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ENBREL 50 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Ciascun flaconcino contiene 50 mg di etanercept.
Etanercept èuna proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton.
L’attività viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFa della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept èdi 1,7 x 106 unità /mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Polvere e solvente per soluzione iniettabile (polvere per iniezione).
La polvere èbianca. Il solvente è un liquido limpido, incolore.
Artrite reumatoide
Enbrel in associazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Enbrel puòessere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Enbrel èanche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.
Enbrel, da solo o in associazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radiograficamente ,e di migliorare la funzione fisica.
Artrite psoriasica
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Spondilite anchilosante
Trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Psoriasi a placche
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina, metotressato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA) (vedere paragrafo 5.1)
Psoriasi pediatrica a placche
Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini ed adolescenti a partire dagli 8 anni d’età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.
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Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche.
I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente.
Enbrel èdisponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Posologia
Artrite Reumatoide
La dose raccomandata èdi 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana.
Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante
La dose raccomandata èdi 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana.
Psoriasi a placche
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana. o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. La terapia continua per un periodo superiore a 24 settimane puòessere appropriata per alcuni pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Psoriasi pediatrica a placche (a partire dagli 8 anni di età)
0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana fino a 24 settimane. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia nuovamente indicato il trattamento con Enbrel, devono essere seguite le indicazioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) una volta a settimana.
Anziani (> 65 anni)
Non ènecessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
Insufficienza renale ed epatica
Non ènecessario alcun adattamento di dosaggio.
Metodo di somministrazione
Enbrel èsomministrato per iniezione sottocutanea.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
Infezioni
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive (vedere paragrafo 4.8). Queste infezioni erano dovute a batteri, micobatteri, funghi e virus. In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni casi morte. Nell’esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche).
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. La sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Tubercolosi
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con localizzazione extra-polmonare.
Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali.
In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel.
Riattivazione del virus dell’Epatite B
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel èutilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Peggioramento dell’epatite C
E’ stato riportato un peggioramento dell’epatite C nei pazienti trattati con Enbrel. Enbrel deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C.
Trattamento contemporaneo con anakinra
La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non èraccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni allergiche
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate.
Le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’èstata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Tumori maligni solidi ed ematopoietici
Nel periodo post marketing èstata riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma mammario e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici con farmaci anti-TNF con gruppo di controllo sono stati osservati piùcasi di linfoma nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato piùbreve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Tumore cutaneo non melanomico (NMSC)
Tumore cutaneo non melanomico è stato riportato in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Enbrel. Combinando i risultati di studi clinici di Enbrel controllati con placebo e con confronto attivo, sono stati osservati piùcasi di NMSC nei pazienti trattati con Enbrel rispetto ai pazienti del gruppo di controllo, particolarmente nei pazienti affetti da psoriasi. Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti con un aumentato rischio per NMSC (inclusi i pazienti con psoriasi o con storia di terapia PUVA).
Vaccinazioni
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente piùbasso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel.
Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi
Il trattamento con Enbrel puòcausare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/ personale sanitario devono essere avvertiti che qualora qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.
Disturbi del SNC
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8).
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia.
E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
Terapia combinata
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la associazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in associazione con metotressato èrisultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di associazione sono in corso.
Non èstata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in associazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non èstato studiato.
Insufficienza renale ed epatica
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica della dose in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.
Insufficienza cardiaca congestizia
I medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.
Epatite Alcolica
In uno studio di fase II randomizzato controlloto con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con Enbrel o placebo per epatite alcolica da moderata a grave, Enbrel non èrisultato efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei pazienti trattati con Enbrel era significativamente più elevato.
Conseguentemente, Enbrel non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell’epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti con epatite alcolica da moderata a grave.
Granulomatosi di Wegener
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente piùalta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.
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Trattamento contemporaneo con anakinra
Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con metotressato, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La associazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non èraccomandata.
Trattamento contemporaneo con abatacept
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l’uso non èraccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con sulfasalazina
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui èstato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione èsconosciuto.
I medici devono essere cauti quando valutano la terapia combinata con sulfasalazina.
Non interazioni
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel èstato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina.
Gravidanza
Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato.
Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciòl’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
Allattamento
Non ènoto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli.
Poichéle immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel èstato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato) ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in associazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi èstata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni èstato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento èstato simile nei tre i gruppi di trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in associazione con metotressato (17%).
Inoltre, Enbrel èstato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.
Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati.
Enbrel èstato studiato anche in 1.492 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in 5 studi in doppio cieco, placebo-controllati.
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati
con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato.
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi gravi dopo due anni di trattamento èstato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in associazione con metotressato 17%).
Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi èstata di circa l’1,4% nei 1.341 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1,4% nei 766 pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing.
All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10.000, <1/1000); molto rare (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni:
Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*
Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*
Rare: Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche e micobatteriche atipiche).
Alterazioni del sistema ematico e linfatico:
Non comuni: Trombocitopenia
Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*
Molto rare: Anemia aplastica*
Alterazioni del sistema immunitario:
Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*
Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo)
Non note: sindrome da attivazione dei macrofagi*, vasculite positiva agli anticorpi citoplasmatici anti-neutrofilici
Alterazioni del sistema nervoso:
Rare: Convulsioni,
Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4)
Alterazioni dell’occhio:
Non comuni: Uveite
Alterazioni cardiache
Rare: Peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
Alterazioni epato-biliari:
Rare: Enzimi epatici elevati
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: Prurito
Non comuni: Tumore cutaneo non melanomico* (vedere paragrafo 4.4), angioedema, orticaria, rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primariamente palmo-plantare)
Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme
Molto rare: necrolisi epidermale tossica
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupussimile
Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:
Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*
Comuni: Febbre
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.
Informazioni aggiuntive
Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale,eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in associazione con metotressato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati centoventinove (129) nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata.
Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel.
In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici.
In un gruppo di 7.416 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi sono stati riportati 18 linfomi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono state ricevute anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 13,6% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 3,4% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi
In studi placebo-controllati, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in associazione con metotressato il tasso di infezioni gravi èrisultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non puòessere escluso che la associazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Nnon ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici placebo controllati della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrel puòfar aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con Enbrel incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche (incluse Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolto in studi clinici, l’incidenza complessiva di infezioni opportunistiche èstata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto Enbrel. Il tasso regolato in base all’esposizione èstato di 0,06 eventi per 100 pazienti-anno. Nell’esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive piùcomunemente riportate sono state da Pneumocystis e Aspergillus. Le infezioni fungine invasive costituiscono piùdella metà degli eventi fatali nei confronti dei pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale èstato nei pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere paragrafo 4.4).
Autoanticorpi
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥1:40) èrisultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora piùelevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hasviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie èsconosciuto.
Raramente èstato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con una sindrome lupus-simile o reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica
Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.
Trattamento contemporaneo con anakinra
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel piùanakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm³). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Effetti indesiderati in pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
In uno studio della durata di 48-settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche.
Sono stati riportati 4 casi di sindrome da attivazione dei macrofagi negli studi clinici sull’artrite giovanile idiopatica.
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Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m² seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m² somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si èerroneamente autosomministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α) codice ATC: L04AB01
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante.
Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta.
Etanercept èun inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciòinibisce l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile.
Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF piùalta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari.
Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.
Meccanismo d’azione
La maggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L’etanercept puòanche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
Studi clinici
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide, uno studio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondilite anchilosante, uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche e quattro studi in adulti con psoriasi a placche.
Pazienti adulti con artrite reumatoide
L’efficacia di Enbrel èstata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato.
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E’ stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel èrisultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, cosìcome nelle altre valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio èstato somministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva disabilità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-dominii riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-dominii del HAQ sono migliorati nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L’efficacia di Enbrel èstata confrontata con il metotressato in un terzo studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi.
Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, èstato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità , con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento èstato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).
Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al metotressato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra metotressato ed Enbrel 25 mg.
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e con la associazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotressato.
Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in associazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamente piùalta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in associazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia.
Risultati sull’Efficacia Clinica a 12 Mesi : Confronto Enbrel vs Metotressato vs Enbrel in Associazione con Metotressato in Pazienti con Artrite Reumatoide da un Periodo compreso tra i 6 Mesi e i 20 Anni
| End Point | Metotressato (N=228) | Enbrel (N=223) | Enbrel + Metotressato (N=231) |
| |
| ACR Rispostea | |
| ACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5%† , ø |
| ACR 50 | 36,4% | 43,0% | 63,2%† , ø |
| ACR 70 | 16,7% | 22,0% | 39,8%† , ø |
| |
| DAS | |
| Punteggio basaleb | 5,5 | 5,7 | 5,5 |
| Punteggio settimana 52b | 3,0 | 3,0 | 2,3† , ø |
| Remissionec | 14% | 18% | 37%† , ø |
| |
| HAQ | |
| Basale | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
| Settimana 52 | 1,1 | 1,0 | 0,8† , ø |
| a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder. |
| b: I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie. |
| c: La remissione è definita come DAS <1.6 |
| Valori di p nei confronti a coppie: †= p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs metotressato e ø= p<0,05 per il confronto di Enbrel + metotressato vs Enbrel |
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la associazione dei due èrisultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica.
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in associazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia.
Analogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi.
In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS ≤ 0,5) a 24 mesi èstata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in associazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato colo metotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non –progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni SC da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono state valutate in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all’8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’Artrite reumatoide; I dati alla 16ma settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Un’iniezione singola di 50 mg/ml di Enbrel si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
Pazienti adulti con artrite psoriasica
L’efficacia di Enbrel èstata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche psoriasi a placche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato ≤ 25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino a 2 anni.
Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella tabella seguente.
Risposte dei Pazienti Affetti da Artrite Psoriasica in uno Studio Placebo-Controllato
| Risposta | Percentuale di pazienti |
| Placebo n=104 | Enbrela n=101 |
| |
| ACR 20 | |
| 3° Mese | 15 | 59b |
| 6° Mese | 13 | 50b |
| |
| ACR 50 | |
| 3° Mese | 4 | 38b |
| 6° Mese | 4 | 37b |
| |
| ACR 70 | |
| 3° Mese | 0 | 11b |
| 6° Mese | 1 | 9c |
| |
| PsARC | |
| 3° Mese | 31 | 72b |
| 6° Mese | 23 | 70b |
| a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana |
| b: p <0,001, Enbrel vs placebo |
| c: p <0,01, Enbrel vs placebo |
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel èstato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p <0,001). Le variazioni radiografiche sono state valutate nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 èpresentato nella Tabella sotto riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era piùelevata nel gruppo trattato con Enbrel in confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.
| Variazione Media (ES) Annualizzata dal Baasale nel Total Sharp Score |
| Tempo | Placebo (n=104) | Etanercept (n=101) |
| Mese 12 | 1,00 (0,29 | -0,03 (0,09)a |
| ES = errore standard |
| a. p = <0,0001 |
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni.
Vi èinsufficiente evidenza dell’efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana. Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si èbasata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Pazienti adulti con spondilite anchilosante
L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppiocieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il piùampio di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥30 su scala analogico-visiva (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS ≥30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi completa della spina dorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ³20% in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione) ed assenza di peggioramento nel dominio precedente.
Le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono state basate sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente.
Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.
| Risposte in Pazienti con Spondilite Anchilosante in uno Studio Placebo-Controllato |
| | Percentuale di pazienti |
| Risposta | Placebo N=139 | Enbrel N=138 |
| ASAS 20 | |
| 2 settimane | 22 | 46a |
| 3 mesi | 27 | 60a |
| 6 mesi | 23 | 58a |
| ASAS 50 | |
| 2 settimane | 7 | 24a |
| 3 mesi | 13 | 45a |
| 6 mesi | 10 | 42a |
| ASAS 70 | |
| 2 settimane | 2 | 12b |
| 3 mesi | 7 | 29b |
| 6 mesi | 5 | 28b |
| a: p<0,001, Enbrel vs placebo |
| b: p=0,002, Enbrel vs placebo |
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al basale.
Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni.
In un quarto studio, in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a settimana erano simili.
Pazienti adulti con psoriasi a placche
L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati.
L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).
Lo studio 1 èstato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 settimane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel èstato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
Lo studio 4 ha valutato 142 pazienti ed ha avuto criteri di inclusione simili a quelli dello studio 2 e 3. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 50 mg di Enbrel o placebo una volta a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel in aperto una volta a settimana per ulteriori 12 settimane.
Nello studio 1 , il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30 %) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0.0001). A 24 settimane, il 56 % dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
| Risposte dei pazienti con Psoriasi negli Studi 2, 3 e 4 |
| Risposta (%) | Studio 2 | Studio 3 | Studio 4 |
| Placebo n=166 sett. 12 | Enbrel | Placebo n=193 sett. 12 | Enbrel | Placebo n=46 sett. 12 | Enbrel |
| 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | 25 mg Bisett. n=196 sett. 12 | 50 mg Bisett. n=196 sett. 12 | 50 mg Settim. n=96 sett. 12 | 50 mg Settim n=90 sett. 24a |
| n=162 sett. | n=162 sett. | n=164 sett. | n=164 sett. |
| 12 | 24a | 12 | 24a |
| PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
| PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
| DSGAb, clear or almost clear | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
| * p ≤0,0001 rispetto al placebo |
| a. Non ` stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. |
| b. Dermatologist Static Global Assessment. "Clear" o "Almost clear" definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5 |
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50 % alla settimana 24 interrompevano il trattamento.
Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
In uno studio a lungo termine (fino a 34 mesi) in aperto nel quale Enbrel era somministrato senza interruzione, la risposta clinica era mantenuta e la sicurezza era comparabile a quella negli studi a breve termine.
Un’analisi dei dati degli studi clinici non ha rilevato al basale alcuna caratteristica della malattia che puòassistere il clinico nel selezionare l’opzione di dosaggio piùappropriata (intermittente o continuo). Di conseguenza, la scelta della terapia continua o intermittente deve basarsi sul giudizio del medico e sui bisogni individuali del paziente.
Pazienti pediatrici con psoriasi a placche
L’efficacia di Enbrel èstata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a grave (definita da un punteggio sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12). I pazienti elegibili avevano una storia di trattamento con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.
I pazienti hanno ricevuto Enbrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana pe 12 settimane. Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioèPASI 75) nel gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.
| Risultati a 12 settimane nella psoriasi pediatica a placche |
| | Enbrel 0,8 mg/kg 1 volta a settimana (N=106) | Placebo (N=105) |
| PASI 75, n(%) | 60 (57%)a | 12 (11%) |
| PASI 50, N(%) | 79 (75%)a | 24 (23%) |
| sPGA "clear" or "minimal", n(%) | 56 (53%)a | 14 (13%) |
| Abbreviazioni: sPGA-Static Physician Global Assessment. |
| a. p<0,0001 rispetto al placebo |
Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane. Le risposte osservate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.
Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti ri-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti ri-randomizzati con Enbrel.
Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.
Anticorpi anti Enbrel
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica.
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi piùa lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia, grazie alla loro natura transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione èstata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione èstata approssimativamente sino al 9%.
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I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), che puòrilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani èstata di 1,65 ± 0,66 mg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 mg·ora/ml. Non èstata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’èuna evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio.
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoriasi a placche èsimile.
I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin (1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l’AUC parziale (297 mgh/l vs 316 mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml èrisultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 mcg*ora/mL e 474 mcg*ora/mL,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine.
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di questa popolazione. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni.
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50 mg a settimana) una volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane 12, 24 e 48.
Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile idiopatica (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana).
Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept una volta a settimana.
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Enbrel èrisultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano piùdi 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
Polvere:
Mannitolo (E421)
Saccarosio
Trometamolo
Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto medicinale ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non èusato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).
Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili.
Enbrel èdotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioni iniettabili. Le siringhe sono di vetro-composto di tipo I.
Le confezioni contengono 2, 4 o 12 flaconcini di Enbrel con 2,4 o 12 siringhe preriempite di solvente, 2, 4 o 12 aghi, 2,4 o 12 adattatori per flaconcino ed 4,8 o 24 tamponi con alcol.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge.
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. prima dell’uso, e somministrato per iniezione sottocutanea Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque entro sei ore dalla ricostituzione.
La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallidosenza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò ènormale. Enbrel non deve essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione. In tal caso ripetere l’operazione con un flaconcino.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
EU/1/99/126/009
034675076
EU/1/99/126/010
034675088
EU/1/99/126/011
034675090
Data della prima autorizzazione: 3 Febbraio 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005