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ENALAPRIL ACTAVIS
Enalapril ACTAVIS 5 mg compresse: Ogni compressa divisibile contiene: enalapril maleato 5 mg
Enalapril ACTAVIS 20 mg compresse: Ogni compressa divisibile contiene: enalapril maleato 20 mg
Per gli eccipienti, vedere 6.1
Compresse divisibili.
Trattamento dell’ipertensione.
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione ≤35%).
(vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche)
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Gli alimenti non interferiscono con l’assorbimento di ENALAPRIL ACTAVIS.
Il dosaggio deve essere individualizzato a seconda del profilo del paziente (vedere 4.4. Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego) e della rispsta pressoria.
Ipertensione
Il dosaggio iniziale è di 5 mg fino ad un massimo di 20 mg, a seconda del grado di ipertensione e delle condizioni del paziente (vedere più avanti). ENALAPRIL ACTAVIS viene somministrato una volta al giorno. Per l’ipertensione lieve il dosaggio iniziale raccomandato e da 5 a 10 mg. I pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone in stato di intensa attivazione (per es. quelli con ipertensione renovascolare, sale e/o volume-depleti, scompenso cardiaco od ipertensione grave) possono andare incontro ad una eccessiva caduta pressoria dopo la dose iniziale. In tali pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e l’inizio della terpaia deve avvenire sotto stretto controllo medico.
Un precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a volume-deplezione e rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril.
Una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg è raccomandata in tali pazienti. Se possibile, la terapia diuretica deve essere interrotta per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ENALAPRIL ACTAVIS. Si devono monitorare la funzione renale ed il potassio sierico.
La dose usuale di mantenimento è di 20 mg/die. La dose massima di mantenimento è di 40 mg/die.
Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomatica
Nella gestione dello scompenso cardiaco sintomatico, ENALAPRIL ACTAVIS viene utilizzato insieme a diuretici e, ove appropriato, a digitalici o betabloccanti.
La dose iniziale di ENALAPRIL ACTAVIS in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è di 2,5 mg, e deve essere somministrata sotto stretta osservazione del medico per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa. In assenza di ipotensione sintomatica successiva all’inizio della terapia ENALAPRIL ACTAVIS per l’insufficienza cardiaca, o dopo un suo efficace trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente, in base alla tollerabilità del paziente, fino alla dose usuale di mantenimento di 20 mg, somministrata in singola dose o suddivisa in 2 dosi. Questa titolazione della dose può essere eseguita in un periodo di 2-4 settimane.
La dose massima è di 40 mg somministrata in due dosi separate.
Titolazione del Dosaggio di ENALAPRIL ACTAVIS suggerita in Pazienti con Insufficienza Cardiaca/Disfunzione Ventricolare Sinistra Asintomatica
| Settimana | Dosaggio mg/die |
| 1^ settimana | giorni 1-3: 2,5 mg/die*in dose singola |
| giorni 4-7: 5 mg/die divisi in 2 dosi |
| 2^ settimana | 10 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi |
| 3^ o 4^ settimana | 20 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi |
*Nei pazienti in trattamento con diuretici ed in quelli con funzione renale compromessa devono essere seguite opportune precauzioni (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego).
La pressione arteriosa e la funzione renale debbono essere monitorizzate strettamente sia prima che dopo l’inizio del trattamento con ENALAPRIL ACTAVIS (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego) poichè è stata riportata ipotensione e (più raramente) conseguente insufficienza renale. Nei pazienti trattati con diuretici, il dosaggio deve essere ridotto se possibile prima di iniziare il trattamento con ENALAPRIL ACTAVIS. La comparsa di ipotensione a seguito della dose iniziale di ENALAPRIL ACTAVIS non implica che l’ipotensione si ripresenti nel corso della terapia cronica con ENALAPRIL ACTAVIS e non preclude l’uso continuato del farmaco. Devono essere monitorizzati anche il potassio sierico e la funzione renale.
Dosaggio nell’insufficienza renale
In generale, gli intervalli fra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e/o il dosaggio ridotto.
| Clearance della creatinina ml/min (CrCL) | Dose iniziale mg/die |
| 30<CrCL<80 ml/min | 5 – 10 mg |
| 10<CrCL≤30 ml/min | 2,5 mg |
| CrCL≤10 ml/min | 2,5 mg nei giorni di dialisi* |
*Vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego – Pazienti in emodialisi.
L’enalaprilato è dializzabile. Il dosaggio durante i giorni in cui i pazienti non sono in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria.
Uso negli anziani
Il dosaggio deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego – Compromissione della funzione renale).
Uso Pediatrico
L’esperienza di utilizzo di ENALAPRIL ACTAVIS nelle sperimentazioni cliniche su pazienti pediatrici ipertesi è limitata (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego, 5.1 Proprietà farmacodinamiche e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Per i pazienti in grado di deglutire le compresse, il dosaggio deve essere individualizzato a seconda del profilo del paziente e della risposta pressoria. La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg in pazienti da 20 a <50 Kg e di 5 mg in pazienti ≥50 Kg. ENALAPRIL ACTAVIS viene somministrato una volta al giorno. Il dosaggio deve essere calibrato secondo i bisogni del paziente fino ad un massimo di 20 mg al giorno in pazienti da 20 a <50 Kg e 40 mg in pazienti ≥50 Kg (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego).
ENALAPRIL ACTAVIS non è raccomandato in neonati ed in pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73²poichè non vi sono dati disponibili.
- Ipersensibilità ad enalapril, ad uno qualsiasi degli eccipienti od ad altri ACE-inibitori.
- Stodia di angioedema associato alla terapia con ACE-inibitori.
- Angioedema ereditario o idiopatico.
- Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Ipotensione sintomatica
Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con ENALAPRIL ACTAVIS, l’ipotensione è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione e 4.8 Effetti indesiderati). In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservataipotensione sintomatica. Ciò è più probabile che accada in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, dall’iponatremia o dalla compromissione renale funzionale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di ENALAPRIL ACTAVIS e/o del diuretico viene aggiustata.
Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con un’affezione cerebrovascolare, in cui un’eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che lapressione arteriosa è riaumentata dopo l’espansione della volemia.
Il trattamento con ENALAPRIL ACTAVIS può dare luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio. Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l’interruzione del diuretico e/o di ENALAPRIL ACTAVIS.
Gravidanza:
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
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L'associazione di Enalapril ACTAVIS con altri farmaci antiipertensivi può aumentare l'effetto antiipertensivo, specialmente in associazione ai diuretici. Non è raccomandabile l'associazione con diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio o sostituti dietetici del sale da cucina contenenti potassio. Non sono state evidenziate interazioni indesiderate clinicamente significative durante l'uso di Enalapril ACTAVIS in concomitanza a farmaci di blocco beta-adrenergico, metildopa, nitrati, calcioantagonisti, idralazina o prazosina. Farmaci che influenzano l'attività simpatica (ganglioplegici o bloccanti adrenergici) devono essere somministrati osservando attentamente il paziente. Una possibile caduta della potassiemia provocata dai diuretici tiazidici può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di Enalapril ACTAVIS. Come con altri farmaci che eliminano sodio, la clearance del litio può essere ridotta. Pertanto, qualora sia necessario somministrare sali di litio, se ne debbono attentamente monitorizzare i livelli serici. Il propranololo somministrato insieme all' enalapril riduce le concentrazioni seriche di enalaprilato, ma ciò non sembra rivestire un qualche significato clinico. La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Co-somministrazione con FANS: quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrado 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di ENALAPRIL ACTAVIS in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica.
Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, ENALAPRIL ACTAVIS può essere assunto durante l'allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.
Non interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.
Gli effetti collaterali più frequenti sono stati: cefalea (4,8%), capogiri (4,6%) e senso di stanchezza (2,8%). Per la maggior parte dei casi tali effetti collaterali sono stati di natura lieve e transitoria. La sospensione della terapia si è resa necessaria nel 6% dei pazienti. Altri effetti collaterali presentatisi in più dell'1,0% dei pazienti trattati con Enalapril ACTAVIS negli studi clinici controllati sono stati: astenia (2-3%), diarrea (1,6%), rash (1,5%), ipotensione (1,4%), ipotensione ortostatica, tosse (1,3%), nausea (1,3%), effetti ortostatici (1,3%), crampi muscolari, sincope. Gli effetti clinici indesiderati presentatisi nello 0,5-1,0% dei pazienti negli studi clinici controllati includono: cardiovascolari: palpitazioni, dolore toracico; sistema nervoso: insonnia, nervosismo, parestesia, sonnolenza; sistema gastrointestinale: dolore addominale, vomito, dispepsia; altri: dispnea, sudorazione profusa, impotenza, prurito, alterazione della funzione renale, insufficienza renale, oliguria. Effetti collaterali verificatisi molto raramente durante studi clinici controllati od in seguito all'entrata in commercio del farmaco sono: infarto miocardico o apoplessia, forse secondari ad un'eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso), disturbi del ritmo, angina pectoris, occlusione intestinale, pancreatite, insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colostatica, ittero, stipsi, anoressia, stomatite, depressione, confusione mentale, vertigini, infiltrati polmonari, broncospasmo/asma, rinorrea, mal di gola e raucedine, offuscamento della visione, alopecia, orticaria, arrossamento, disturbi del gusto, tinnito, glossite, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pemfigo. È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Angioedema: Angioedema è stato riportato in pazienti trattati con Enalapril ACTAVIS (0,2%). Angioedema associato ad edema della laringe e/o shock può essere fatale. Se si ha angioedema del viso, della lingua o della glottide, il trattamento con Enalapril ACTAVIS deve essere sospeso e istituita immediatamente un'appropriata terapia (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).
Ipotensione: Sommando i risultati degli studi clinici nei pazienti ipertesi o con insufficienza cardiaca congestizia, l'ipotensione (inclusa l'ipotensione posturale ed altri effetti ortostatici) è stata riportata nel 2,3% dei pazienti dopo la dose iniziale di enalapril o durante terapia prolungata. Nei pazienti ipertesi, l'ipotensione si è avuta nello 0,9% dei pazienti e la sincope nello 0,5%. Ipotensione o sincope sono stati causa di interruzione della terapia nello 0,1% dei pazienti ipertesi (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso).
Parametri clinici di laboratorio: Si sono verificate iponatriemia e iperpotassiemia (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso). - Creatininemia, azotemia. Aumenti di secondaria importanza dell'azotemia e della creatinina serica, reversibili dopo la sospensione della terapia, sono stati osservati in circa lo 0,2% dei pazienti con ipertensione essenziale trattati con Enalapril ACTAVIS da solo. Tali aumenti è più probabile che si abbiano in pazienti trattati concomitantemente con diuretici o in pazienti con stenosi dell'arteria renale (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso). - Emoglobina ed ematocrito. Lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito (diminuzioni medie approssimativamente di 0,3 g % e di 1,0 vol %, rispettivamente) si hanno frequentemente in pazienti ipertesi trattati con Enalapril ACTAVIS ma raramente rivestono importanza clinica a meno che non coesista un'altra causa di anemia. Negli studi clinici, meno dello 0,1% dei pazienti ha sospeso la terapia per anemia. - Altri. Sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina serica, di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Da quando il farmaco è entrato in commercio sono stati riportati alcuni casi di neutropenia, trombocitopenia, depressione del midollo osseo e agranulocitosi per i quali una correlazione causale con Enalapril ACTAVIS non può essere esclusa. Infine sono stati riportati alcuni effetti collaterali addizionali per i quali, però, non è stato stabilita una correlazione causale. Questi sono: polmonite, infezione del tratto urinario, bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, arresto cardiaco, fibrillazione atriale, herpes zoster, melena, atassia, embolia ed infarto polmonari. Sono stati riferiti alcuni casi di emolisi in pazienti con deficienza di G6PD.
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Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Le manifestazionipiù importanti sono rappresentate da ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli serici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se l'ingestione è recente, provocare il vomito. L'enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi.
ATC: C09AA – ACE inibitori
Enalapril ACTAVIS (enalapril maleato, MSD) è il sale maleato dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina. Esso è chimicamente denominato (S)-1-[N-[1-(etossicarbonil)- 3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina, maleato (1:1). Enalapril maleato è una polvere cristallina, bianca o quasi bianca, di peso molecolare 492,53. Essa è parzialmente solubile in acqua, solubile in etanolo, ed ampiamente solubile in metanolo e dimetilformamide. L'enzima di conversione dell'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con un aumento dell'attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) ed una diminuzione della secrezione di aldosterone. Il meccanismo attraverso cui Enalapril abbassa la pressione arteriosa appare essere primariamente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sistema che gioca un ruolo di grande importanza nella regolazione pressoria. D'altra parte Enalapril è efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.
La somministrazione di Enalapril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L'ipotensione posturale sintomatica è infrequente. L'inibizione efficace dell'attività dell'enzima di conversione usualmente inizia dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L'inizio dell'attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e la massima attività viene raggiunta entro 4 - 6 ore dalla somministrazione. La durata dell'effetto è correlata alla dose. Tuttavia, al dosaggio raccomandato gli effetti emodinamici ed antiipertensivi mostrano di continuare per almeno 24 ore. In alcuni pazienti la normalizzazione della pressione arteriosa può richiedere alcune settimane di terapia. Una brusca interruzione nella somministrazione di Enalapril non è associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. Il trattamento antiipertensivo con Enalapril porta ad una significativa regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra con mantenimento della performance sistolica del ventricolo sinistro. In studi emodinamici compiuti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa si è associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo somministrazione di Enalapril vi è stato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è apparsa invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato usualmente un incremento. In pazienti con ipertensione essenziale e insufficienza renale, la somministrazione cronica di Enalapril può essere associata ad un miglioramento della funzione renale, evidenziato dall'aumento della velocità di filtrazione glomerulare. In studi clinici a breve termine in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale. Quando si somministri insieme ad Enalapril un diuretico tiazidico, l'effetto sulla riduzione della pressione arteriosa è almeno additivo. Enalapril può ridurre o prevenire lo sviluppo di una ipopotassiemia tiazide indotta. Il trattamento con Enalapril non è in genere associato ad effetti indesiderati sull'acido urico plasmatico. In studi clinici effettuati su pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con Enalapril è stato associato a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca è aumentata, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in questi pazienti). Anche la pressione capillare polmonare si è ridotta. La tolleranza allo sforzo e la gravità dello scompenso, misurati secondo i criteri della New York Heart Association, sono migliorati. Queste azioni si sono mantenute durante la terapia cronica. In pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata l'enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell'insufficienza cardiaca, come evidenziato dai ridotti volumi sistolico e telediastolico del ventricolo sinistro e migliorato la frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Dati clinici hanno mostrato che l'enalapril ha ridotto la frequenza di aritmie ventricolari in pazienti con insufficienza cardiaca, sebbene i meccanismi che ne sono alla base ed il significato clinico non siano noti. Uno studio, in doppio-cieco, multicentrico, controllato con placebo sulla disfunzione ventricolare sinistra (SOLVD) ha valutato gli effetti di enalapril su 6797 pazienti. Duemilacinquecentosessantanove (2569) con insufficienza cardiaca di qualsiasi grado (principalmente lieve e moderata, classe II e III della New York Heart Association) sono stati randomizzati nel braccio di trattamento e 4228 con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica sono stati randomizzati nel braccio di prevenzione. I risultati combinati hanno dimostrato una riduzione globale del rischio per lo sviluppo di eventi ischemici importanti. Enalapril ha diminuito l'incidenza di infarto miocardico ed ha ridotto il numero di ospedalizzazioni per angina pectoris instabile in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra. Inoltre, nel braccio di prevenzione enalapril ha significativamente prevenuto lo sviluppo di insufficienza cardiaca sintomatica e ridotto il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca. Nel braccio di trattamento enalapril in aggiunta alla terapia convenzionale, ha ridotto significativamente la mortalità globale e l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e ha migliorato la classe funzionale NYHA. L'enalapril ha mostrato quindi di ritardare la progressione dell'insufficienza cardiaca. In uno studio simile su 253 pazienti con insufficienza cardiaca severa (classe IV della New York Heart Association), enalapril ha mostrato di migliorare i sintomi e di ridurre significativamente la mortalità.
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L'enalapril è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione serica di enalapril viene raggiunto entro un'ora dalla somministrazione. Basandosi sulla quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril da Enalapril è approssimativamente del 60%. Dopo l'assorbimento l'enalapril viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima convertente l'angiotensina. Il picco di concentrazione serica di enalaprilato compare dalle 3 alle 4 ore dopo una dose orale di Enalapril. L'enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale. I principali composti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato. A parte la conversione ad enalaprilato, non c'è evidenza di un significativo metabolismo di Enalapril. Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, apparentemente associata al legame con l'ACE. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stadio stazionario della concentrazione serica di enalaprilato viene raggiunto in quarta giornata di somministrazione di Enalapril. L'emivita effettiva di accumulo di enalaprilato, dopo multiple dosi di Enalapril ACTAVIS, è di 11 ore. L'assorbimento di Enalapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. L'entità di assorbimento e di idrolisi dell'enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato. Enalapril attraversa la barriera placentare e si ritrova nel sangue del cordone ombelicale.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel postpartum, il valore medio del picco di enalapril nel latte era 1,7 mcg/L (intervallo 0,54 a 5,9 mcg/L) dopo 4-6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilat era 1,7 mcg/L (intervallo 1,2 a 2,3 mcg/L); i picchi si verificavano in momenti diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte la massima quantità ingerita stimata da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di 10 mg al giorno di enalapril per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 mcg/L 4 ore dopo la dose e livelli di picco di enalaprilat di 0,75 mcg/L circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilat dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 mcg/L and 0,63 mcg/L rispettivamente. I livelli di enalaprilat nel latte erano irrilevabili (<0.2 mcg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati.
Studi di farmacologia su animali Nel maiale l'ACE plasmatico è inibito dall'enalapril con una IC50 da 1.2x10-6 a 5.6x10-7 M, e dall'enalaprilato con una IC50 da 1.25 a 1.5x10-9 M. L'enalaprilato inibisce l'ACE tissutale (polmone, aorta, rene) e plasmatico nei ratti, con una IC50 da 1.4 a 1.8 nM. Nei ratti sotto infusione continua di angiotensina II per oltre 10 giorni, l'enalapril è scarsamente efficace nell'abbassare la pressione arteriosa, suggerendo che non vi sia alcun altro importante meccanismo non-angiotensinico coinvolto nella sua azione. In ratti con ipertensione spontanea, enalapril ed enalaprilato non ridussero acutamente la pressione arteriosa media dopo iniezione del farmaco nei ventricoli cerebrali. Ciò indica che l'inibizione centrale dell'ACE non è fondamentale nell'abbassare la pressione arteriosa. Questi dati nell'insieme mostrano che l'enalapril abbassa la pressione arteriosa in conseguenza del blocco periferico della formazione di angiotensina II. Enalapril non ha mostrato nessuna significativa attività sui parametri respiratori nei cani, nessuna proprietà antiinfiammatoria o analgesica nei ratti e nessuna proprietà irritante ed antisecretiva gastrica nei cani e nei ratti. Studi compiuti sui cani indicano che l'enalapril attraversa in minima quantità, se non affatto, la barriera ematoencefalica; l'enalaprilato non penetra nel S.N.C.. Dosi multiple di Enalapril nei ratti non determinano fenomeni di accumulo in alcun tessuto. È presente radioattività nel latte di ratti cui viene somministrato enalapril maleato marcato con 14 C. La radioattività passa la placenta in seguito a somministrazione di 14 C-enalapril maleato a femmine gravide di criceto. La sicurezza dell'enalapril è stata studiata esaurientemente in topi, ratti, cani e scimmie per stabilire la sua tossicità generale.
Tossicità acuta DL50 orale 2.000 mg/kg in topi e ratti.
Tossicità subacuta e cronica Ratti: in ratti trattati fino ad 1 anno con 10-30-90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell'accrescimento ponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die, tuttavia, non furono riscontrate variazioni istologiche a livello renale farmaco-dipendenti. Cani: cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti. Scimmie: scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti. Teratogenesi e studi sulla riproduzione Sono stati compiuti studi di teratogenesi in ratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell'enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale nei ratti. Enalapril somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l'uomo) dal 6° al 17° giorno di gestazione non ha rivelato alcuna evidenza di embrio-letalità o teratogenicità. Non è stata riscontrata alcuna alterazione della attività riproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi dai 10 ai 90 mg/kg/die di enalapril. Nessun effetto carcinogenico è stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l'uomo). Enalapril è stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte la dose massima giornaliera per l'uomo) e non ha mostrato alcuna evidenza di carcinogenicità.
Enalapril ACTAVIS 5 mg compresse divisibili: Ciascuna compressa contiene i seguenti eccipienti: sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato e magnesio stearato.
Enalapril ACTAVIS 20 mg compresse divisibili: Ciascuna compressa contiene i seguenti eccipienti: sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; amido di mais; amido pregelatinizzato; ferro ossido rosso; ferro ossido giallo e magnesio stearato.
Non sono note incompatibilità con altri farmaci.
A confezionamento integro: 36 mesi.
Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.
Enalapril ACTAVIS 5 mg compresse 28 compresse
Enalapril ACTAVIS 20 mg compresse 14 compresse
Le compresse sono interamente protette da un foglio di alluminio.
Nessuna istruzione particolare.
ACTAVIS Group PTC ehf – Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður (Islanda)
5 mg compresse – 28 compresse AIC n. 036606010
20 mg compresse – 14 compresse AIC n. 036606022
Determinazione AIC/N n. 1238 del 08.11.2006 – G.U. n. 282 del 04.12.2006
Settembre 2009