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ENALAPRIL DOC 5 MG/20 MG
Una compressa di ENALAPRIL DOC contiene 5 mg/20 mg di Enalapril maleato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
Le compresse sono rotonde, bianche o biancastre, con la dicitura ED 5 (5 mg compresse), ED 20 (20 mg compresse) su un lato e una linea di frattura sull’altro lato.
Le compresse possono essere divise in due metà uguali.
Trattamento dell’ipertensione.
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione <35%).
(Vedere paragrafo 5.1)
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L’assorbimento di ENALAPRIL DOC non è influenzato dall’assunzione alimentare.
La dose deve essere individualizzata a seconda del profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e della risposta pressoria.
Ipertensione
La dose iniziale è da 5 mg ad un massimo di 20 mg al giorno, a seconda del grado di ipertensione e della condizione del paziente (vedere sotto). ENALAPRIL DOC è somministrato una volta al giorno. Nei casi di ipertensione lieve, la dose iniziale raccomandata è da 5 a 10 mg. I pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (es. ipertensione nefrovascolare, deplezione dei sali e/o di volume, scompenso cardiaco o ipertensione grave) possono andare incontro ad eccessiva ipotensione in seguito alla dose iniziale. Per questi pazienti, si consiglia una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e il trattamento deve cominciare sotto supervisione medica. Il precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può portare a deplezione del volume ed a rischio di ipotensione, al momento di avviare il trattamento con enalapril. Si consiglia una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg per questi pazienti. Se possibile, sospendere la terapia diuretica per 2-3 giorni prima di intraprendere il trattamento con ENALAPRIL DOC. La funzione renale ed il potassio sierico vanno monitorati.
La dose abituale di mantenimento è di 20 mg al giorno. La dose massima di mantenimento è di 40 mg al giorno.
Insufficienza cardiaca/Disfunzione ventricolare sinistra asintomatica
Nel trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica, ENALAPRIL DOC viene usato in associazione con i diuretici, e quando appropriato, a digitale o a beta-bloccanti. La dose iniziale di ENALAPRIL DOC in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è di 2,5 mg, e deve essere somministrata sotto stretta supervisione medica per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa. In assenza o dopo il trattamento efficace di ipotensione sintomatica, in seguito all’avvio della terapia con ENALAPRIL DOC nell’insufficienza cardiaca, aumentare gradualmente la posologia fino a raggiungere la dose abituale di mantenimento di 20 mg, somministrata come dose singola o come due dosi divise, a seconda della tolleranza del paziente. Si consiglia di eseguire la titolazione della dose nell’arco di un periodo di 2 – 4 settimane. La dose massima è di 40 mg al giorno, somministrati in due dose divise.
Titolazione suggerita di ENALAPRIL DOC in pazienti con insufficienza cardiaca/Disfunzione ventricolare sinistra asintomatica:
Settimana Dose
mg/die
Settimana 1
Giorni da 1 a 3: 2,5 mg/die* in una singola dose
Giorni da 4 a 7: 5 mg/die in due dosi divise
Settimana 2 10 mg/die in una singola dose o in due dosi divise
Settimane 3 e 4 20 mg/die in una singola dose o in due dosi divise
*È necessario prendere speciali precauzioni per i pazienti con funzione renale compromessa o che assumono diuretici (vedere paragrafo 4.4).
Monitorare attentamente la pressione arteriosa e la funzione renale sia prima che dopo aver iniziato il trattamento con ENALAPRIL DOC (vedere paragrafo 4.4), poiché sono state riferite ipotensione e (più raramente) conseguente insufficienza renale. Nei pazienti trattati con diuretici, la dose va ridotta se possibile prima di iniziare il trattamento con ENALAPRIL DOC. La comparsa di ipotensione dopo la dose iniziale di ENALAPRIL DOC non implica una sua recidiva durante la terapia cronica con ENALAPRIL DOC e non preclude l’uso continuato del farmaco. È inoltre necessario monitorare il potassio sierico e la funzione renale.
Insufficienza renale
In generale è necessario estendere gli intervalli fra la somministrazione di una dose e l’altra di enalapril, e/o ridurre la posologia.
Clearance della creatinina (CrCL) Dose iniziale
ml/min mg/die
30<CrCL<80 ml/min 5 - 10 mg
10<CrCL≤30 ml/min 2,5 mg
CrCL≤10 ml/min 2,5 mg nei giorni di dialisi*
**Vedere paragrafo 4.4 - Pazienti emodializzati. Enalaprilat è dializzabile. Regolare la posologia nei giorni non di dialisi a seconda della risposta pressoria.
Uso negli anziani
La dose deve essere coerente con la funzione renale del paziente anziano (vedere paragrafo 4.4).
Uso nei pazienti pediatrici
Vi è limitata esperienza da studi clinici dell’uso di ENALAPRIL DOC nei pazienti ipertensivi in età pediatrica (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Per i pazienti in grado di deglutire le compresse, individualizzare la dose a seconda del profilo e della risposta pressoria. La dose iniziale consigliata è 2,5 mg in pazienti di peso fra 20 e <50 kg e 5 mg in pazienti di peso ³50 kg. ENALAPRIL DOC è somministrato una sola volta al giorno. Regolare la posologia secondo le esigenze del paziente, fino a un massimo di 20 mg/die nei pazienti di peso da 20 a <50 kg, e 40 mg nei pazienti di peso ³50 kg (vedere paragrafo 4.4). ENALAPRIL DOC è sconsigliato nei neonati e nei pazienti pediatrici con tasso di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, dinanzi all’assenza di dati disponibili.
Ipersensibilità ad enalapril o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o a qualunque altro ACE-inibitore
Anamnesi di angioedema legato a previa terapia con ACE-inibitori
Angioedema congenito o idiopatico
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Ipotensione sintomatica
L’ipotensione sintomatica insorge raramente in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi che ricevono ENALAPRIL DOC vi sono maggiori probabilità di ipotensione sintomatica se i soggetti presentano deplezione del volume, ad es. a causa di terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Questo fenomeno è riscontrabile con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza cardiaca di grado più severo, come rispecchiato dall’uso di elevate dosi di diuretici dell’ansa, iponatremia o compromissione della funzione renale. In tali pazienti, avviare la terapia sotto supervisione del medico ed istituire un attento monitoraggio con ogni regolazione della posologia di ENALAPRIL DOC e/o del diuretico. Procedere in modo analogo anche nel caso di pazienti con cardiopatia ischemica o cerebrovascolare, nei quali un eccessivo calo della pressione arteriosa potrebbe portare ad infarto miocardico o ad ictus cerebrovascolare.
Se insorge ipotensione, collocare il paziente supino e, se necessario, somministrare un’infusione endovenosa di normale soluzione salina fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione all’assunzione di dosi ulteriori, che normalmente sono somministrabili senza difficoltà una volta ripristinata la pressione del paziente a seguito di espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ENALAPRIL DOC potrebbe dare adito ad un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. Questo è un effetto previsto e normalmente non richiede l’interruzione del trattamento. Se tuttavia l’ipotensione assume carattere sintomatico, potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o sospendere il diuretico e/o ENALAPRIL DOC.
Stenosi aortica o mitrale/Cardiopatia ipertrofica
Come per tutti i vasodilatatori, procedere con cautela alla somministrazione degli ACE-inibitori nei pazienti con occlusione valvolare e del tratto di efflusso a carico del ventricolo sinistro, ed evitarla del tutto nei casi di shock cardiogeno e di occlusione significativa dal punto di vista emodinamico.
Funzione renale compromessa
Nell’eventualità di compromissione renale (clearance della creatinina <80 ml/min), regolare la dose iniziale di enalapril sulla base della clearance creatininica del paziente (vedere paragrafo 4.2), e successivamente in funzione della risposta di quest’ultimo al trattamento. Per questa tipologia di pazienti, la prassi clinica standard prevede il monitoraggio di routine per potassio e creatinina. È stata riferita insufficienza renale associata con enalapril, principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di fondo, comprese stenosi arteriose renali. Se riconosciuta prontamente e trattata in modo corretto, l’insufficienza renale connessa alla terapia con enalapril ha solitamente carattere reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea nel sangue e della creatinina, con la somministrazione concomitante di enalapril e di un diuretico. Può anche essere necessario ridurre e/o sospendere il diuretico. Dinanzi a situazioni di questo tipo, è da considerare la possibilità di una stesosi arteriosa renale di fondo (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione renovascolare
I pazienti con stenosi arteriosa renale bilaterale o stenosi arteriosa unilaterale in caso di rene unico corrono maggior rischio di ipotensione e di insufficienza renale se trattati con gli ACE-inibitori. Potrà esservi perdita della funzione renale con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, avviare la terapia sotto attenta supervisione medica e con dosi contenute, attente titolazioni e monitoraggio della funzione renale.
Trapianto di rene
Non vi è esperienza nella somministrazione di ENALAPRIL DOC a pazienti sottoposti di recente a trapianto renale. Per questo motivo, il trattamento con ENALAPRIL DOC non è consigliato.
Insufficienza epatica
In casi rari, gli ACE-inibitori sono stati associati a una sindrome che prende il via con ittero colestatico e si evolve in necrosi epatica fulminante e (talvolta) culmina con il decesso. Il meccanismo di questa sindrome è tuttora incompreso. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati innalzamenti degli enzimi epatici devono sospendere gli ACE-inibitori e ricevere idoneo follow-up medico.
Neutropenia/Agranulocitosi
Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono state segnalate fra i pazienti che ricevono ACE-inibitori. La neutropenia si verifica raramente in pazienti con normale funzione renale e senza altri fattori complicanti. Enalapril deve essere usato con estrema attenzione in pazienti con vasculopatia collagenica, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o che presentano una combinazione di questi fattori complicanti, soprattutto in casi di compromissione preesistente della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato serie infezioni, che in taluni casi non hanno risposto alla terapia intensiva con antibiotici. Se enalapril è utilizzato in tali pazienti, è consigliabile monitorare periodicamente le conte leucocitarie. Inoltre, chiedere ai pazienti di segnalare qualunque segno di infezione.
Ipersensibilità/Edema angioneurotico
Nei pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, compreso ENALAPRIL DOC, è stato riportato edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi a qualunque stadio del trattamento. In questi casi occorre interrompere in modo sollecito l’assunzione di ENALAPRIL DOC e istituire il necessario monitoraggio a garanzia della totale risoluzione dei sintomi, prima di dimettere il paziente. Laddove l’edema è limitato al viso e alle labbra, normalmente il disturbo si è risolto senza trattamento, anche se per il sollievo dei sintomi è risultato utile prescrivere antistaminici. L’edema angioneurotico associato ad edema laringeo può avere esito fatale. In presenza di coinvolgimento di lingua, glottide o laringe che probabilmente porterà ad occlusione delle vie aeree, somministrare prontamente la terapia del caso, che potrebbe includere soluzione sottocute di epinefrina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure atte ad assicurare la pervietà delle vie aeree. È stata riferita maggiore incidenza di angioedema fra i pazienti neri che ricevevano ACE-inibitori, rispetto ai pazienti di altre etnie. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato al trattamento con ACE-inibitori potrebbero essere a rischio maggiore di angioedema quando ricevono un ACE-inibitore. (Vedere anche paragrafo 4.3)
Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione con veleno di Hymenoptera
In rari casi i pazienti che ricevevano ACE-inibitori durante la desensibilizzazione con veleno di Hymenoptera hanno accusato reazioni anafilattoidi ad esito potenzialmente fatale. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE-inibitori prima di ciascuna desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi durante la LDL-aferesi
In rari casi, pazienti in terapia con ACE-inibitori durante aferesi con lipoproteina a bassa densità (LDL) mediante solfato di destrano hanno sofferto reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE-inibitori prima di ciascuna aferesi.
Pazienti emodializzati
Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (es. AN 69®) e trattati con un ACE-inibitore concomitante. In questi pazienti, considerare l’uso di una diversa membrana di dialisi, o di un farmaco antipertensivo di diversa categoria farmacologica.
Pazienti diabetici
Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o con insulina occorre controllare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di assunzione degli ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.5).
Tosse
Con l’uso di ACE-inibitori è stato riportato l’esordio della tosse. Solitamente si tratta di tosse non produttiva, persistente, che si risolve dietro sospensione del trattamento. Nel contesto della diagnosi differenziale della tosse, considerare la tosse indotta dagli ACE-inibitori.
Chirurgia/Anestesia
Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con agenti che inducono ipotensione, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. In presenza di ipotensione attribuibile a questo meccanismo, è possibile procedere a correzione mediante espansione del volume.
Iperpotassiemia
Aumenti nei livelli di potassio sierico sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, compreso enalapril. I pazienti a rischio di iperpotassiemia includono i soggetti con insufficienza renale, diabete mellito o che usano simultaneamente diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio (es. eparina). Se l’uso concomitante dei prodotti summenzionati è ritenuto necessario, si consiglia di controllare regolarmente i livelli sierici di potassio.
Litio
In generale, l’associazione di litio ed enalapril non è consigliata (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
ENALAPRIL DOC contiene meno di 200mg di lattosio in ogni compressa. Tuttavia, ENALAPRIL DOC non è raccomandato in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
Uso pediatrico
L’esperienza nei riguardi della sicurezza e dell’efficacia nei bambini di >6 anni è limitata, e assente per quanto riguarda altre indicazioni. Vi sono limitati dati sulla farmacocinetica nei bambini di oltre 2 mesi di età. (Vedere anche paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2) Si sconsiglia di somministrare ENALAPRIL DOC ai bambini per indicazioni diverse dall’ipertensione.
ENALAPRIL DOC è sconsigliato nei neonati e nei pazienti pediatrici con tasso di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m², in assenza di dati disponibili (vedere paragrafo 4.2).
Gravidanza
La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Differenze etniche
Come avviene per altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, apparentemente enalapril ha minore efficacia ipotensiva nei soggetti neri rispetto a soggetti di altre etnie, forse per via della maggiore prevalenza di stati ipo-reninici nella popolazione di ipertensivi neri.
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Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio
Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio nel siero. Se il loro uso concomitante risulta indicato a causa di ipopotassiemia accertata, usarli con cautela e controllare di frequente i livelli di potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici (tiazidici o diuretici ad ansa)
Il previo trattamento con diuretici ad alte dosi può portare a deplezione del volume e a rischio di ipotensione, al momento di avviare il trattamento con enalapril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, accrescendo il volume o l’assunzione di sale, oppure avviando la terapia con enalapril a basse dosi.
Altri antipertensivi
L’uso concomitante di questi medicinali può potenziare l’effetto ipotensivo di enalapril. L’assunzione simultanea di nitroglicerina e altri nitrati o vasodilatatori potrebbe ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Litio
Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio con la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori. L’uso concomitante dei diuretici tiazidici può accrescere ulteriormente i livelli di litio e potenziare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori. Non si consiglia di usare enapril insieme al litio, ma se questa associazione è necessaria procedere a un attento controllo dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4).
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici
L’assunzione simultanea di taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE-inibitori potrebbe dare adito ad ulteriore effetto ipotensivo (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antipertensivo di un ACE-inibitore.
FANS e ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’innalzamento del potassio sierico e possono portare a deterioramento della funzione renale. Normalmente questi effetti sono reversibili. In rari casi può insorgere insufficienza renale acuta, particolarmente in pazienti con compromissione della funzione renale, ad esempio soggetti anziani o disidratati.
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori.
Antidiabetici
Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante nel sangue, con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava più probabile durante le prime settimane di trattamento concomitante, e nei pazienti con compromissione renale.
Alcool
L’assunzione di alcool potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.
Acido acetilsalicilico, Trombolitici e Beta-bloccanti
Enalapril può essere somministrato in modo sicuro in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.
Sali d’oro
Reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione, compresi vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che può assumere forma molto grave) in seguito alla somministrazione di Sali d’oro iniettabili (ad esempio sodio aurotiomalato) sono state segnalate con maggior frequenza nei pazienti che ricevevano terapia con ACE-inibitori.
Gravidanza
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Allattamento
Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrado 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di ENALAPRIL DOC in allattamento non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica.
Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, ENALAPRIL DOC può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi.
Al momento di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, considerare la possibilità del verificarsi di occasionali capogiri o senso di debolezza.
In studi clinici controllati su 2314 pazienti ipertensivi e 363 pazienti con scompenso cardiaco congestizio, le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti: angioedema (0,2%), ipotensione (2,3%) e insufficienza renale (5 casi). Nei pazienti ipertensivi si sono verificate ipotensione (0,9%) e sincope (0,5%), con un tasso di interruzione pari a 0,1%. Fra i pazienti con scompenso cardiaco congestizio sono comparse ipotensione (4,4%) e sincope (0,8%), con un tasso di interruzione pari a 2,5%. Le reazioni cliniche avverse più frequenti, nell’ambito di studi clinici controllati, sono state: cefalea (4,8%), capogiri (4,6%) e fatica (2,8%). Nel 6,0% di 2677 pazienti è stato necessario interrompere la terapia. Reazioni avverse sono state segnalate in studi non controllati e/o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, con le frequenze seguenti: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, <1/1000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune: anemia (compresa anemia aplastica ed emolitica)
Raro: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario
Raro: disordine autoimmune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune: iperpotassiemia
Non comune: iponatremia, ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), anoressia
Disturbi psichiatrici:
Comune: depressione
Non comune: stato confusionale, nervosismo
Raro: disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune: capogiri
Comune: cefalea
Non comune: sonnolenza, insonnia, parestesia, vertigini
Raro: turbe oniriche
Patologie dell’occhio:
Molto comune: vista offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comune: tinnito
Patologie cardiache:
Comune: angina pectoris, aritmia, tachicardia
Non comune: palpitazioni
Patologie vascolari:
Comune: sincope, ipotensione (compresa ipotensione ortostatica)
Non comune: infarto del miocardio o ictus cerebrovascolare, possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) ipotensione ortostatica, vampe
Raro: Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto comune: tosse
Comune: dispnea
Non comune: rinorrea, gola irritata e raucedine, broncospasmo/asma
Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali:
Molto comune: nausea
Comune: diarrea, dolore addominale, turbe del gusto
Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica
Raro: stomatite/ulcerazioni aftose, glossite
Molto raro: angioedema intestinale
Patologie epatobiliari:
Raro: insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestatica, epatite compresa necrosi, colestasi (incluso ittero)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: eruzione cutanea, ipersensibilità/edema angioneurotico: (é stato segnalato edema angioneurotico di viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe, vedere paragrafo 4.4)
Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia
Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia
È stato segnalato un complesso di sintomi che potrebbe includere alcuni o tutti i sintomi seguenti: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, test ANA positivo, ESR innalzato, eosinofilia e leucocitosi. Sono possibili casi di eruzione cutanea, fotosensibilità o manifestazioni dermatologiche di altro tipo.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Non comune: crampi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Non comune: compromissione renale, insufficienza renale, proteinuria
Raro: oliguria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune: impotenza
Raro: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune: astenia
Comune: dolore al petto, fatica
Non comune: malessere, febbre
Esami diagnostici:
Comune: innalzamento della creatinina sierica
Non comune: innalzamento dell’urea
Raro: innalzamento degli enzimi epatici, innalzamento della bilirubina sierica, riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito.
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Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. Le caratteristiche salienti delle manifestazioni di sovradosaggio riferite finora sono marcata ipotensione, con esordio circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, concomitante con il blocco del sistema di renina-angiotensina, e torpore. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. A seguito di ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril, sono stati riscontrati livelli sierici di enaprilat superiori rispettivamente di 100 e 200 volte a quelli misurati con le normali dosi terapeutiche. Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio è l’infusione endovenosa di normale soluzione salina fisiologica. Se insorge ipotensione, collocare il paziente nella posizione anti-shock. Se disponibile, è possibile considerare anche la terapia con infusione endovenosa di angiotensina II e/o catecolamine. Se l’ingestione è avvenuta di recente, prendere misure per eliminare l’enalapril maleato (es. emesi, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze assorbenti e solfato di sodio). È possibile eliminare enalapril dalla generale circolazione tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la brachicardia resistente al trattamento è indicata la terapia con pacemaker. Monitorare costantemente segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni di creatinina.
Categoria farmacoterapeutica: Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Codice ATC: C09A A02
ENALAPRIL DOC (enalapril maleato) è il sale maleato di enalapril, un derivato di due amminoacidi: L-alanina e L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è la peptidil dipeptidasi, che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Una volta assorbito, enalapril viene idrolizzato in enalaprilat, che inibisce l’ACE. Questa inibizione dell’ACE porta ad un calo nei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell’attività plasmatica (grazie alla rimozione del feedback negativo dal rilascio di renina) e minore secrezione di aldosterone. L’ACE è identico alla kininasi II. Pertanto, ENALAPRIL DOC potrebbe anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodepressore. Tuttavia, non è del tutto chiaro il ruolo di questo processo negli effetti terapeutici di ENALAPRIL DOC.
Sebbene il meccanismo ipotensivo di ENALAPRIL DOC sembri derivare principalmente dalla soppressione del sistema di renina-angiotensina-aldosterone, ENALAPRIL DOC risulta antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina. La somministrazione di ENALAPRIL DOC a pazienti ipotesi porta a una riduzione della pressione supina ed eretta, senza alcun aumento di rilievo nel ritmo cardiaco. L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti, per una riduzione ottimale della pressione potrebbero occorrere diverse settimane di terapia. La brusca sospensione di ENALAPRIL DOC non è associata a rapido aumento della pressione. Normalmente si ha un’efficace inibizione dell’attività dell’ACE dopo 2 – 4 ore dalla somministrazione orale di una singola dose di enalapril. Di prassi, l’attività antipertensiva prende il via dopo un’ora, con un picco di riduzione pressoria dopo 4 – 6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto è dose-dipendente. Tuttavia, alle dosi raccomandate è stato dimostrato il mantenimento degli effetti antipertensivi ed emodinamici per un minimo di 24 ore. Negli studi emodinamici su pazienti con ipertensione essenziale, il calo della pressione era accompagnato da una riduzione della resistenza arteriosa periferica, con aumento della gittata cardiaca e cambiamento minimo o nullo della frequenza cardiaca. Con la somministrazione di ENALAPRIL DOC emergeva un aumento del flusso ematico renale, mentre il tasso di filtrazione glomerulare rimaneva invariato. Non vi erano segni di ritenzione sodica o idrica. Tuttavia, nei pazienti con bassi tassi di filtrazione glomerulare prima del trattamento solitamente si assisteva ad un aumento dei tassi. Negli studi clinici a breve termine su pazienti diabetici e non, affetti da patologia renale, dopo la somministrazione di enalapril sono emerse riduzioni per quanto riguarda albuminuria, escrezione urinaria di IgG e contenuto proteico urinario totale.
Se somministrato unitamente a diuretici tiazidici, ENALAPRIL DOC manifesta effetti ipotensivi quantomeno additivi. ENALAPRIL DOC potrebbe ridurre o prevenire l’esordio dell’ipopotassiemia indotta dai tiazidici.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con digitale e diuretici, il trattamento con ENALAPRIL DOC orale o per iniezione era associato a riduzioni della resistenza e della pressione periferica. Vi è stato un aumento della gittata cardiaca, mentre la frequenza cardiaca (normalmente elevata nei soggetti con insufficienza cardiaca) è calata. È stata inoltre riscontrata una riduzione nella pressione di incuneamento dei capillari in sede polmonare. La tolleranza all’esercizio fisico e la severità dell’insufficienza cardiaca, misurate ai sensi dei criteri della New York Heart Association, sono migliorate. Questi effetti sono continuati durante la terapia cronica. In pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, enalapril ha ritardato la progressione della dilatazione/ingrossamento e dell’insufficienza cardiaca, come attestato dai ridotti volumi finali diastolici e sistolici nel ventricolo sinistro e dalla migliore frazione di eiezione. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo (lo studio SOLVD sulla Prevenzione) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (LVEF<35%). 4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=2117) o enalapril (n=2111). Nel gruppo placebo, 818 pazienti hanno avuto insufficienza cardiaca o sono deceduti (38,6%) rispetto ai 630 pazienti nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; intervallo di confidenza (CI) 95%; 21 - 36%; p<0,001). 518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ricoverati per insufficienza cardiaca de novo o in peggioramento (riduzione del rischio 20%; CI 95%; 9 - 30%; p<0,001). Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo (studio SOLVD sul Trattamento) ha esaminato una popolazione di pazienti con scompenso cardiaco congestizio sintomatico causato da disfunzione sistolica (frazione di eiezione <35%). 2569 pazienti in trattamento standard per l’insufficienza cardiaca sono stati assegnati a caso a ricevere placebo (n=1284) oppure enalapril (n=1285). Vi sono stati 510 decessi nel gruppo placebo (39,7%) rispetto ai 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio 16%; intervallo di confidenza (CI) 95%; 5 - 26%; p=0,0036). Nel gruppo placebo sono stati registrati 461 decessi cardiovascolari, rispetto ai 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio 18%; intervallo di confidenza (CI) 95%; 6 - 28%; p<0,002), principalmente per via del calo dei decessi per insufficienza cardiaca progressiva (251 nel gruppo placebo v. 209 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio 22%; intervallo di confidenza (CI) 95%; 6 - 35%). Meno pazienti sono morti o sono stati ricoverati per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio 26%; intervallo di confidenza (CI) 95%; 18 - 34%; p<0,0001). Nel complesso, all’interno dello studio SOLVD fra i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra ENALAPRIL DOC ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (intervallo di confidenza (CI) 95%; 11 - 34%; p<0,001), mentre la riduzione del rischio di ricovero a causa di angina pectoris instabile è calato del 20% (CI 95%; 9 - 29%; p<0,001). Vi è limitata esperienza circa l’uso nei pazienti pediatrici ipertensivi di >6 anni. In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertensivi fra 6 e 16 anni, con peso corporeo ³20 kg e tasso di filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73 m2, i soggetti che pesavano <50 kg hanno ricevuto 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril ogni giorno, mentre i soggetti che pesavano ³50 kg hanno ricevuto 1,25, 5 o 40 mg di enalapril ogni giorno. La somministrazione di un’unica dose giornaliera di enalapril ha ridotto la pressione arteriosa minima in modo dose-dipendente. Questo effetto antipertensivo dose-dipendente di enalapril era coerente in tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza). Tuttavia le dosi minime studiate – 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/kg una volta al giorno – non sembravano offrire un’efficacia antipertensiva coerente. La dose massima studiata era 0,58 mg (fino a 40 mg), somministrata una volta al giorno. Il profilo delle esperienze negative nei pazienti pediatrici non varia rispetto a quello riscontrato nei pazienti adulti.
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Enalapril orale viene assorbito rapidamente, con concentrazioni sieriche di picco entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, la portata dell’assorbimento di enalapril dalla compressa orale è di circa il 60%. L’assorbimento di ENALAPRIL DOC orale non risente della presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. A seguito dell’assorbimento, enalapril orale viene idrolizzato in modo rapido ed esteso in enalaprilat, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Le concentrazioni sieriche di picco di enalaprilat sono raggiunte dopo circa 4 ore dall’assunzione di una dose orale di enalapril compressa. L’emivita effettiva di accumulo per enalaprilat a seguito di dosi multiple di enalapril orale è pari a 11 ore. Nei soggetti con funzione renale normale, si raggiungono concentrazioni sieriche allo steady-state per enalaprilat dopo 4 giorni di trattamento. Nel campo di concentrazioni terapeutiche, il legame di enalaprilat alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%. Fatta eccezione per la conversione in enalaprilat, non vi sono prove di un metabolismo significativo di enalapril.
La via di escrezione per enalaprilat è essenzialmente quella renale. I principali componenti nelle urine sono enaprilat, che rappresenta circa il 40% della dose originaria, ed enalapril intatto (circa il 20%).
Compromissione renale
L’esposizione di enalapril ed enalaprilat aumenta nei pazienti con insufficienza renale. Nei soggetti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance di creatinina 40-60 ml/min), l’AUC allo steady-state per enalaprilat era circa il doppio rispetto ai pazienti con normale funzione renale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In pazienti con funzione renale gravemente compromessa (clearance di creatinina ≤30 ml/min), la AUC aumentava di 8 volte circa. L’emivita effettiva di enalaprilat dopo assunzione di dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata in presenza di insufficienza renale a questi livelli, con ritardo nel tempo allo steady-state (vedere paragrafo 4.2). È possibile eliminare enalapril dalla generale circolazione tramite emodialisi. La clearance con dialisi è pari a 62 ml/min.
Bambini e adolescenti
È stato condotto uno studio sulla farmacocinetica con dosi multiple in 40 maschi e femmine ipertensivi di età pediatrica, fra 2 mesi e ≤16 anni, dopo somministrazione orale di 0,07 – 0,14 mg/kg/die di enalapril maleato. Non sono emerse differenze di rilievo nella farmacocinetica di enalaprilat fra i bambini rispetto ai dati storici sugli adulti. I dati indicano un aumento della AUC (normalizzata alla dose per peso corporeo) con l’aumento dell’età. Tuttavia, non si osservano aumenti della AUC normalizzando i dati in base alla superficie corporea. Allo steady-state, l’emivita effettiva di accumulo per enalaprilat era di 14 ore.
Allattamento
Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel postpartum, il valore medio del picco di enalapril nel latte era 1,7mcg/l (intervallo 0,54 a 5,9 mcg/l) dopo 4-6 ore dalla dose. Il valore medio del picco di enalaprilat era 1,7mcg/l (intervallo 1,2 a 2,3mcg/l); i picchi si verificavano in momenti diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati del livello di picco nel latte la massima quantità ingerita stimata da un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% della dose materna aggiustata per il peso. Una donna che aveva preso una dose orale di 10 mg al giorno di enalapril per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 mcg/l 4 ore dopo la dose e livelli di picco di enalaprilat di 0,75 mcg/l circa 9 ore dopo la dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilat dosata nel latte durante il periodo di 24 ore era 1,44 mcg/l e 0,63 mcg/L rispettivamente. I livelli di enalaprilat nel latte erano irrilevabili (<0.2mcg/l) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non erano determinati.
I dati preclinici non evidenziano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Gli studi sulla tossicità nella riproduzione suggeriscono che enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, e inoltre che non è teratogeno. In uno studio con somministrazione di enalapril a ratti femmine prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, in fase di allattamento si è assistito ad una maggiore incidenza di mortalità fra la progenie. La capacità del composto di attraversare la placenta e di venire escreto nel latte materno è stata confermata. La classe degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è risultata nel complesso fetotossica (ossia ha causato lesioni e/o morte del feto) se somministrata nel secondo o nel terzo trimestre di gravidanza.
Silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio idrossido, povidone, talco, crospovidone, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato.
Non pertinente.
3 anni
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Conservare nella confezione originale.
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Rinnovo: Novembre 2009
Novembre 2009