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Enbrel 50Mg SiringheZIONE INIETTABILE
Ciascun flaconcino contiene 50 mg di etanercept.
Etanercept èuna proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di
necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante
attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto
Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente
preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore
di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando,
con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene
la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1
dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente
di circa 150 kilodalton.
L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di
neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFa della linea cellulare
A375. L’attività specifica di etanercept èdi 1,7 x 106 unità /mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Polvere e solvente per soluzione iniettabile (polvere per iniezione).
La polvere èbianca. Il solvente è un liquido limpido, incolore.
Artrite reumatoide
Enbrel in associazione con metotressato è indicato per il trattamento
dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando
la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato
incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Enbrel puòessere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al
metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è
inappropriato.
Enbrel èanche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva
e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.
Enbrel, da solo o in associazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre
il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato
radiograficamente ,e di migliorare la funzione fisica.
Artrite psoriasica
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli
adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è
risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in
pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno
periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con
sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti
che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non
hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre
terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o psoralene e luce
ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1)
Psoriasi pediatrica a placche
Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti
a partire dagli 8 anni d’età che non sono controllati in maniera adeguata da
altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.
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Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico
specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite
reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della
psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche.
I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di
allerta per il paziente.
Enbrel èdisponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Posologia
Artrite Reumatoide
La dose raccomandata èdi 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a
settimana.
Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno
dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata èdi 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana,
o 50 mg somministrati una volta a settimana.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a
settimana. o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa,
possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti,
se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a
settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento
della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un
periodo superiore a 24 settimane puòessere appropriata per alcuni pazienti
adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei
pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono
essere seguite le istruzioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La
dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a
settimana.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Psoriasi pediatrica a placche (a partire dagli 8 anni di età)
0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a
24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non
mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono
essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La
dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a
settimana.
Anziani (> 65 anni)
Non ènecessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di
somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed
i 64 anni.
Insufficienza renale ed epatica
Non ènecessario alcun adattamento di dosaggio.
Metodo di somministrazione
Enbrel èsomministrato per iniezione sottocutanea.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del
flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo,
paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione
di Enbrel”.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione
attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e
dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è
approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi,
tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine
invasive (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri,
micobatteri, funghi e virus. In alcuni casi, particolari funghi o altre
infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel
trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell’esaminare i pazienti per
valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di
rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche).
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al
trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente
sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere
interrotta. La sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con infezioni
croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano
l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche,
o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così
come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Tubercolosi
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi
attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione
extra-polmonare.
Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere
sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa
valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia
personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e
precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening
appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace,
devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate
raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella
scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso
negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente
ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve
essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il
trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia
anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme
locali.
In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di
Enbrel deve essere valutato con attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se
segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente,
deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento
con Enbrel.
Riattivazione del virus dell’Epatite B
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti
portatori cronici di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti
a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per
l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a
pazienti portatori di HBV. Se Enbrel èutilizzato in portatori di HBV, i pazienti
devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e,
se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Peggioramento dell’epatite C
E’ stato riportato un peggioramento dell’epatite C nei pazienti trattati con
Enbrel. Enbrel deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite
C.
Trattamento contemporaneo con anakinra
La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad
un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del
solo Enbrel. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici
clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato
(vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha
portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione
non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non
èraccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state
comunemente riportate.
Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state
reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o
anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed
iniziata una terapia appropriata.
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino
le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF
media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio
su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non
c’èstata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato,
diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle
popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato
infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono
risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus
della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e
deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con
immunoglobuline anti Varicella Zoster.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con
immunosoppressione.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Tumori maligni solidi ed ematopoietici
Nel periodo post marketing èstata riportata l’insorgenza di tumori maligni
(compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati
osservati piùcasi di linfoma nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al
gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di
osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato piùbreve rispetto ai
pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di
base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente
attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del
rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di
linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Tumore cutaneo non melanomico (NMSC)
Tumore cutaneo non melanomico è stato riportato in pazienti trattati con
antagonisti del TNF, incluso Enbrel. Combinando i risultati di studi clinici di
Enbrel controllati con placebo e con confronto attivo, sono stati osservati
piùcasi di NMSC nei pazienti trattati con Enbrel rispetto ai pazienti del gruppo
di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi. Esami cutanei
periodici sono raccomandati per tutti i pazienti con un aumentato rischio per
NMSC (inclusi i pazienti con psoriasi o con storia di terapia PUVA).
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel.
Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini
vivi in pazienti che ricevono Enbrel. In uno studio clinico, randomizzato, in
doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica,
184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico
pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti
con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel era in grado di produrre una
risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico
pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente piùbasso e pochi
pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non
ricevevano Enbrel.
Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Enbrel puòcausare la formazione di anticorpi autoimmuni
(vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei
quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel.
Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno
un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/ personale
sanitario devono essere avvertiti che qualora qualora il paziente sviluppasse
segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre
persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre stanno
assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali
pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica
completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel
deve essere interrotto.
Disturbi del SNC
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti
trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8).
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la
terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti
con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un
aumento dell’attività della malattia.
E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio,
incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con
malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per
quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie
demielinizzanti.
Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con
artrite reumatoide, la associazione di Enbrel e metotressato non ha dato
risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di
Enbrel, quando somministrato in associazione con metotressato èrisultato simile
al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia.
Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di associazione sono in corso.
Non èstata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione
con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in associazione con altre
terapie sistemiche o con la fototerapia non èstato studiato.
Insufficienza renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta
una modifica della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati
clinici su tali pazienti sono limitati.
Insufficienza cardiaca congestizia
I medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che
presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni
post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti
identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che
valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in
anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno
di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF
in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.
Epatite Alcolica
In uno studio di fase II randomizzato controlloto con placebo, condotto su 48
pazienti ospedalizzati trattati con Enbrel o placebo per epatite alcolica da
moderata a grave, Enbrel non èrisultato efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di
mortalità dei pazienti trattati con Enbrel era significativamente più elevato.
Conseguentemente, Enbrel non deve essere utilizzato nei pazienti per il
trattamento dell’epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell’impiego di
Enbrel in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave.
Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono
stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva
ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25
mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi
di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era
significativamente piùalta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo
di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di
Wegener.
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Trattamento contemporaneo con anakinra
Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una
maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente
o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in
doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in
trattamento con metotressato, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra
mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia
rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La
associazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio
clinico e pertanto non èraccomandata.
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha
portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione
non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non
èraccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con sulfasalazina
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di
sulfasalazina, a cui èstato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in
associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa
nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con
Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione
èsconosciuto.
I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con
sulfasalazina.
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel
èstato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della
sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o
metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco
significative in studi con digossina o warfarina.
Gravidanza
Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di
tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di
danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e
postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla
funzione riproduttiva generale. Perciòl’uso di Enbrel non è raccomandato nelle
donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite
di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
Allattamento
Non ènoto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della
somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto
nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
Poichéle immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere
secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento al
seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento al
seno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e
sull’uso di macchinari.
Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel èstato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in
studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi
placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due
studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che
ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217
pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo
attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed
Enbrel in associazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei
pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi èstata la
stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio
clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni èstato significativamente
più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per
eventi avversi dopo due anni di trattamento èstato simile nei tre i gruppi di
trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in associazione con
metotressato (17%).
Inoltre, Enbrel èstato studiato su 240 pazienti affetti da artrite
psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio
cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.
Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati
trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati.
Enbrel èstato studiato anche in 1.492 pazienti con psoriasi a placche per un
periodo di 6 mesi in 5 studi in doppio cieco, placebo-controllati.
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le
reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i
pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide,
trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi,
con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei
152 pazienti trattati
con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi
avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti
trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato.
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi
gravi dopo due anni di trattamento èstato simile tra i tre gruppi trattati
(Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in associazione con metotressato 17%).
Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati,
la frequenza di eventi avversi gravi èstata di circa l’1,4% nei 1.341 pazienti
trattati con Enbrel rispetto all’1,4% nei 766 pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata
dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing.
All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate
secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione),
utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10);
non comuni (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1000); molto rare (<1/10.000);
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni:
Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie,
bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*
Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica,
sepsi)*
Rare: Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine
invasive, protozoarie, batteriche e micobatteriche atipiche).
Alterazioni del sistema ematico e linfatico:
Non comuni: Trombocitopenia
Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*
Molto rare: Anemia aplastica*
Alterazioni del sistema immunitario:
Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto
sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*
Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e
broncospasmo)
Non note: sindrome da attivazione dei macrofagi*, vasculite positiva agli
anticorpi citoplasmatici anti-neutrofilici
Alterazioni del sistema nervoso:
Rare: Convulsioni,
Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure
di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite
transversa (vedere paragrafo 4.4)
Alterazioni dell’occhio:
Non comuni: Uveite
Alterazioni cardiache
Rare: Peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo
4.4)
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi
polmonare)*
Alterazioni epato-biliari:
Rare: Enzimi epatici elevati
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: Prurito
Non comuni: Tumore cutaneo non melanomico* (vedere paragrafo 4.4),
angioedema, orticaria, rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova
insorgenza e pustulare, primariamente palmo-plantare)
Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di
Steven-Johnson, eritema multiforme
Molto rare: necrolisi epidermale tossica
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide,
sindrome lupussimile
Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:
Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento,
ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*
Comuni: Febbre
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.
Informazioni aggiuntive
Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da
spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici
placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in
aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori
maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca,
infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia
cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia
gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di
cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda,
embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite,
danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica,
angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa,
occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni
su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati
con Enbrel in associazione con metotressato in uno studio con controllo attivo
di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di
vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono
state simili a quelle attese per la popolazione studiata.
Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della
durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite
psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su
351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori
maligni in pazienti trattati con Enbrel.
In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel in
studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati
riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici.
In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici
nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi
sono stati riportati 18 linfomi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del
polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo post-marketing (vedere
paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel
hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di
iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito
verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da
3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi
nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior
parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni
topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti
hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da
una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa
simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione.
Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate
durante il trattamento.
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati
in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con
Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei
pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi
In studi placebo-controllati, non è stato osservato alcun aumento
dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o
richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi
si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati
con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia,
bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite
(sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba,
infezione della bocca, otite osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite,
sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione
del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico
con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con
Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in associazione con
metotressato il tasso di infezioni gravi èrisultato essere simile tra i gruppi
trattati. Comunque non puòessere escluso che la associazione di Enbrel con
metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Nnon ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti
trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche
negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono
state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti,
colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche,
miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con
Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1
paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i
patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello
tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane
dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni
predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi
di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide
(vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel puòfar aumentare la mortalità
in pazienti con sepsi diagnosticata.
Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con Enbrel
incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche (incluse Listeria
e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolto
in studi clinici, l’incidenza complessiva di infezioni opportunistiche èstata
dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto Enbrel. Il tasso regolato
in base all’esposizione èstato di 0,06 eventi per 100 pazienti-anno.
Nell’esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni
opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni
fungine invasive piùcomunemente riportate sono state da Pneumocystis e
Aspergillus. Le infezioni fungine invasive costituiscono piùdella metà degli
eventi fatali nei confronti dei pazienti che hanno sviluppato infezioni
opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale èstato nei pazienti
con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e
aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).
Autoanticorpi
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli
autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide
sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la percentuale dei
pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) èrisultata più
alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con
placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova
positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora piùelevata
mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro
il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia
luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel comparato a nessuno dei
pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel
che hasviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a
quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a
lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie
èsconosciuto.
Raramente èstato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore
reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una
sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista
clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica
Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica,
alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali
polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto
esiti fatali.
Trattamento contemporaneo con anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con
Enbrel piùanakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi
rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato
neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm³). Un paziente neutropenico
ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi
4.4 e 4.5).
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
In uno studio della durata di 48-settimane condotto su 211 bambini di età
compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi
avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli
adulti affetti da psoriasi a placche.
Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli
studi clinici sull’artrite giovanile idiopatica.
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Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non
sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è
stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m² seguita da una dose
sottocutanea di 16 mg/m² somministrata due volte a settimana. Un paziente
affetto da artrite reumatoide si èerroneamente autosomministrato 62 mg di
Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza
sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del Fattore di
Necrosi Tumorale α (TNF-α) codice ATC: L04AB01
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel
processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono
stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con
artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con
spondilite anchilosante.
Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese
le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche
rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta.
Etanercept èun inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori
cellulari superficiali e perciòinibisce l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due
distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi
tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR
esistono naturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile.
Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del
TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro
attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali
cellulari. I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una
affinità di legame per il TNF piùalta di quella dei recettori monomerici e sono
inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri
recettori cellulari.
Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di
fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga
emivita plasmatica.
Meccanismo d’azione
La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella
spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è
mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network
controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept
consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori
superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo
il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept puòanche modulare le risposte
biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine,
molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
Studi clinici
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici
randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide, uno studio in adulti
con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondilite anchilosante, uno
studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche e quattro studi in adulti
con psoriasi a placche.
Pazienti adulti con artrite reumatoide
L’efficacia di Enbrel èstata valutata in uno studio randomizzato, in
doppio-cieco, placebo-controllato.
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in
fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di
quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o
25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due
volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico
controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite
reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of
Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti
trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR
20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50:
Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01
Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20
che ACR 50
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una
risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti
del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte
cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive
all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata
osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi
tra il placebo e 25 mg. Enbrel èrisultato significativamente migliore del
placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, cosìcome nelle altre valutazioni
dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di
risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio èstato
somministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che
comprendeva disabilità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali
e sotto-dominii riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i
sotto-dominii del HAQ sono migliorati nei pazienti trattati con Enbrel,
confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano
entro un mese.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi
porta alla medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel
senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto.
Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’estensione
della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno
ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono
disponibili.
L’efficacia di Enbrel èstata confrontata con il metotressato in un terzo
studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la
valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide
in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il
trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state
somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi.
Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un
massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e
proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso
l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, èstato simile a quello osservato negli
studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti
avevano un moderato grado di disabilità , con un punteggio medio di HAQ compreso
tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale
miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un
punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento èstato mantenuto
durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato
con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS)
che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio
articolare (JSN).
Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio
ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto
consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La
dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul
tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al metotressato. Le differenze
nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra
metotressato ed Enbrel 25 mg.
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo
attivo, l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in
pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a
settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20
mg) e con la associazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente,
sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva
da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano
mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante
la malattia (DMARD) diverso da metotressato.
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in associazione con metotressato
hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi
DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamente piùalta rispetto ai
pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati sono
mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi
significativi dopo 24 mesi per Enbrel in associazione con metotressato rispetto
ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia.
Risultati sull’Efficacia Clinica a 12 Mesi : Confronto Enbrel vs
Metotressato vs Enbrel in Associazione con Metotressato in Pazienti con Artrite
Reumatoide da un Periodo compreso tra i 6 Mesi e i 20 Anni
| End Point |
Metotressato (N=228) |
Enbrel (N=223) |
Enbrel + Metotressato (N=231) |
| |
|
ACR Rispostea |
|
| ACR 20 |
58,8% |
65,5% |
74,5%† , ø |
| ACR 50 |
36,4% |
43,0% |
63,2%† , ø |
| ACR
70 |
16,7% |
22,0% |
39,8%† , ø |
|
|
| DAS |
|
| Punteggio basaleb |
5,5 |
5,7 |
5,5 |
| Punteggio settimana 52b |
3,0 |
3,0 |
2,3† , ø |
|
Remissionec |
14% |
18% |
37%† , ø |
|
|
| HAQ |
|
| Basale |
1,7 |
1,7 |
1,8 |
| Settimana 52 |
1,1 |
1,0 |
0,8† , ø |
| a: I
pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati
considerati non responder. |
| b:
I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie. |
|
c: La remissione è definita come DAS <1.6 |
|
Valori di p nei confronti a coppie: †= p<0,05 per il confronto di Enbrel
+ metotressato vs metotressato e ø= p<0,05 per il confronto di Enbrel +
metotressato vs Enbrel |
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore
nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato,
mentre la associazione dei due èrisultata significativamente migliore di
entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica.
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel
in associazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e
metotressato in monoterapia.
Analogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a
metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi.
In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per
qualunque motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione
radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS ≤
0,5) a 24 mesi èstata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in associazione
con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo
metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il
gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato colo metotressato era anche
significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di
terapia nello studio, i tassi di non –progressione sono stati rispettivamente
78%, 70%, e 61%.
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni SC da 25 mg)
somministrate una volta a settimana sono state valutate in uno studio
controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva In
questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto
50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di
Enbrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due
regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all’8° settimana,
per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; I dati alla 16ma
settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Un’iniezione singola di 50 mg/ml di Enbrel si è dimostrata bioequivalente a
due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
Pazienti adulti con artrite psoriasica
L’efficacia di Enbrel èstata valutata in uno studio randomizzato, in
doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica.
I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite
psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni
dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle
interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli
reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica
asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche
psoriasi a placche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano
stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi
(24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per ≥ 2 mesi) potevano
continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi di 25 mg
di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite
reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6
mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno
studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino a 2
anni.
Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che
hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento
secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono
elencati nella tabella seguente.
Risposte dei Pazienti Affetti da Artrite Psoriasica in uno Studio
Placebo-Controllato
| Risposta |
Percentuale di
pazienti |
| Placebo n=104 |
Enbrela n=101 |
|
|
| ACR 20 |
|
|
3° Mese |
15 |
59b |
| 6° Mese |
13 |
50b |
| |
|
ACR 50 |
|
| 3° Mese |
4 |
38b |
| 6° Mese |
4 |
37b |
| |
|
ACR 70 |
|
| 3° Mese |
0 |
11b |
| 6° Mese |
1 |
9c |
| |
|
PsARC |
|
| 3° Mese |
31 |
72b |
| 6° Mese |
23 |
70b |
| a: 25 mg di
Enbrel SC due volte a settimana |
| b:
p <0,001, Enbrel vs placebo |
| c:
p <0,01, Enbrel vs placebo |
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le
risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono
mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel èstato significativamente migliore
rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001),
e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con
metotressato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è
stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità HAQ. Il punteggio
dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite
nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a
quelli trattati con placebo (p <0,001). Le variazioni radiografiche sono state
valutate nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei
polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al
mese 12 èpresentato nella Tabella sotto riportata. In un’analisi nella quale
tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati
considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale
di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era
piùelevata nel gruppo trattato con Enbrel in confronto al gruppo trattato con il
placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di Enbrel sulla
progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il
trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle
articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento
poliarticolare simmetrico delle articolazioni.
| Variazione Media (ES) Annualizzata dal Baasale nel
Total Sharp Score |
| Tempo |
Placebo (n=104) |
Etanercept (n=101) |
| Mese 12 |
1,00 (0,29 |
-0,03 (0,09)a |
| ES = errore
standard |
| a. p = <0,0001 |
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica
durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante
l’esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni.
Vi èinsufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con
artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa
del basso numero di pazienti studiati.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al
dosaggio di 50 mg una volta a settimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di
una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si èbasata sui dati
degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Pazienti adulti con spondilite anchilosante
L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3
studi randomizzati, in doppiocieco, che hanno confrontato la somministrazione di
Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono stati arruolati un
totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il piùampio di questi
studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70
anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un
punteggio ≥30 su scala analogico-visiva (VAS) per la media della durata e
intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS ≥30 per almeno 2 dei
seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per
il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath
Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano
DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello
studio non erano inclusi pazienti con anchilosi completa della spina dorsale.
Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con
artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due
volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento
³20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS)
(valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione)
ed assenza di peggioramento nel dominio precedente.
Le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi criteri con un
50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente.
Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti
significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo
l’inizio della terapia.
| Risposte in Pazienti con Spondilite
Anchilosante in uno Studio Placebo-Controllato |
|
|
Percentuale di pazienti |
|
Risposta |
Placebo N=139 |
Enbrel N=138 |
|
ASAS 20 |
|
| 2 settimane |
22 |
46a |
| 3 mesi |
27 |
60a |
| 6 mesi |
23 |
58a |
|
ASAS 50 |
|
| 2 settimane |
7 |
24a |
| 3 mesi |
13 |
45a |
|
6 mesi |
10 |
42a |
| ASAS 70 |
|
| 2 settimane |
2 |
12b |
|
3 mesi |
7 |
29b |
| 6 mesi |
5 |
28b |
| a:
p<0,001, Enbrel vs placebo |
| b:
p=0,002, Enbrel vs placebo |
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le
risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono
mantenute nei 6 mesi di terapia.
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo
terapie concomitanti al basale.
Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite
anchilosante di minori dimensioni.
In un quarto studio, in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con
spondilite anchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia
di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a
settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a settimana. I
profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due
volte a settimana erano simili.
Pazienti adulti con psoriasi a placche
L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel
paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a”
erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono),
o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati
adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da
valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche
secondo la disponibilità.
L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti
con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è
stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie
sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in
quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.
L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la
percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla
12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al
basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).
Lo studio 1 èstato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con
psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di
superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a
ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a
settimana per 24 settimane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando
gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Psoriasis
Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel èstato
somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a
settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime
12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno
ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12
settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno
iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i
pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana
24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di
inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose
di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane,
dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a
settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili
a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose
di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché
tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a settimana
per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1 , il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale
significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana
12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0.0001). A 24
settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il
PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati
principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
| Risposte dei pazienti con Psoriasi negli
Studi 2, 3 e 4 |
| Risposta (%) |
Studio 2 |
Studio 3 |
Studio 4 |
|
Placebo n=166 sett. 12 |
Enbrel |
Placebo n=193 sett. 12 |
Enbrel |
Placebo n=46 sett. 12 |
Enbrel |
| 25 mg bisett. |
50 mg bisett. |
25 mg Bisett. n=196 sett. 12 |
50 mg Bisett. n=196 sett. 12 |
50 mg Settim. n=96
sett. 12 |
50 mg Settim n=90 sett. 24a |
|
n=162 sett. |
n=162 sett. |
n=164 sett. |
n=164
sett. |
| 12 |
24a |
12 |
24a |
| PASI 50 |
14 |
58* |
70 |
74* |
77 |
9 |
64* |
77* |
9 |
69* |
83 |
| PASI 75 |
4 |
34* |
44 |
49* |
59 |
3 |
34* |
49* |
2 |
38* |
71 |
| DSGAb,
clear or almost clear |
5 |
34* |
39 |
49* |
55 |
4 |
39* |
57* |
4 |
39* |
64 |
| * p ≤0,0001 rispetto al placebo |
|
a. Non ` stata effettuata alcuna comparazione statistica verso
il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale
trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente o
50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. |
|
b. Dermatologist Static Global Assessment. "Clear" o "Almost
clear" definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5 |
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte
significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima
visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante
il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 %
alla settimana 24 interrompevano il trattamento.
Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto
osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e
per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del
miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di
sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un
tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate
ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato
alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un
nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al
trattamento.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’ inizio erano
stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla
settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno
mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno
ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75
ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta
proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo
trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg
una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha
continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla
settimana 24.
In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale Enbrel era
somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la
sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine.
Un’analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna
caratteristica della malattia che puòassistere il clinico nel selezionare
l’opzione di dosaggio piùappropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza,
la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del
medico e sui bisogni individuali del paziente.
Pazienti pediatrici con psoriasi a placche
L’efficacia di Enbrel èstata valutata in uno studio randomizzato, in
doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra
4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio
sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12). I pazienti
elegibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica
o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.
I pazienti hanno ricevuto Enbrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo
una volta a settimana pe 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior
numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioèPASI 75) nel
gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.
| Risultati a 12 settimane nella psoriasi
pediatica a placche |
| |
Enbrel
0,8 mg/kg 1 volta a settimana (N=106) |
Placebo (N=105) |
|
PASI 75, n(%) |
60 (57%)a |
12 (11%) |
|
PASI 50, N(%) |
79 (75%)a |
24 (23%) |
|
sPGA "clear" or "minimal", n(%) |
56 (53%)a |
14 (13%) |
| Abbreviazioni: sPGA-Static
Physician Global Assessment. |
| a.
p<0,0001 rispetto al placebo |
Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i
pazienti hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a
settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osservate durante il periodo
in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.
Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che
hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato
significativamente maggiore nel gruppo di pazienti ri-randomizzati con placebo
rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con Enbrel.
Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48
settimane.
Anticorpi anti Enbrel
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti
trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e
sono generalmente transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di
anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di
etanercept sino a 12 mesi, le quantità cumulative di anticorpi anti-etanercept
erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite reumatoide, 7,5% in
soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosante, 7%
in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in
soggetti con artrite giovanile idiopatica.
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept
negli studi piùa lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come
previsto. Tuttavia, grazie alla loro natura transitoria, l’incidenza degli
anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione èstata generalmente inferiore al
7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano
50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi
osservata ad ogni punto di valutazione èstata approssimativamente sino al 9%.
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I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che puòrilevare sia i prodotti di
degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo,
raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una
singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si
prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due
volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola
dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media
osservata in volontari sani èstata di 1,65 ± 0,66 mg/ml e l’area sotto la curva
è stata di 235 ± 96,6 mg·ora/ml. Non èstata formalmente valutata la
proporzionalità di dose, ma non c’èuna evidente saturazione della clearance
lungo il range di dosaggio.
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una
curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di
7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri.
L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di
circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti
affetti da artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora
osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel in pazienti
affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoriasi a placche
èsimile.
I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax
(2.4 mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin (1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l’AUC parziale (297 mgh/l
vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti con artrite reumatoide
trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) vs
25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a
dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept
somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml èrisultato
bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite
anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 mcg*ora/mL e 474
mcg*ora/mL,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25
mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo
somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è
stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con
insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o
epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente
differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine.
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato
valutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi
farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di
questa popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età
compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in
pazienti con meno di 65 anni.
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i
17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima
di 50 mg a settimana) una volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni
sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane
12, 24 e 48.
Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a
placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile
idiopatica (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana,
fino ad una dose massima di 50 mg a settimana).
Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti
adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept una volta a
settimana.
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata
una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Enbrel èrisultato essere
non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono
stati condotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard
della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o
ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola
dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite
o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione
sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose
(15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che
erano piùdi 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose
raccomandata di 25 mg.
Polvere:
Mannitolo (E421)
Saccarosio
Trometamolo
Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere
miscelato con altri prodotti.
3 anni
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a 2°C -
8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto medicinale ricostituito
deve essere usato immediatamente. Se non èusato immediatamente, i tempi di
conservazione e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità
dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C
- 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche
controllate e validate
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito,vedere
paragrafo 6.3.
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in
gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili.
Enbrel èdotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioni
iniettabili. Le siringhe sono di vetro-composto di tipo I.
Le confezioni contengono 2, 4 o 12 flaconcini di Enbrel con 2,4 o 12 siringhe
preriempite di solvente, 2, 4 o 12 aghi, 2,4 o 12 adattatori per flaconcino ed
4,8 o 24 tamponi con alcol.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge.
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
prima dell’uso, e somministrato per iniezione sottocutanea Enbrel non contiene
conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate con acqua per
preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque
entro sei ore dalla ricostituzione.
La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo
pallidosenza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono
rimanere nel flaconcino – ciò ènormale. Enbrel non deve essere utilizzato se
tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla
ricostituzione. In tal caso ripetere l’operazione con un flaconcino.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del
flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo,
paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione
di Enbrel”.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
EU/1/99/126/009
034675076
EU/1/99/126/010
034675088
EU/1/99/126/011
034675090
Data della prima autorizzazione: 3 Febbraio 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005
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