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ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH
Ogni compressa contiene: enalapril maleato 20 mg, idroclorotiazide 12,5 mg
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa.
bianca, ovale, biconvessa con linea di rottura incisa su un lato e con impressa la sigla “E H” sull’altro lato.
Ipertensione essenziale.
La terapia con l’associazione fissa di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH non è adeguata quale trattamento iniziale. L’associazione di enalapril maleato 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg deve essere somministrato quale terapia sostitutiva nei pazienti stabilizzati con i singoli principi attivi, somministrati alle stesse proporzioni dei farmaci singoli.
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Via di somministrazione: uso orale.
La dose di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH deve essere determinata in primo luogo in funzione della risposta clinica alla componente dell’associazione enalapril maleato. Si raccomanda di titolare individualmente la dose di entrambi i principi attivi. L’associazione a dose fissa deve sostituire la monoterapia con i singoli principi attivi.
Ipertensione essenziale:
La dose abituale è di una compressa al giorno.
Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.
Terapia diuretica precedente:
Il trattamento con diuretici deve essere sospeso 2 – 3 giorni prima di iniziare la terapia con ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH. Vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”.
Dosaggio nell’insufficienza renale:
I diuretici tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per l’uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè insufficienza renale moderata o severa). Vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”.
Nei pazienti con compromissione renale nei quali la clearance della creatinina è ≥ 30 ml/min ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH deve essere utilizzato dopo titolazione della dose di enalapril. In questi pazienti la somministrazione dei diuretici dell’ansa è preferibile ai tiazidici. La dose di enalapril maleato e idroclorotiazide deve essere la più bassa possibile (vedere paragrafo 4.4 “ Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Durante la somministrazione di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH la funzionalità renale deve essere monitorata.
Bambini:
La sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita.
Uso nei pazienti anziani:
Studi clinici hanno dimostrato che l’efficacia e la tollerabilità della concomitante somministrazione di enalapril maleato e idroclorotiazide, sono state simili nei pazienti anziani e in quelli più giovani. In caso di compromissione renale fisiologica la dose iniziale raccomandata è di ½ compressa una volta al giorno.
ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH non deve essere utilizzato nei seguenti casi:
ipersensibilità a enalapril maleato, ad altri ACE-inibitori, idroclorotiazide, altre sulfonamidi o ipersensibilità verso uno qualsiasi degli eccipienti di questo prodotto;
pazienti con anamnesi di edema angioneurotico collegato ad un precedente trattamento con un ACE-inibitore e pazienti con un angioedema ereditario o idiopatico;
grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
grave insufficienza epatica;
secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”);
allattamento (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”).
Enalapril:
Ipotensione sintomatica:
L’ipotensione sintomatica si riscontra raramente nei pazienti con ipertensione non complicata. Tra i pazienti ipertesi che assumono enalapril è più probabile che si manifesti ipotensione sintomatica nei pazienti con deplezione del volume o con squilibrio elettrolitico che si verificano in caso di terapia con diuretici, restrizione salina nella dieta, dialisi, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione” e 4.8 “Effetti indesiderati”).
Poiché ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH contiene idrocloritiazide, altre terapie con diuretici devono essere sospese possibilmente 2-3 giorni prima dell’inizio del trattamento, per evitare il rischio di deplezione del volume o salina.
Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale).
È più probabile che ciò accada ai pazienti con insufficienza cardiaca di grado più grave, come riflesso dell’uso di alti dosaggi di diuretici dell’ansa, con iponatremia o disfunzione renale. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico, preferibilmente in ospedale, ed il paziente deve essere seguito con attenzione ad ogni aggiustamento del dosaggio di enalapril e/o del diuretico.
Le medesime considerazioni valgono per i pazienti affetti da cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione sanguigna può provocare infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione per la somministrazione di ulteriori dosi. La somministrazione di ulteriori dosi solitamente può avvenire a dosi ridotte, oppure entrambi i principi attivi possono essere assunti adeguatamente da soli senza difficoltà, una volta che la pressione sanguigna sia aumentata, in seguito ad espansione del volume.
Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica:
Come per tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione della valvola ventricolare sinistra o del tratto di efflusso aortico ed evitati in casi di shock cardiogeno e ostruzione significativa dal punto di vista emodinamico.
Iperaldosteroidismo primario:
L’uso di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH non è raccomandato in quanto i pazienti con iperaldosteroidismo primario non rispondono a prodotti antiipertensivi che agiscono attraverso l’inibizione del sistema RAS.
Disfunzione renale:
In associazione ad enalapril è stata segnalata insufficienza renale, che si è verificata in special modo in pazienti con grave insufficienza cardiaca o nefropatia di base, inclusa stenosi dell’arteria renale. Se diagnosticata direttamente e trattata in modo adeguato, l’insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è reversibile nella maggior parte dei casi.
Esiste un maggiore rischio di ipotensione e di insufficienza renale quando pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale oppure stenosi arteriosa al singolo rene funzionante, vengono trattati con ACE-inibitori. La funzionalità renale può essere ridotta anche con variazioni modeste nella creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretto controllo medico a bassi dosaggi, e con un attento aggiustamento della dose e con il monitoraggio della funzionalità renale.
Trapianto renale:
Non è disponibile alcuna esperienza sulla somministrazione di enalapril a pazienti sottoposti ad un recente un trapianto di rene. Pertanto il trattamento con enalapril non è raccomandato.
Insufficienza epatica:
L’uso di ACE-inibitori è stato raramente associato ad una sindrome che si manifesta con ittero colestatico e progredisce in necrosi epatica fulminante e talvolta in decesso. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. Pazienti che ricevono ACE-inibitori che sviluppano ittero o aumenti marcati degli enzimi epatici devono interrompere la terapia a base di ACE-inibitori ed essere sottoposti ad adeguata supervisione medica.
Neutropenia/agranulocitosi:
In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. La neutropenia si verifica raramente nei pazienti con una funzionalità renale normale e nessun altro fattore complicante (vedere paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati”). Enalapril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti affetti da collagenopatie vascolari, a pazienti trattati con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o a quelli che presentano una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente in presenza di disfunzione renale pre-esistente. Alcuni di questi pazienti, hanno sviluppato gravi infezioni che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia intensiva con antibiotici. Se a questi pazienti viene somministrato enalapril, si consiglia un monitoraggio periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione.
Ipersensibilità/edema angioneurotico:
Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riscontrato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso l’enalapril (vedere paragrafo 4.8 “Effetti Indesiderati”). Tale evenienza può verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In tali casi, la somministrazione con enalapril deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. I casi in cui il gonfiore è limitato al viso e alle labbra, si sono, in genere, risolti senza trattamento, sebbene gli antistaminici si siano dimostrati utili nell’alleviare i sintomi.
L’edema angioneurotico associato ad edema alla laringe può essere fatale. Nel caso siano interessati lingua, glottide o laringe è probabile che si verifichi ostruzione delle vie aeree; in tal caso deve essere somministrata prontamente un’appropriata terapia, come soluzione di adrenalina 1:1000 per via sottocutanea (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure atte ad assicurare la pervietà delle vie respiratorie.
È stato segnalato che i pazienti di razza nera che assumono ACE-inibitori presentano una maggiore incidenza di angioedema rispetto a quelli di razza bianca.
In pazienti con anamnesi di angioedema non correlata a terapia con ACE inibitori, c’è un rischio più elevato di sviluppare angioedema, in corso di terapia con ACE inibitori (vedere anche paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).
Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione agli imenotteri:
Raramente nei pazienti che ricevono ACE-inibitori durante una desensibilizzazione con veleno di imenotteri si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Questi pazienti devono prima cambiare la terapia con un altro farmaco anti-ipertensivo, non ACE-inibitore.
Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle LDL:
Raramente nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante un’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Questi pazienti devono prima cambiare la terapia con un altro farmaco antiipertensivo, non ACE-inibitore.
Pazienti in emodialisi:
Reazioni anafilattoidi sono state descritte in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per esempio AN 69) e trattati allo stesso tempo con un ACE-inibitore. In questi pazienti si deve considerare l’utilizzo di un diverso tipo di membrana per dialisi oppure di una classe differente di agenti antiipertensivi.
Pazienti diabetici:
Nei pazienti diabetici in terapia con agenti antidiabetici orali o con insulina, il controllo della glicemia deve essere attentamente monitorato durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni”).
Tosse:
In corso di terapia con ACE-inibitori è stata riportata tosse. La tosse è tipicamente non-produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/anestesia:
In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti ipotensivi, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa può essere corretta mediante espansione del volume.
Iperkaliemia:
In pazienti trattati con un ACE-inibitore, incluso enalapril, è stato osservato un aumento della potassiemia. I pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori a base di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che utilizzano altri prodotti medicinali associati ad aumento della potassiemia sierica (per esempio eparina). Se la contemporanea somministrazione degli agenti sopra menzionati è ritenuta necessaria, si raccomanda di monitorare in modo regolare il potassio sierico.
Uso pediatrico:
L’esperienza sull’efficacia e la sicurezza in bambini ipertesi è limitata, specialmente per quanto riguarda l’associazione di enalapril e idroclorotiazide.
Differenze etniche:
Come per gli altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, enalapril è in apparenza meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna in individui di razza nera rispetto a quelli non appartenenti a tale razza, forse a causa di una maggior prevalenza di condizioni caratterizzate da bassi livelli di renina nella popolazione di razza nera ipertesa.
Idroclorotiazide:
Insufficienza renale:
In pazienti con malattie renali i tiazidici possono far precipitare l’azotemia. In pazienti con insufficienza renale possono svilupparsi effetti cumulativi del farmaco. Nel caso si sviluppi una progressiva disfunzione renale caratterizzata dall’aumento dell’azoto non proteico, è necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, considerando la possibilità di interrompere la terapia a base di diuretici (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).
Insufficienza epatica:
I tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con una funzionalità epatica compromessa o con epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro- elettrolitico possono precipitare un coma epatico (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).
Effetti metabolici ed endocrini dell’idroclorotiazide:
La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici, può quindi rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio di insulina o degli agenti ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può divenire manifesto durante la terapia con tiazidici (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni”).
Aumenti dei livelli di colesterolo e di trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici. In qualche paziente trattato con diuretici tiazidici può verificarsi iperuricemia o può svilupparsi una gotta manifesta.
Squilibri elettrolitici:
Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, la determinazione degli elettroliti sierici deve essere eseguita periodicamente ad intervalli adeguati.
I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono causare uno squilibrio idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatremia ed alcalosi ipocloremica ). Segnali di uno squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito.
Benché durante l’uso di diuretici tiazidici si possa manifestare ipokaliemia, una contemporanea terapia con enalapril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti che presentino diuresi accentuata, in pazienti con un insufficiente apporto di elettroliti per via orale ed in pazienti sottoposti a contemporanea terapia con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni”).
Con il caldo, in pazienti edematosi si può verificare iponatremia. Il deficit di cloruro è normalmente lieve ed in genere non richiede un trattamento.
I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi e intermittenti del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio.
Un’ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo latente. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuate le prove di funzionalità paratiroidea.
È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può provocare una ipomagnesemia.
Test anti-doping:
L’idroclorazide contenuto in questo medicinale può dare un risultato positivo al test anti-doping.
Altre precauzioni:
Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l’uso dei tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
Enalapril e idroclorotiazide
Disfunzioni renali:
I tiazidici non sono i diuretici indicati per il trattamento dei pazienti con valori di clearance di creatinina di 30 ml/min o meno (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).
Durante il trattamento con ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH deve essere monitorata la funzionalità renale.
In alcuni pazienti ipertesi senza evidenza di nefropatia preesistente, durante la somministrazione contemporanea di enalapril e di un diuretico si è verificato un aumento dell’urea ematica e della creatininemia. Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH, la somministrazione della combinazione deve essere sospesa. La ripresa della terapia può essere possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i principi attivi possono essere somministrati in monoterapia.
In questo caso, è necessario prestare attenzione alla possibilità di una preesistente stenosi dell’arteria renale (vedere la sezione di enalapril: “Disfunzione renale”).
Gravidanza:
ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Se il trattamento viene interrotto in caso di gravidanza, il medico deve stabilire se il trattamento ipertensivo deve essere continuato con un farmaco alternativo.
Litio:
In genere, l’associazione con il litio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5 “Interazion”).
Rischio di ipokaliemia:
L’associazione di un ACE-inibitore ed un tiazidico non esclude la comparsa di ipokaliemia. La potassiemia deve essere monitorata ad intervalli regolari.
Lattosio:
ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH contiene 89,6 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Enalapril:
Diuretici (tiazidi o diuretici dell’ansa):
Precedenti trattamenti con alte dosi di diuretici possono causare deplezione del volume e rischio di ipotensione all’inizio del trattamento con enalapril (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). L’effetto ipotensivo può essere ridotto mediante la sospensione del diuretico, aumentando l’apporto di liquidi o sali o iniziando la terapia con una dose più bassa di enalapril.
Altri ipertensivi:
L’uso contemporaneo di questi farmaci (es. bloccanti beta-adrenergici, metildopa, bloccanti dei canali del calcio) può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril. L’uso contemporaneo di nitroglicerina ed altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.
Antidepressivi triciclici, antipsicotici, narcotici:
L’uso contemporaneo di alcuni prodotti anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE-inibitori può provocare una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4 “ Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Simpaticomimetici:
I farmaci simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori.
Antidiabetici:
Studi epidemiologici hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di ACE-inibitori con medicinali antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può aumentare l’effetto di abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra accada con maggior probabilità durante le prime settimane di trattamento concomitante e nei pazienti con disfunzione renale.
Ciclosporina:
La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia con gli ACE-inibitori.
Alcool:
L’alcool potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.
Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti:
Enalapril può essere somministrato con sicurezza in associazione ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.
Idroclorotiazide:
I seguenti agenti possono interagire con i diuretici tiazidici se somministrati contemporaneamente:
Alcool, barbiturici ed analgesici narcotici:
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica.
Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti:
L’idroclorotiazide può intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l’ipokaliemia.
Agenti che abbassano il livello di zuccheri nel sangue (agenti orali ed insulina):
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.4 “ Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Sali di calcio e vitamina D:
Quando somministrati in associazione a diuretici tiazidici si può verificare un aumento dei livelli sierici di calcio dovuto ad una diminuita escrezione.
Glucosidi cardiaci:
Aumento della possibilità di intossicazione da digitali associata ad ipokaliemia indotta da tiazidici.
Resine di colestiramina e colestipolo:
Possono rallentare o ridurre l’assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima oppure da 4 a 6 ore dopo questi farmaci.
Dosi singole di resine di colestiramina o colestipolo si legano all’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43% rispettivamente.
Amine pressorie (come adrenalina):
È possibile si riduca la reazione ai vasopressori, ma non tanto da precludere il loro uso a priori.
Inibitori della prostaglandin-sintetasi:
In alcuni pazienti la somministrazione di un inibitore della prostaglandin-sintetasi può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antiipertensivi dei diuretici.
Immunosopressori, corticoidi sistemici, procainamide:
Diminuzione della conta dei leucociti, leucopenia.
Agenti citostatici (ad esempio ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato):
Aumento della tossicità a carico del midollo osseo (sopratutto granulocitopenia) dovuto alla ridotta escrezione renale di questi farmaci citotossici indotta dall'idroclorotiazide.
Farmaci antigotta (come allopurinolo, benzbromarone):
Il dosaggio dei farmaci per il trattamento della gotta può necessitare di un aumento, dal momento che l'idroclorotiazide tende ad innalzare il livello dell‘acido urico.
Medicinali associati a torsioni di punta:
A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare cautela quando l’idroclorotiazide viene somministrata insieme a medicinali associati a torsioni di punta, ad esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici ed altri prodotti medicinali noti per indurre torsioni di punta.
Miorilassanti non depolarizzanti:
I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.
Chimica clinica:
L’idroclorotiazide può causare un’interferenza diagnostica durante il test della bentiromide.
I tiazidici possono ridurre i livelli sierici di PBI (Iodio Legato alle Proteine Sieriche) senza disturbi alla tiroide.
Enalapril ed idroclorotiazide:
Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio:
Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio, possono aumentare in modo significativo il potassio sierico particolarmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Se l’utilizzo combinato risulta indicato a causa di ipokaliemia manifesta, occorre prestare cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico (vedere paragrafo 4.4 “ Avvertenze speciale e precauzioni d’impiego”).
Litio:
Sono stati riportati casi reversibili di aumento della concentrazione sierica di litio e di tossicità in corso di trattamento concomitante di litio con ACE-inibitori. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici può incrementare il già aumentato rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori. La combinazione di enalapril maleato e di idroclorotiazide con litio non è pertanto consigliata e, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico.
Farmaci anti-infiammatori non steroidei:
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore.
È stato descritto che i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, mentre può diminuire la funzionalità renale. Questi effetti sono, in linea di principio, reversibili. Raramente può verificarsi una insufficienza renale acuta, in particolare in pazienti con una funzionalità renale compromessa come nei soggetti anziani o in quelli disidratati. Una somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto anti-ipertensivo degli ACE-inibitori. La somministrazione di FANS può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antiipertensivi dell’idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati:
Aumentato rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con mezzi di contrasto iodati somministrati ad alti dosaggi.
Gravidanza:
ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. In caso di gravidanza pianificata o accertata si deve passare ad un trattamento alternativo al più presto possibile. Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE-inibitori nell’uomo ma un numero limitato di casi in cui si è verificata un’esposizione durante il primo trimestre non ha comportato alcuna malformazione da tossicità fetale umana.
Enalapril è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza.
È noto che una prolungata esposizione agli ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre comporta nell’uomo tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, rallentamento dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
L’esposizione prolungata all’idroclorotiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può causare ischemia feto-placentale e ritardo della crescita del feto. Inoltre, in caso di esposizione in prossimità del termine della gravidanza, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. L’idroclorotiazide può ridurre il volume del plasma così come il flusso di sangue utero-placentare. In caso di somministrazione di tiazidici a pazienti con edema/ipertensione gravidico e/o pre-eclampsia, esiste il rischio che si possa verificare una riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare mentre il decorso della malattia non viene influenzato da questo farmaco.
I diuretici tiazidici non devono essere utilizzati per il trattamento dell’edema fisiologico durante la gravidanza.
In caso di esposizione ad enalapril/idroclorotiazide durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza, si raccomanda un monitoraggio ecografico dei reni e del cranio. I neonati che possono essere stati esposti in utero a enalapril/idroclorotiazide devono essere controllati attentamente per verificare la presenza di ipotensione, oliguria e iperkaliemia. L’enalapril può essere rimosso dalla circolazione neonatale mediante dialisi peritoneale. Teoricamente l’enalapril può inoltre essere rimosso mediante trasfusione sostitutiva.
Allattamento:
ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH è controindicato durante il periodo di allattamento.
Entrambi i principi attivi, enalapril e idroclorotiazide, sono escreti nel latte materno.
L’impiego di farmaci tiazidici da parte di madri che allattano al seno è stato associato a una diminuzione o anche soppressione endogena della secrezione lattea.
Sono stati inoltre riportati casi di ipersensibilità ad agenti simili ai sulfonamidici, ipopotassiemia e ittero nucleare.
A causa della possibilità di reazioni avverse gravi che possono essere causate al lattante, si deve stabilire se sospendere l’allattamento oppure la terapia con ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH . Si deve tenere in considerazione l’importanza del trattamento per la madre.
Non ci sono dati che dimostrino che ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH influisce sulla capacità di giudare veicoli o usare macchinari. Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari si deve tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare vertigini o affaticamento.
Molto comuni (>1/10), comuni (≥1/100 - <1/10), non comuni (≥1/1000 - <1/100), rari (≥1/10000 - <1/1000), molto rari, incluse segnalazioni isolate (<10000).
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state vertigini e affaticamento. Questi sono stati solitamente di natura lieve ed in genere non richiedono la sospensione della terapia.
Enalapril:
Gli effetti indesiderati segnalati per enalapril includono:
Patologie del sistema emolinfopoietico:
non comuni: anemia (inclusa quella aplastica e quella emolitica).
rari: neutropenia, riduzione dei valori dell’emoglobina, riduzione dei valori dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, mielosoppressione, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.
Patologie cardiovascolari:
molto comuni: capogiri.
comuni: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica), sincope, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, forse conseguenti a un’eccessiva ipotensione in pazienti a rischio (vedi 4.4 “Avvertenze Speciali e Precauzioni d’impiego”), dolore toracico, disritmia, angina pectoris, tachicardia.
non comuni: ipotensione ortostatica, palpitazioni.
rari: sindrome di Raynaud.
Patologie dell’occhio:
Molto comuni: visione offuscata.
Patologie gastrointestinali:
molto comuni: nausea.
comuni: diarrea, dolori addominali, disgeusia.
non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazione gastrica, xerostomia, ulcera ventricolare.
rari: stomatite/ulcere aftose, glossite.
Patologie epatobiliari:
rari: insufficienza epatica, epatite - sia epatocellulare che colestatica, epatite inclusa necrosi, colestasi (incluso l’ittero).
Esami diagnostici:
comuni: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica.
non comuni: aumenti dell’urea nel sangue , iponatriemia
rari: aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
non comuni: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”)
Patologie del sistema nervoso:
comuni: cefalea, depressione.
non comuni: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini.
rari: disturbi nell’attività onirica, turbe del sonno.
Patologie renali e urinarie:
non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.
rari: oliguria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
non comune: impotenza.
rari: ginecomastia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
molto comuni: tosse.
comuni: dispnea.
non comuni: rinorrea, mal di gola e raucedine, spasmi bronchiali/asma
rari: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/ polmonite eosinofila
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
comuni: esantema, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati segnalati casi di edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe (vedi 4.4 “ Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia
rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica, pemfigo, eritrodermia.
È stato riportato una sintomatologia complessa che può includere alcuni o tutti tra i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività all’ANA , VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi esantema, fotosensibilità o altri sintomi dermatologici.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
molto comuni: astenia.
comuni: affaticamento.
non comuni: miospasmi, arrossamento del viso, tinnito, malessere, febbre.
Idroclorotiazide:
Infezioni ed infestazioni:
sialoadenite.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Anoressia, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluse iponatriemia e ipokaliemia), aumento del colesterolo e dei trigliceridi.
Disturbi psichiatrici:
irrequietezza, depressione, disturbi del sonno.
Patologie del sistema nervoso:
perdita dell’appetito, parestesia, sensazione di testa leggera.
Patologie dell’occhio:
xantopsia, offuscamento transitorio della vista.
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
vertigini.
Patologie cardiache:
ipotensione posturale, aritmia cardiaca.
Patologie vascolari:
angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Difficoltà respiratoria (inclusa polmonite ed edema polmonare).
Patologie gastrointestinali:
Irritazione gastrica, diarrea, costipazione, pancreatite.
Patologie epatobiliari:
Ittero (ittero colestatico intraepatico).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Reazioni di fotosensibilità, rash, reazioni del tipo lupus eritematoso cutaneo, riattivazione del lupus cutaneo eritematoso, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi tossica epidermica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Spasmo muscolare.
Patologie renali e urinarie:
Disfunzioni renali, nefrite interstiziale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Febbre, debolezza.
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Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH.
Enalapril:
I sintomi più rilevanti di un sovradosaggio dovuto a enalapril maleato fino ad oggi riportati sono una grave ipotensione che ha inizio circa sei ore dopo l’assunzione delle compresse in concomitanza al blocco del sistema renina angiotensina, così come stupor.
Sintomi associati ad un sovradosaggio di ACE-inibitori sono - tra gli altri - shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di 300 e 440 mg di enalapril, sono stati riscontrati livelli sierici di enalapril rispettivamente di 100 e 200 volte maggiori dei livelli in genere osservati in seguito a dosi terapeutiche.
Idroclorotiazide:
I sintomi soggettivi e oggettivi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) così come dalla disidratazione conseguente ad una eccessiva diuresi. Se il paziente è in trattamento con digitale, l’ipokaliemia può accentuare un’aritmia cardiaca.
Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure terapeutiche raccomandate includono induzione del vomito, la somministrazione di carbone attivo e di un lassativo e/o una lavanda gastrica se l’assunzione delle compresse è recente. Qualsiasi forma di disidratazione, squilibrio elettrolitico e ipotensione devono essere trattate secondo i metodi appropriati. L’enalaprilato può essere eliminato dal circolo mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4 “ Avvertenze Speciali e Precauzioni d’impiego”). Non è noto in che percentuale l’idroclorotiazide viene rimosso.
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, associazione
Codice ATC: C09BA02
ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH è l’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril) e un diuretico (idroclorotiazide).
L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è un peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, sostanza ad azione pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE da luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un incremento dell’attività reninica plasmatica (dovuto all’interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone.
L’ACE è identico alla chininasi II. Questa è la ragione per la quale l’enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente vasodepressore peptidico. Tuttavia il ruolo di quest’ultimo negli effetti terapeutici dell’enalapril è ancora da chiarire. Sebbene il meccanismo attraverso il quale l’enalapril abbassa la pressione sanguina sembra essere, principalmente, l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che riveste un ruolo importante nella regolazione della pressione sanguigna, l’enalapril possiede efficacia antiipertensiva anche nei pazienti con ipertensione caratterizzata da bassi livelli di renina.
L’idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo che aumenta l’attività della reninica plasmatica. Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa dei due principi attivi sono additivi e normalmente persistono per 24 ore. La percentuale di pazienti ipertesi che rispondono in modo soddisfacente ad ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBHè superiore rispetto a quella osservata con ciascuno dei due componenti usati singolarmente.
Il principio attivo enalapril contenuto in ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE SANDOZ GMBH diminuisce generalmente la perdita di potassio associata all’idroclorotiazide.
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Enalapril:
Assorbimento:
Enalapril viene rapidamente assorbito quando somministrato per via orale, e la massima concentrazione plasmatica si raggiunge entro un’ora. Sulla base del contenuto nelle urine, l’assorbimento di enalapril per via orale è del 60-70%.
L’assorbimento di enalapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
L’enalapril, una volta assorbito, viene rapidamente e ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente ACE-inibitore. La massima concentrazione plasmatica di enalaprilato si raggiunge dopo tre-quattro ore dalla somministrazione di una dose di enalapril per via orale. Il grado di assorbimento e di idrolisi dell’enalapril sono gli stessi per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato.
Eliminazione:
Enalapril viene escreto principalmente per via renale. I principali composti presenti nell’urina sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril immodificato. Non ci sono indicazioni riguardo ad altre importanti trasformazioni metaboliche di enalapril, oltre alla conversione ad enalaprilato. Il profilo delle concentrazioni sieriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, chiaramente associata al legame con l’ACE. Nei soggetti con normale funzionalità renale, le concentrazioni sieriche allo stato stazionario di enalaprilato sono state raggiunte al quarto giorno dalla somministrazione di una singola dose giornaliera di enalapril. Dopo somministrazione di dosi multiple di enalapril l’emivita effettiva (dopo accumulo) di enalaprilato è di 11 ore.
Particolari gruppi di pazienti:
L’idrolisi di enalapril nel suo metabolita attivo può essere ritardata nei pazienti affetti da cirrosi.
L’esposizione a enalapril e enalaprilato è maggiore nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina di 40-60 ml/min, i livelli di AUC di enalaprilato allo stato stazionario erano di circa due volte superiori rispetto a quelli dei pazienti con funzionalità renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nel trattamento della compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è risultata aumentata di circa 8 volte ed era aumentata l’emivita effettiva dell’enalaprilato a seguito di somministrazioni multiple.
L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale per emodialisi.
Idroclorotiazide:
Assorbimento:
La biodisponibilità dell’idroclorotiazide è del 60-80%. La contemporanea assunzione di cibo influenza un po’ l’assorbimento (15% circa).
Distribuzione:
L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella ematoencefalica.
Biotrasformazione/eliminazione:
L’emivita plasmatica varia tra 5,6 e 14,8 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzata, ma escreta rapidamente attraverso i reni. Almeno il 61% della dose orale è escreta in forma immodificata entro 24 ore.
Particolari gruppi di pazienti:
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa l’emivita è prolungata.
Enalapril - idroclorotiazide:
Assorbimento:
La somministrazione concomitante di enalapril ed idroclorotiazide in diverse dosi ha un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilità di queste due sostanze. La compressa con i due principi attivi è biologicamente equivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.
I dati preclinici rivelano che non c’è un rischio particolare per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che enalapril non abbia effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive nei ratti e non sia teratogeno. In uno studio nel quale ratti di sesso femminile sono stati trattati prima dell’accoppiamento e durante tutta la gestazione, si è verificato un aumento dell’incidenza di mortalità dei neonati di ratto durante l’allattamento. È stato dimostrato che il farmaco attraversa la placenta e viene secreto nel latte. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno dimostrato effetti avversi sullo sviluppo avanzato del feto, causando decessi e difetti congeniti, particolarmente a carico dello sviluppo del cranio. Sono stati inoltre riportati fetotossicità, ritardo dell’accrescimento intrauterino e pervietà del dotto arterioso. Lo sviluppo di queste anomalie si pensa possa essere causato dalla azione diretta dell’ACE-inibitore sul sistema renina-angiotensina del feto e parzialmente dovuto a ischemia derivante dall’ipotensione della madre e dalla diminuzione del flusso sanguigno fetale-placentare e del trasporto dell’ossigeno/nutrienti al feto.
Calcio fosfato dibasico diidrato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, sodio bicarbonato, talco.
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale.
Le compresse sono confezionate in blister di Al/PA/Al/PVC inseriti in un astuccio di cartone.
Le confezioni contengono 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 50 x 1, 60, 98, 100 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
Sandoz GmbH – Biochemiestrasse, 10 – 6250 Kundl (Austria)
Rappresentante per l’Italia: Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)
20 mg/12,5 mg compresse 10 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967015/M
20 mg/12,5 mg compresse 14 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967027/M
20 mg/12,5 mg compresse 20 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967039/M
20 mg/12,5 mg compresse 28 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967041/M
20 mg/12,5 mg compresse 30 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967054/M
20 mg/12,5 mg compresse 49 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967066/M
20 mg/12,5 mg compresse 50 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967078/M
20 mg/12,5 mg compresse 60 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967080/M
20 mg/12,5 mg compresse 98 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967092/M
20 mg/12,5 mg compresse 100 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967104/M
20 mg/12,5 mg compresse 50X1 compresse in blister AL/PA/AL/PVC - AIC n. 037967116/M
21/11/2007
01/10/2007