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ENBREL 50 mg polvere per soluzione iniettabile
Ciascun flaconcino contiene 50 mg di etanercept.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1.Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa 150 kilodalton.
La potenza viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFa della linea cellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106unità/mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Polvere per soluzione iniettabile. La polvere è bianca.
Artrite reumatoide:
Enbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Enbrel può essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuo con il metotressato è inappropriato.
Enbrel è anche indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotressato.
Enbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radigraficamente ,e di migliorare la funzione fisica.
Artrite psoriasica:
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Spondilite anchilosante:
Trattamento della spondilite anchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Psoriasi a placche:
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina. metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).
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Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante o della psoriasi. I pazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente.
Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
Adulti (18-64 anni):
Artrite Reumatoide:
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana Alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimanahanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante:
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana.
Psoriasi a placche:
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana.
In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane.
Nel caso in cui sia indicato un nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla durata del trattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana.
Pazienti anziani ( ≥ 65 anni):
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. La posologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di età compresa tra i 18 ed i 64 anni.
Insufficienza renale ed epatica:
Non è necessario alcun adattamento di dosaggio.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sepsi o rischio di sepsi.
Il trattamento con Enbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni croniche o localizzate.
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept è approsimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).
Sono state riportate, con l’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche (letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.8).Alcune di queste infezioni sono state fatali. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Tubercolosi:
In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attiva incluso tubercolosi miliare e tubercolosi con locazione extra-polmonare.
Prima di iniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). E’ consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbrel deve essere valutato con attenzione.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esmpio tosse persistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel.
Riattivazione del virus dell’Epatite B:
E’ stata riportata riattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronoci di questo virus che ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Enbrel.
Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Enbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Peggioramento dell’Epatite C:
E’ stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattati con Enbrel.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra:
La somministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept: Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni allergiche:
Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrel sono state comunemente riportate. Nell’esperienza post-marketing, le reazioni allergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se si verifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbrel deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata.
Immunosoppressione:
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è stata nessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi. I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche
Disordini linfoproliferativi e tumori maligni:
Nel periodo post marketing è stat riportata l’insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti –TNF rispetto al gruppo di controllo.Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio. Con le attuali conoscenze,non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Vaccinazioni:
I vaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel. Si raccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrel abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo alle vigenti linee guida sull’immunizzazione. In uno studio clinico, randomizzato , in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel.
Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Formazione di autoanticorpi:
Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche:
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppassesegni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto.
Disturbi del SNC:
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti adulti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8).
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia.
E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza,o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
Terapia combinata:
In uno studio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide, la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi alla sicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato in combinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel e metotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati alla terapia di combinazione sono in corso.
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD)
Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.
Insufficienza renale ed epatica:
Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non è richiesta una modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica; i dati clinici su tali pazienti sono limitati.
Insufficienza cardiaca congestizia:
I medici devono essere cauti nell’ impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento dellla CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel.
Granulomatosi di Wegener:
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.
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Nei pazienti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato un aumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata.
Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept:
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto l'uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Trattamento contemporaneo con Enbrel e sulfasalazina:
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’associazione hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
Non interazioni:
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco significative in studi con digossina o warfarina.
Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dello sviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto ad etanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sono disponibili dati preclinici riguardanti la tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandato nelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel.
Uso durante l’allattamento:
Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito della somministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel serio dei cuccioli.
Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l’allattamento al seno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Effetti indesiderati negli adulti:
Enbrel è stato studiato su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato). ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Embrel in combinazione con metotressato (17%).
Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.
Enbrel è stato studiato anche in 1084 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in tre studi in doppio cieco, placebo-controllati.
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nel primo studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazienti trattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%). Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo- controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1% nei 933 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’1% nei 414 pazienti trattati con placebo.
Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti e sulle esperienze di post-marketing.
All’interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1000); molto rare (<1/10.000).
Infezioni ed infestazioni:
Molto comuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezioni della pelle)*
Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi)*
Rare: Tubercolosi.
Alterazioni del sistema ematico e linfatico:
Non comuni: Trombocitopenia.
Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia*
Molto rare: Anemia aplastica*
Alterazioni del sistema immunitario:
Comuni: Reazioni allergiche (vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*
Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e broncospasmo).
Alterazioni del sistema nervoso:
Rare: Convulsioni, Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comuni: Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare)*
Alterazioni epato-biliari:
Rare: Enzimi epatici elevati
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni: Prurito. Non comuni: Angioedema, orticaria, rash cutaneo. Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica).
Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo:
Rare: Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus- simile.
Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:
Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore)*.
Comuni: Febbre.
Alterazioni cardiologiche:
Vi sono state segnalazioni di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)
*vedere le Informazioni aggiuntive sottostanti.
Eventi avversi gravi riportati durante gli studi clinici:
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale, eosinofilia,ematuria e sarcoidosi.
Tumori maligni:
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno studio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel. Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
Segnalazioni di vari tumori maligni (inclusi carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni nel sito di iniezione:
Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrel hanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito di iniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese. La durata media variava approssimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattate mentre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevuto preparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate da una reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsa simultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito, queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante il trattamento.
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo.
Infezioni gravi:
In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che la combinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumento del tasso di infezioni.
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artrite psoriasicain doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4. Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Autoanticorpi:
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (=1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica bloccato è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrel contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.
Nell’esperienza post-marketing e’ stato segnalito, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
Pancitopenia e anemia aplastica:
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie polmonari interstiziali:
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.
Esami di laboratorio:
Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.
Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra:
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm³). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
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Durante gli studi clinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limite di tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32 mg/m² seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m² somministrata due volte a settimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto per Enbrel.
Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva. Codice ATC: L04AA11:
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell'artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasicae nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante. Nella psoriasi a placche, l'infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l'attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma solubile regolino l'attività biologica del TNF.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, come l'etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella dei recettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legame del TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l'utilizzo di una regione Fc immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettore dimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica.
Meccanismo d'azione:
La maggior parte della patologia articolare nell'artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche, è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d'azione dell'etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. L'etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
Studi clinici:
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide, uno studio sull'artrite giovanile poliarticolare idiopatica, uno studio in adulti con artrite psoriasica ,uno studio in adulti con spondilite anchilosante e tre studi in adulti con psoriasi a placche.
Pazienti adulti con Artrite Reumatoide
L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell'artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell'American College of Rheumatology (ACR).
Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50. Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all'inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. E' stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell'attività della malattia dell'artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un "Health Assessment Questionnaire" (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-paragrafi del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
Dopo l'interruzione di Enbrel i sintomi dell'artrite generalmente ritornano entro un mese. Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell'estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
L'efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con Enbrel 25 mg, compreso l'inizio dell'effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All'inizio i pazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell'articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all'inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrel ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra MTX ed Enbrel 25 mg.
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l'efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana,dose media 20 mg) e con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva in pazienti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi a 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia diverso da metotressato. Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione con metotressato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia (I risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia.
Risultati sull'efficacia clinica a 12 mesi: paragone enbrel vs metotressato vs enbrel in combinazione con metotressato in pazienti con artrite reumatoide da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni:
| Obiettivo: | Methotrexate | Enbrel | Enbrel + | |
| Methotrexate | |
| | (n = 228) | (n = 223) | (n = 231) | |
| ACR Risultatia |
| ACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5 %†,ö |
| ACR 50 | 36,4% | 43% | 63,2%†,ö |
| ACR 70 | 16,7% | 22% | 39,8 %†,ö |
| DAS |
| Punteggio basaleb | 5,5 | 5,7 | 5,5 |
| Punteggio settimana 52°b | 3,0 | 3,0 | 2,3†,ö |
| Remissionec | 14% | 18% | 37%†,ö |
| HAQ |
| Basale | 1,7 | 1,7 | 1,8 |
| Settimana 52° | 1,1 | 1,0 | 0,8†,ö |
a: I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder.
b: I valori per DAS sono significativi.
c: La remissione è definita come DAS <1.6
Comparazione di coppie di valori: †:= p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs methotrexate e ö:= p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato in monoterapia. Analogamente,vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispetto a metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi.
In un'analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero progreditola percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, and 36%, rispettivamente; p < 0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato colo metotressato era anche significativa (p < 0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, I tassi di non progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, and 61%. La sicurezza e l'efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con artrite Reumatoide attiva In questo studio, 53 patients hanno ricevuto placebo, 214 patients hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l'efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all'8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell'artrite reumatoide; I dati alla 16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Un’iniezione singola di Enbrel 50 mg/ml si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee di 25 mg/ml.
Adulti con artrite psoriasica
L'efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un'età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva ( 3 articolazioni tumefatte e 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche psoriasiche con un indice di lesione 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabile per 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato 25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di "dose-finding" nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino ad un massimo di 2 anni.
Le risposte cliniche sono state espresse come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e come percentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l'Artrite Psoriasica (PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.
Risposte dei pazienti affetti da artrite psoriasica in uno studio placebo-controllato
| | Percentuale di Pazienti |
| Risposta | Placebo n = 104 | Enbrela n = 101 |
| ACR 20 | | |
| 3° Mese | 15 | 59b |
| 6° Mese | 13 | 50b |
| ACR 50 | | |
| 3° Mese | 4 | 38b |
| 6° Mese | 4 | 37b |
| ACR 70 | | |
| 3° Mese | 0 | 11b |
| 6° Mese | 1 | 9c |
| PsARC | | |
| 3° Mese | 31 | 72b |
| 6° Mese | 23 | 70b |
a: 25 mg di Enbrel SC due volte a settimana
b: p < 0.001, Enbrel contro placebo
c: p < 0.01, Enbrel contro placebo
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6 mesi di terapia. Enbrel è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0,001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l'indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell'indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0,001).
I cambiamenti radiografici sono stati valutati nello studio sull'artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al baseline e ai mesi 6, 12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è presentato nella Tabella sotto riportata. In un'analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L'effetto di Enbrel sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.
Variazione media (es) annualizzata dal baseline nel total sharp score
| Tempo | Placebo (n = 104) | Etanercept (n = 101) |
| Mese 12 | 1,00 (0,29) | -0,03 (0,09)a |
ES = errore standard
a: p = 0,0001
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l'esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni.
Vi è insufficiente evidenza dell'efficacia di Enbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasica mutilante a causa del basso numero di pazienti studiati.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana. Evidenza dell'efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazione di pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.
Adulti con spondilite anchilosante
L'efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio- cieco, che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di questi studi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un'età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥ 30 su scala visuo- analogica (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS ≥ 30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del "Bath Ankylosing Spondylits Functional Index" (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARD, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi della spina dorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento ≥20% in almeno 3 dei 4 domini del "Assessment in Ankylosing Spondylitis" (ASAS) (valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione). Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli stessi criteri con un 50% o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento con Enbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70 già a partire da 2 settimane dopo l'inizio della terapia.
Risposte in pazienti con spondilite anchilosante in uno studio placebo-controllato
| | Percentuale di Pazienti |
| Risposta | Placebo N = 139 | Enbrel N = 138 |
| ASAS 20 | | |
| 2 settimane | 22 | 46a |
| 3 mesi | 27 | 60a |
| 6 mesi | 23 | 58a |
| ASAS 50 | | |
| 2 settimane | 7 | 24a |
| 3 mesi | 13 | 45a |
| 6 mesi | 10 | 42a |
| ASAS 70 | | |
| 2 settimane | 2 | 12b |
| 3 mesi | 7 | 29b |
| 6 mesi | 5 | 28b |
a: p<0.001, Enbrel vs. Placebo
b: p = 0.002, Enbrel vs. placebo Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al baseline.Risultati simili sono stati ottenuti in due studi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto studio ,in doppio-cieco,placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a settimana erano simili.
Adulti con psoriasi a placche
L'uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che "non hanno risposto a" erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L'efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l'efficacia di Enbrel sono state valutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L'endpoint primario di efficacia in tutti e tre gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell'Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi).
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ai ≥18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un'area di superficie corporea ≥10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n= 55) due volte a settimana per 24 settimane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l'aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di almeno 10 allo screening. Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p<0,0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2 e 3 sono mostrati qui di seguito.
Risposte dei pazienti con psoriasi negli studi 2 e 3
| | | Studio 2 | Studio 3 |
| | | Enbrel | | Enbrel |
| | Placebo | 25 mg bisett. | 50 mg bisett. | Placebo | 25 mg bisett. | 50 mg bisett. |
| | n = 166 | n =162 | n =162 | n = 164 | n = 164 | n = 193 | n = 196 | n = 196 |
| | sett.12 | sett.12 | sett.24a | sett.12 | sett.24a | sett.12 | sett.12 | sett.12 |
| Risposta |
| PASI 50, % | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* |
| PASI 75, % | 4 | | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* |
| DSGA b, "Clear" o "Almost clear", % | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* |
*p ≤0,0001 rispetto al placebo
a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 nello studio 2 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg BIW dalla settimana 13 alla settimana 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. "Clear" o "Almost clear" definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento.
Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi "rebound" (PASI ≥ 150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da "rebound" e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all' inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Anticorpi anti Enbrel:
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantitàcumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artritereumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in soggetti con psoriasi e 3% in so ggetti con artrite giovanile idiopatica. La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia , grazie alla loro natura transitoria, l'incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi. In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l'incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sino al 9%.
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I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore.
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 µg•ora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio.
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale. Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax di 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin di 1.2 mg/l vs 1.4 mg/l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/l vs 316 mgh/l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 µg*ora/ml e 474 µg*ora/ml,rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza acuta renale o epatica. La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio. Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine .
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non è stato valutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.
Pazienti anziani:
L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di una popolazione di tale fascia di età. La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni.
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
Polvere:
mannitolo; saccarosio; trometamolo.
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni.
E’ raccomandato l’uso immediato dopo ricostituzione. La stabilità in uso, chimica e fisica, è stata dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare in frigorifero ( tra 2°C e 8°C). Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito,vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili.
Le confezioni contengono 2,4 o 12 flaconcini e 4, 8 o 24 tamponi con alcol.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge.
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili prima dell’uso, e somministrato per via sottocutanea. Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque entro sei ore dalla ricostituzione.
La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale. Enbrel non deve essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione. Ripetete l’operazione con un altro flaconcino.
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ”Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”.
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A.I.C. 034675049
A.I.C. 034675052
A.I.C. 034675064
Data della prima autorizzazione:3 Febbraio 2000
Data dell’ultimo rinnovo:3 febbraio 2005
Conforme alla decisione EMEA 19/11/2007