al giorno.
Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 15 mg al giorno per ottenere una migliore risposta clinica.
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP2D6 induce un aumento di esposizione (ad esempio del 33% con 20 mg di parossetina, ad una dose di darifenacina di 30 mg) Inibitori del CYP3A4 La darifenacina non deve essere utilizzata insieme a potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3) come gli inibitori delle proteasi (ad esempio ritonavir), ketoconazolo e itraconazolo.
Devono anche essere evitati i potenti inibitori della glicoproteina P come la ciclosporina ed il verapamil.
La somministrazione concomitante di 7,5 mg di darifenacina con 400 mg di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di 5 volte dell´AUC della darifenacina allo stato stazionario.
In soggetti che sono deboli metabolizzatori, l´esposizione alla darifenacina è aumentata circa 10 volte.
A causa di un maggiore contributo del CYP3A4 con dosi più elevate di darifenacina, è da attendersi un effetto anche più pronunciato quando ketoconazolo viene combinato a 15 mg di darifenacina.
Quando somministrata insieme a moderati inbitori del CYP3A4 come eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazolo e succo di pompelmo, la dose iniziale raccomandata di darifenacina deve essere di 7,5 mg al giorno.
Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 15 mg al giorno per ottenere una migliore risposta clinica.
AUC24 and Cmax della darifenacina ad una dose di 30 mg al giorno in soggetti forti metaboloizzatori sono risultati del 95% e del 128% superiori quando l´eritromicina è stata somministrata insieme a darifenacina, rispetto a quando l´eritromicina (un moderato inibitore del CYP3A4) è stata assunta da sola.
Induttori enzimatici E´ probabile che sostanze induttrici del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, barbiturici ed erba di San Giovanni(Hypericum perforatum) riducano le concentrazioni plasmatiche di darifenacina.
Effetti della darifenacina su altri medicinali Substrati del CYP2D6 La darifenacina è un moderato inibitore dell´enzima CYP2D6.
E´ necessario essere prudenti quando si somministra darifenacina in concomitanza a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6 e che hanno una finestra terapeutica ridotta, quali flecainide, tioridazina o antidepressivi triciclici come l´imipramina.
Gli effetti della darifenacina sul metabolismo di substrati del CYP2D6 sono clinicamente rilevanti soprattutto su substrati del CYP2D6 che vengono dosati individualmente.
Substrati del CYP3A4 Il trattamento con darifenacina ha indotto un modesto aumento dell´esposizione al midazolam, substrato del CYP3A4.
L´interazione con midazolam non harilevanza clinica ma è indice di una lieve inibizione del CYP3A4 da parte di darifenacina.
Warfarin In pazienti in trattamento con warfarin deve essere continuato il monitoraggio terapeutico del tempo di protrombina.
La somministrazione concomitante di darifenacina non altera l´effetto del warfarin sul tempo di protrombina.
Digossina Il monitoraggio terapeutico della digossina deve essere effettuato all´inizio ed alla fine del trattamento con darifenacina, ed in occasione delle variazioni di dose.
La somministrazione concomitante di 30 mg di darifenacina una volta al giorno (due volte la dose giornaliera raccomandata) e digossina alla stato stazionario ha determinato un leggero incremento dell´esposizione alla digossina (AUC:
16% e Cmax:
20%).
E´ possibile che l´aumento di esposizione alla digossina possa essere causato dalla competizione tra darifenacina e digossina per la glicoproteina P.
Altre interazioni correlate al trasportatore non possono essere escluse.
Agenti antimuscarinici Come per qualsiasi altro agente antimuscarinico, l´uso concomitante di medicinali con proprietà antimuscariniche come ossibutinina, tolterodina e flavossato puo´ portare ad effetti terapeutici ed effetti collaterali più pronunciati.
Può anche verificarsi il potenziamento degli effetti anticolinergici dei medicinali anti-parkinson e degli antidepressivi tricliclici, se gli agenti antimuscarinici sono usati in concomitanza con tali medicinali.
Non sono tuttavia stati effettuati studi di interazione con medicinali anti-parkinson e antidepressivi triciclici.
Gravidanza Non sono disponibili studi sull´uso di darifenacina nelle donne in gravidanza.
Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità durante il parto e lo sviluppo peri e post natale (vedere paragrafo 5.3).
Emselex non è raccomandato in gravidanza.
Allattamento La darifenacina viene escreta nel latte dei ratti.
Non è noto se il medicinale sia escreto nel latte umano ed Emselex deve quindi essere somministrato con prudenza durante l´allattamento.
Non sono stati effettuati studi sull´influenza di Emselex sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Come per altri agenti antimuscarinici, Emselex può provocare effetti come vertigini e visione offuscata, insonnia e sonnolenza.
I pazienti che manifestano questi effetti collaterali non devono guidare o usare macchinari.
Nel caso di Emselex questi effetti collaterali sono risultati essere non comuni.
In accordo con il profilo farmacologico, le reazioni avverse più comunemente
segnalate sono state secchezza delle fauci (rispettivamente 20,2% e 35% per le
dosi di 7,5 mg e15 mg, 18,7% dopo titolazione flessibiledella dose e 8% - 9% co n placebo) e stipsi (rispettivamente 14,8% e 21% per le
dosi di 7,5 mg e 15 mg,20,9%
dopo titolazione flessibile della dose e 5,4% - 7,9% con placebo).
In
generale, gli effetti anticolinergici sono dose dipendenti. La percentuale di pazienti che hanno sospeso il trattamento a seguito di queste
reazioni avverse è statatuttavia bassa (per la darifenacina: secchezza delle fauci 0% - 0,9% e
stipsi 0,6% - 2% secondo le dosi; per il placebo: 0% e 0,3% per secchezza
delle fauci e stipsi, rispettivamente). Tabella 1: Reazioni avverse con Emselex 7,5 mg e 15 mg compresse a rilascio
prolungato Stima della frequenza: molto comune (³1/10), comune (³1/100,
<1/10), non comune (³1/1-000, <1/100) All´interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono
riportati in ordine decrescente di gravità.
| Disturbi generali |
|
| ComuneNon comune |
Dolore addominale, cefaleaLesione accidentale, astenia, edema facciale |
| Disturbi cardiovascolari |
|
| Non comune |
Ipertensione |
| Disturbi della digestione |
|
| ComuneNon comune |
Nausea, dispepsiaFlatulenza, diarrea, stomatite ulcerativa |
| Disturbi metabolici e nutrizionali |
|
| Non comune |
Edema periferico, aumento della SGPT, aumento dellaSGOT, edema |
| Disrurbi del sistema nervoso |
|
| Non comune |
Capogiri, insonnia, confusione, sonnolenza |
| Disturbi respiratori |
|
| Non comune |
Dispnea, rinite, aumento della tosse |
| Disturbi della cute e annessi |
|
| Non comune |
Rash, secchezza cutanea, prurito, sudorazione |
| Organi di senso |
|
| ComuneNon comune |
Secchezza degli occhiVisione anormale compresa visione sfocata, alterazione del gusto |
| Disturbi urogenitali |
|
| Non comune |
Ritenzione urinaria, infezioni del tratto urinario,disordini del tratto urinario, impotenza, vaginite, dolore vescicale |
Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici con dosi di Emselex di 7,5 mg
e 15 mg sono riportate nellatabella precedente.
Gran parte delle reazioni avverse sono state di intensità
lieve o moderata e nella maggior parte dei pazienti non hanno portato ad
interruzione del trattamento. Il trattamento con Emselex potrebbe mascherare sintomi associati a disturbi alla
cistifellea.
Tuttavia, inpazienti trattati con darifenacina non c´è stata associazione tra il verificarsi
di eventi avversi legati al sistema biliare e l´età avanzata. L´incidenza di eventi
avversi con dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg è diminuita durante periodi di
trattamento fino a 6 mesi.
Una tendenza simile si è verificata per le
percentuali di interruzione del trattamento.
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Negli studi clinici, Emselex è stato somministrato fino a dosi di 75 mg (5 volte la dose terapeutica massima).
Gli eventi avversi più comuni sono stati secchezza delle fauci, stipsi, cefalea, dispepsia e secchezza nasale.
Tuttavia, il sovradosaggio di darifenacina può potenzialmente condurre a severi effetti anticolinergici e deve essere trattato di conseguenza.
Il trattamento deve essere volto a fare regredire i sintomi anticolinergici sotto attento controllo medico.
L´uso di agenti quali la fisostigmina può aiutare a fare regredire tali sintomi.
Categoria farmacoterapeutica:
antispastico urinario, codice ATC:
G04B D10.
La darifenacina è un antagonista selettivo del recettore muscarinico M3 (M3 SRA) in vitro.
Il recettore M3 è il principale responsabile del controllo della contrazione del muscolo detrusore della vescica.
Non è noto se questa selettività per il recettore M3 si traduca in un vantaggio clinico nel trattamento dei sintomi della vescica iperattiva.
Studi cistometrici effettuati in pazienti con contrazioni involontarie della vescica hanno evidenziato, dopo trattamento con darifenacina, un aumento della capacità della vescica, un aumento del volume soglia per contrazioni instabili ed una minore frequenza di contrazioni instabili del muscolo detrusore.
Il trattamento con Emselex somministrato a dosi di 7,5 mg and 15 mg al giorno è stato valutato in quattro studi clinici di fase III in doppio cieco, randomizzati e controllati, in pazienti di sesso maschile e femminile con sintomi di vescica iperattiva.
Come riportato nella seguente Tabella 2, l´analisi dei dati aggregati di tre degli studi dimostra che il trattamento con Emselex sia 7,5 mg che 15 mg ha indotto un miglioramento statisticamente significativo verso placebo nell´endpoint primario, la riduzione degli episodi di incontinenza.
Tabella 2:
Dati aggregati di analisi di tre studi clinici condotti per la valutazione di dosi fisse di Emselex 7,5 mg e 15 mg 1 Stima Hodges Lehmann:
differenza mediana rispetto al placebo nella variazione dal valore basale 2 Stratified Wilcoxon test per la differenza rispetto al placebo.
Emselex alle dosi di 7,5 mg e15 mg ha significativamente ridotto la severità ed il numero degli episodi di minzione urgente ed in generale il numero delle minzioni, aumentando significativamente rispetto al basale il volume medio di ciascuna minzione.
Rispetto al placebo, dosi di Emselex di 7,5 mg e 15 mg sono state associate a miglioramenti statisticamente significativi e clinico di alcuni aspetti della qualità della vita misurati attraverso il questionario Kings Health, che includono l´effetto sull´incontinenza e sulle limitazioni nel comportamento sociale e di relazione.
Per entrambe le dosi di 7,5 mg e 15 mg, la riduzione mediana percentuale rispetto al valore basale nel numero degli episodi settimanali di incontinenza è risultata simile negli uomini e nelle donne.
La differenza osservata rispetto al placebo in termini di percentuale e di riduzione assoluta degli episodi di incontinenza, è stata più bassa negli uomini rispetto alle donne.
L´effetto del trattamento con 7,5 mg e 15 mg di darifenacina sull´intervallo QT/QTc è stato valutato in uno studio su 179 adulti sani (44% uomini:
56% donne) di età compresa tra 18 e 65 anni, per 6 giorni (allo stato stazionario).
A dosi terapeutiche e superiori, il trattamento con darifenacina non ha indotto un prolungamento dell´intervallo QT/QTc rispetto al basale in confronto al placebo a esposizione massima a darifenacina.
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La darifenacina è metabolizzata dal CYP3A4 e dal CYP2D6.
A causa di differenze genetiche, circa il 7% dei caucasici è carente dell´enzima CYP2D6 e sono pertanto definiti deboli metabolizzatori.Una piccola percentuale della popolazione ha livelli elevati di enzima CYP2D6 (metabolizzatori ultraveloci).
Se non diversamente specificato, le informazioni che seguono si riferiscono a soggetti con normale attività dell´enzima CYP2D6 (forti metabilizzatori).
Assorbimento A causa di un importante metabolismo di primo passaggio, la darifenacina ha una biodisponibiltà del 15% e 19% circa, con dosi giornaliere rispettivamente di 7,5 mg e 15 mg allo atato stazionario.
I livelli plasmatici massimi sono raggiunti circa 7 ore dopo la somministrazione delle compresse a rilascio prolungato e lo stato stazionario dei livelli plasmatici viene raggiunto dopo sei giorni di somministrazione.
Allo stato stazionario, le fluttuazioni picco-valle nelle concentrazioni di darifenacina sono modeste (PTF:
0,87 per 7,5 mg e 0,76 per 15 mg) e pertanto livelli plasmatici terapeutici vengono mantenuti durante l´intero intervallo tra le dosi.
Il cibo non ha effetto sulla farmacocinetica della darifenacina durante la somministrazione ripetuta di compresse a rilascio prolungato.
Distribuzione La darifenacina è una base lipofila e si lega per il 98% alle proteine plasmatiche (principalmente alla alfa-1.
glicoproteina acida).
Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stimato essere di 163 litri.
Metabolismo Dopo somministrazione orale, la darifenacin è ampiamente metabolizzata dal fegato.
La darifenacina viene metabolizzata in modo significativo nel fegato dai citocromi CYP3A4 e CYP2D6 e nella parete intestinale dal citocromo CYP3A4.
Le tre principali vie metaboliche sono le seguenti:
monoidrossilazione dell´anello diidrobenzofuranico; apertura dell´anello diidrobenzofuranico e N-dealchilazione dell´azoto pirrolidinico.
I prodotti iniziali dell´ idrossilazione e della N-dealchilazione costituiscono i principali metaboliti in circolo, ma nessuno contribuisce significativamente all´effetto clinico complessivo della darifenacina.
La farmacocinetica della darifenacina allo stato stazionatio è dose dipendente, a causa della saturazione dell´enzima CYP2D6.
Il raddoppio della dose di darifenacina da 7,5 mg a15 mg ha portato ad un aumento del 150% dell´esposizione allo stato stazionario.
Questa dose dipendenza è probabilmente causata dalla saturazione del metabolismo catalizzato dal CYP2D6, insieme ad una certa saturazione del metabolismo nella parete intestinale mediato dal CYP3A4.
Eliminazione Dopo somministrazione a volontari sani di una dose orale di darifenacina-14C in soluzione, circa il 60% della radioattività è stata rinvenuta nelle urine ed il 40% nelle feci.
Solo una piccola percentuale della dose escreta era darifenacina non modificata (3%).
La clearance stimata della darifenacina è di 40 litri/ora.
L´emivita di eliminazione della darifenacina in seguito a somministrazione cronica è di circa 13.19 ore.
Speciali popolazioni di pazienti Sesso Un´analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che l´esposizione alla darifenacina negli uomini è inferiore del 23% rispetto alle donne (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani L´analisi farmacocinetica di popolazione sui dati dei pazienti ha evidenziato una tendenza della clearance a diminuire con l´età (19% per decade, in base all´analisi farmacocinetica di popolazione di fase III di pazienti di età compresa tra 60 ed 89 anni).
Vedere paragrafo 4.2.
Pazienti pediatrici La farmacocinetica della darifenacina nella popolazione pediatrica non è stata valutata.
Deboli metabolizzatori CYP2D6 Il metabolismo della darifenacina in deboli metabolizzatori CYP2D6 è principalmente mediato dal CYP3A4.
In uno studio di farmacocinetica, l´esposizione allo stato stazionario nei deboli metabolizzatori è risultata essere del 164%e del 99% più elevata durante il trattamento con rispettivamente 7,5 mg e 15 mg al giorno.
Un´analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase III ha tuttavia indicato che in media l´esposizione allo stato stazionario è del 66% più alta nei deboli metabolizzatori rispetto ai forti metabolizzatori.
Si è evidenziata una considerevole sovrapposizione tra gli intervalli di esposizione nelle due popolazioni (vedere paragrafo 4.2) Insufficienza renale Un piccolo studio (n="2"4) condotto su soggetti con insufficienza renale di vario grado (clearance della creatinina tra 10 ml/min e 136 ml/min) trattati con 15 mg di darifenacina una volta al giorno sino allo stato stazionario non ha evidenziato alcuna relazione tra la funzionalità renale e la clearance della darifenacina (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica La farmacocinetica della darifenacina è stata valutata in soggetti con insufficienza epatica lieve (Child Pugh A) o moderata (Child Pugh B) trattati con 15 mg di darifenacina una volta al giorno sino allo stato stazionario.
Una insufficienza epatica lieve non influenza la farmacocinetica della darifenacina.
Il legame della darifenacina alle proteine è tuttavia influenzato da una moderata compromissione della funzionalità epatica.
L´esposizione alla darifenacina libera è risultata essere 4,7 volte superiore nei soggetti con insufficienza epatica moderata, rispetto a pazienti con normale funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.2).
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l´uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.
Studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto nocivo diretto od indiretto sulla fertilità, la gravidanza, lo sviluppo fetale/embrionale, il parto e/o lo sviluppo post-natale.
In studi peri e post natali nel ratto, con livelli di esposizione sistemica fino a 11 volte l´esposizione clinica attesa sono stati osservati distocia, aumento della morte del feto in utero e tossicità allo sviluppo post-natale (peso corporeo del cucciolo e principali tappe dello sviluppo).
Nucleo della compressa:
Calcio fosfato dibasico anidro Ipromellosa Magnesio stearato Rivestimento della compressa:
Glicole polietilenico Ipromellosa Talco Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)
Non pertinente.
3 anni.
Tenere il blister nell´imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Blister trasparenti di PVC/CTFE/alluminio o di PVC/PVDC/alluminio in confezioni singole di astucci di cartone contenenti rispettivamente 7, 14, 28, 49, 56 o 98 compresse o in confezioni multiple comprendenti 10 astucci di cartone, contenenti ciascuno 14 compresse.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito
EU/1/04/294/007.012 EU/1/04/294/014 EU/1/04/294/021.026 EU/1/04/294/028
22.10.2004
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