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ENDOXAN BAXTER
Endoxan Baxter 50 mg Compresse rivestite:
Una compressa rivestita contiene: Ciclofosfamide monoidrata 53,5 mg, corrispondente a ciclofosfamide anidra 50 mg.
Endoxan Baxter 200 mg Polvere per soluzione iniettabile:
Un flacone di vetro tipo III contiene: Ciclofosfamide monoidrata 213,8 mg, corrispondente a ciclofosfamide anidra 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg Polvere per soluzione iniettabile:
Un flacone di vetro tipo III contiene: Ciclofosfamide monoidrata 534,5 mg, corrispondente a ciclofosfamide anidra 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Polvere per soluzione iniettabile:
Un flacone di vetro tipo III contiene: Ciclofosfamide monoidrata 1,069 g, corrispondente a ciclofosfamide anidra 1 g.
Polvere per soluzione iniettabile. Compresse rivestite.
Trattamento citostatico.
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Endoxan Baxter deve essere somministrato solo da personale medico con esperienza in oncologia.
Il trattamento inizia in genere con iniezioni endovenose. In caso queste ultime non siano possibili, Endoxan Baxter può essere iniettato per via intramuscolare. In casi particolari è possibile un’applicazione intrapleurica, intraperitoneale o in loco. Per un trattamento prolungato o per una terapia con dosi di mantenimento, dopo l’avvenuta regressione della sintomatologia, si consiglia la somministrazione per via orale.
Flaconi di vetro tipo III (preparazione della soluzione iniettabile):
per preparare la soluzione iniettabile seguire le istruzioni riportate nella sezione 6.6.
Il dosaggio deve essere adattato alle necessità di ogni singolo paziente, tenendo conto delle reazioni generali e del quadro ematico.
Se non diversamente prescritto si raccomandano i seguenti dosaggi:
per il trattamento si possono prendere in considerazione:
trattamento continuo: 3-6 mg/kg di peso corporeo (equivalente a 120 - 240 mg/m² di superficie corporea) e.v.;
terapia ad intervalli di 2-5 giorni: 10-15 mg/kg di peso corporeo (equivalente a 400 - 600 mg/m² di superficie corporea) e.v.;
terapia ad intervalli di 10-20 giorni: da 20 a 40 mg/kg di peso corporeo (equivalente a 800 - 1600 mg/m² di superficie corporea) e.v.
La durata della terapia e gli intervalli tra una somministrazione e l’altra dipenderanno dalle indicazioni, dai medicinali oncologici eventualmente associati a ciclofosfamide, dallo stato generale del paziente, dai parametri di laboratorio in particolare dalla conta ematica.
Per la terapia di mantenimento si somministrano 50-200 mg al giorno (1-4 compresse rivestite), se necessario si possono eventualmente somministrare dosi più elevate.
Le compresse rivestite devono essere preferibilmente ingerite al mattino. Durante o immediatamente dopo l’assunzione devono essere ingerite sufficienti quantità di liquidi. E’ importante assicurarsi che il paziente provveda allo svuotamento della vescica ad intervalli regolari.
Le posologie sopra riportate sono principalmente riferite a trattamenti in cui la sostanza attiva ciclofosfamide è utilizzata quale mono-terapia.
Se Endoxan Baxter viene associato ad altri citostatici di tossicità similare potrebbero rendersi necessari o una riduzione del dosaggio o una estensione dei periodi di intervallo.
Raccomandazioni per la riduzione del dosaggio in pazienti con mielosoppressione:
| Conta leucocitaria [mcl] | Conta piastrinica [mcl] | Dosaggio |
| > 4000 4000 – 2500 < 2500 | > 100 000 100 000 – 50 000 < 50 000 | 100% del dosaggio programmato 50% del dosaggio programmato Normalizzazione dei valori o decisione del medico |
Raccomandazioni per la correzione del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica o renale:
Gravi insufficienze epatiche o renali richiedono una riduzione del dosaggio. Si consiglia una riduzione del 25% per valori di bilirubina sierica compresi tra 3,1 e 5 mg/100 ml e una riduzione del 50% per una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/minuto.
Endoxan Baxter non dovrà essere somministrato a pazienti con:
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
funzione del midollo osseo gravemente compromessa (in particolare in pazienti che sono stati sottoposti a terapia preliminare con agenti citotossici e/o a radioterapia),
infiammazione della vescica (cistite),
ostruzione del flusso urinario,
infezioni in atto,
durante la gravidanza e l’allattamento (vedere 4.6).
Prima di iniziare la terapia, sarà necessario eliminare o correggere le ostruzioni del tratto urinario efferente, cistiti, infezioni e squilibri elettrolitici.
In generale, Endoxan Baxter, come tutti gli altri citostatici, dovrà essere impiegato con la massima attenzione in soggetti deboli o anziani, e in soggetti che sono stati precedentemente sottoposti a radioterapia.
Anche i soggetti con sistema immunitario indebolito, per esempio soggetti con diabete mellito, alterazioni epatiche o renali croniche, devono essere tenuti sotto stretta osservazione.
Se durante il trattamento con Endoxan Baxter dovesse comparire una cistite associata a micro o macroematuria, sospendere la terapia con Endoxan Baxter fino a normalizzazione.
I controlli leucocitari devono essere effettuati regolarmente durante il trattamento, ad intervalli di 5-7 giorni all’inizio del trattamento e ogni 2 giorni se la conta scende sotto 3000/mm³. In determinate circostanze potrebbero risultare necessari controlli giornalieri. Nei pazienti sottoposti ad un trattamento a lungo termine sono generalmente sufficienti controlli ogni due settimane. Alla comparsa di segni di mielosoppressione si raccomanda di controllare la conta dei globuli rossi e delle piastrine (vedere 4.2). Si raccomanda inoltre un regolare controllo del sedimento urinario per rilevare l’eventuale presenza di eritrociti.
Negli animali affetti da tumore è stata osservata una attività antitumorale ridotta nel caso di assunzione di etanolo (alcool) in concomitanza con bassi dosaggi orali di ciclofosfamide; l’alcool può aumentare gli effetti emetici e la sensazione di nausea indotti da ciclofosfamide; per tali motivi, il consumo di alcool deve essere evitato nei pazienti trattati con ciclofosfamide.
Medicinale contenente lattosio, quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio; inoltre contiene saccarosio, quindi non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.
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L’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree può intensificarsi, come pure l’azione mielosoppressiva, quando si somministra simultaneamente allopurinolo o idroclorotiazide.
Un precedente o concomitante trattamento con fenobarbital, fenitoina, benzodiazepine o cloralio idrato, comporta la possibilità di induzione degli enzimi epatici microsomiali.
Poiché la ciclofosfamide ha effetti immunosoppressivi, il paziente potrebbe mostrare una risposta ridotta a vaccinazioni concomitanti; la vaccinazione con vaccini attivi può essere associata ad infezione indotta dal vaccino.
Se si applicano simultaneamente miorilassanti depolarizzanti (per esempio alogenuri di succinilcolina), potrebbe risultare un’apnea prolungata da concentrazione ridotta di pseudocolinesterasi.
La somministrazione concomitante di cloramfenicolo porta ad un dimezzamento prolungato della ciclofosfamide e ad una metabolizzazione ritardata.
Il trattamento con antracicline e pentostatina può intensificare la potenziale cardiotossicità della ciclofosfamide. Si presuppone anche che si verifichi una intensificazione dell’effetto cardiotossico dopo previa radioterapia alla regione cardiaca.
La somministrazione simultanea di indometacina dovrà essere effettuata con la massima attenzione, poiché in un caso singolo è stata rilevata una intossicazione acuta di acqua.
Poiché il pompelmo contiene un composto in grado di inibire l’attivazione della ciclofosfamide e di conseguenza la sua efficacia, il paziente non deve consumare pompelmo o succo di pompelmo.
Il trattamento con ciclofosfamide può causare anomalie genotipe nell’uomo e nella donna.
Nel caso insorgessero rischi per la vita del paziente durante il primo trimestre di gravidanza, sarà assolutamente necessario consultare un medico ai fini dell’interruzione della gravidanza.
Dopo il primo trimestre di gravidanza, se la terapia non può essere ritardata e la paziente desidera continuare la gravidanza, si potrà ricorrere alla chemioterapia dopo avere informato la paziente del rischio minore ma possibile di effetti teratogenetici.
Le donne non dovranno restare incinte durante la terapia con Endoxan Baxter. Se tuttavia concepiranno durante la terapia, dovranno ricorrere al consulto genetico.
Dato che la ciclofosfamide passa nel latte materno, le madri non dovranno allattare durante la terapia.
Gli uomini che verranno trattati con Endoxan Baxter dovranno essere informati sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.
La durata della contraccezione nell’uomo e nella donna dopo la conclusione della chemioterapia dipende dalla prognosi della malattia primitiva e dall’intensità del desiderio di avere figli.
A causa della possibilità di effetti collaterali derivanti dalla somministrazione di ciclofosfamide, ad esempio nausea e vomito che possono risultare in insufficienze circolatorie, il medico dovrà decidere su base individuale in merito alla capacità del paziente di guidare autoveicoli o di manovrare macchine.
I pazienti in terapia con Endoxan Baxter potrebbero andare incontro ai seguenti effetti indesiderati causati dal dosaggio, che nella maggioranza dei casi sono reversibili:
Sangue e midollo osseo:
A seconda della dose somministrata potrebbero insorgere diversi gradi di mielosoppressione, compredenti leucocitopenia, trombocitopenia e anemia. Comunemente potrebbe presentarsi leucocitopenia, accompagnata o meno da febbre e dal rischio di infezioni secondarie (talvolta in grado di mettere a rischio la vita del paziente) e trombocitopenia associata ad un maggiore rischio di emorragie. La conta minore di leucociti e trombociti si ha normalmente a una-due settimane dall’inizio del trattamento ed il recupero avviene entro 3-4 settimane. L’anemia generalmente non insorge se non dopo diversi cicli di trattamento.
Una mielosoppressione più severa potrebbe presentarsi in pazienti pretrattati con chemioterapia e/o radioterapia e nei pazienti con funzione renale compromessa.
Una terapia combinata con altri agenti mielosoppressori può richiedere in alcune circostanze una correzione del dosaggio. Fare riferimento alle tabelle relative alla correzione delle dosi di farmaci citotossici in rapporto alla conta ematica all’inizio del ciclo e al dosaggio nadir-corretto degli agenti citostatici.
Tratto gastrointestinale:
Gli effetti collaterali gastrointestinali, ad esempio nausea e vomito, sono reazioni avverse dipendenti dal dosaggio. Nel 50% circa dei pazienti si presentano in forme da moderate a severe.
Più raramente si riscontrano anoressia, diarrea, costipazione e condizioni infiammatorie della mucosa (mucosite), da stomatite ad ulcerazioni. Sono state riscontrate coliti emorragiche in casi isolati.
Reni e tratto urinario efferente:
Dopo l’eliminazione nell’urina, i metaboliti della ciclofosfamide provocano trasformazioni nel tratto urinario efferente e soprattutto nella vescica. Cistiti emorragiche, microematuria e macroematuria rappresentano i più comuni effetti collaterali associati al dosaggio di una terapia con Endoxan Baxter e richiedono l’interruzione del trattamento. La cistite è inizialmente sterile, ma può verificarsi una invasione microbica secondaria. In casi isolati è stata riscontrata una cistite emorragica con susseguente decesso. Sono stati osservati anche edema della parete della vescica, emorragie suburoteliali, infiammazioni interstiziali con fibrosi e potenziale sclerosi della parete della vescica.
Le lesioni renali (in particolare con un’anamnesi di funzioni renali alterate) rappresentano un raro effetto collaterale a seguito di dosi elevate.
Nota:
Il trattamento con Uromitexan® (Mesna) o una forte idratazione possono ridurre notevolmente la frequenza e la gravità di tali effetti collaterali urotossici.
Tratto genitale:
In virtù del suo modo d’azione alchilante, la ciclofosfamide può provocare disturbi parzialmente irreversibili della spermatogenesi, con risultante azoospermia oppure oligospermia persistente. Più raramente si verificano disturbi dell’ovulazione, con esito talvolta irreversibile, con risultante amenorrea e riduzione dei livelli di ormoni sessuali femminili.
Fegato:
In rari casi è stata riscontrata una funzione epatica alterata identificata da un aumento dei relativi parametri di laboratorio (SGOT, SGPT, gamma GT, fosfatasi alcalina, bilirubina).
Una patologia veno-occlusiva (VOD) si osserva in circa il 15-50% dei pazienti trattati con elevate dosi di ciclofosfamide in combinazione con busulfano o irradiazione integrale durante il trapianto allogenico del midollo osseo. Per contro, la VOD viene osservata raramente nei pazienti con anemia aplastica trattati soltanto con elevate dosi di ciclofosfamide.
La sindrome si sviluppa tipicamente 1-3 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzata da un rapido incremento ponderale, epatomegalia, asciti e iperbilirubinemia. Potrebbe anche svilupparsi encefalopatia epatica. I fattori di rischio noti che predispongono un paziente allo sviluppo di VOD comprendono disturbi preesistenti della funzione epatica, terapia con farmaci epatotossici in concomitanza con chemioterapia ad alto dosaggio ed in particolare quando l’agente alchilante busulfano è un elemento della terapia di condizionamento.
Sistema cardiovascolare e polmonare:
In casi isolati potrebbero svilupparsi polmonite, polmonite interstiziale degenerante in fibrosi polmonare interstiziale cronica.
E’ stata riportata una cardiomiopatia secondaria indotta da agenti citotossici e manifestatasi sotto forma di aritmia, alterazioni all’elettrocardiogramma e LVEF (ad esempio infarto miocardico), in particolare dopo la somministrazione di dosi elevate di ciclofosfamide (120-240 mg/kg di peso corporeo).
Inoltre, vi sono segni che indicano una maggiore cardiotossicità della ciclofosfamide in pazienti previamente sottoposti a radioterapia nella regione cardiaca e concomitante trattamento con antraciclina o pentostatina. In questo contesto si raccomandano regolari controlli elettrolitici e particolare attenzione nei pazienti con cardiopatie preesistenti.
Tumori secondari:
Come per la terapia citostatica in generale, anche il trattamento con ciclofosfamide comporta il rischio di tumori secondari e dei relativi precursori quali conseguenze tardive. Aumenta il rischio di sviluppo di carcinoma del tratto urinario nonché di alterazioni mielodisplastiche che in parte progrediscono verso leucemie acute. Studi sui ratti hanno dimostrato che il rischio di carcinoma della vescica può essere notevolmente ridotto mediante una adeguata somministrazione di Uromitexan®.
Altri effetti indesiderati:
L’alopecia, un effetto collaterale frequente, è generalmente reversibile. Sono stati anche riscontrati casi di trasformazione della pigmentazione delle palme, dita e unghie e delle piante dei piedi.
Inoltre sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:
SIADH (sindrome di secrezione insufficiente di ADH, sindrome di Schwarz-Bartter) con iponatremia e ritenzione idrica;
infiammazioni della cute e delle mucose;
reazioni dovute ad ipersensibilità, accompagnate da febbre, che in casi isolati possono degenerare in shock;
offuscamenti temporanei della vista e capogiri;
casi isolati di pancreatite acuta;
in rari casi estremamente limitati (< 0,01%) si sono registrate reazioni avverse gravi, quali ad esempio la sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Nota:
Alcune complicanze, come tromboembolia, DIC (coagulazione intravascolare disseminata) o sindrome uremica emolitica (HUS), che possono anche essere indotte da una patologia sottostante, potrebbero verificarsi con maggiore frequenza in concomitanza con una chemioterapia comprendente Endoxan Baxter.
Assicurare una tempestiva somministrazione di antiemetici ed una accurata igiene orale.
Durante la terapia effettuare la conta ematica a regolari intervalli: intervalli di 5-7 giorni nella terapia iniziale, intervalli di 2 giorni, possibilmente ogni giorno, nel caso in cui la conta dei leucociti scendesse a < 3000 per mm³. Nella terapia a lungo termine sono generalmente sufficienti controlli a distanza di 14 giorni. Il sedimento urinario dovrà essere controllato regolarmente per verificare l’eventuale presenza di eritrociti.
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Dato che non si conosce uno specifico antidoto per la ciclofosfamide, si consiglia di procedere con molta cautela ogni qualvolta essa viene impiegata. La ciclofosfamide può essere dializzata.
Pertanto in caso di sovradosaggio o di intossicazione accidentale o a scopo di suicidio è quindi indicata una rapida emodialisi. Una clearance della dialisi di 78 ml/min è stata calcolata sulla concentrazione di ciclofosfamide non metabolizzata nel dializzato (la clearance renale normale è di circa 5-11 ml/min). Un secondo gruppo di lavoro ha riportato un valore di 194 ml/min. Dopo 6 ore di dialisi, nel dializzato è stato riscontrato il 72% della dose di ciclofosfamide somministrata. Un sovradosaggio può comportare, fra le varie reazioni, mielosoppressione, prevalentemente leucocitopenia. La gravità e la durata della mielosoppressione dipendono dall’entità del sovradosaggio. Sono necessari frequenti controlli della conta ematica ed il monitoraggio del paziente. In caso di neutropenia effettuare la profilassi dell’infezione e trattare con antibiotici. Se si sviluppa una trombocitopenia garantire il ricambio dei trombociti a seconda delle necessità. E’ essenziale che si intraprenda la profilassi della cistite con Uromitexan® (mesna) per evitare effetti urotossici.
Nota:
Se si somministra accidentalmente una soluzione di ciclofosfamide mediante iniezione paravenosa, generalmente non vi è pericolo di danni citostatici ai tessuti, dato che tali danni subentrano prevalentemente soltanto dopo che la ciclofosfamide si è bioattivata nel fegato. Se nondimeno si verificasse un travaso, sospendere immediatamente l’infusione e aspirare il liquido travasato con la cannula applicata, irrigare la zona con soluzione salina e immobilizzare l’estremità.
Codice ATC: L01AA01. La ciclofosfamide è un citostatico del gruppo delle ossazafosforine ed è chimicamente legata alla N-metil-bis(2-cloroetil)ammina.
La ciclofosfamide è inattivata in vitro e viene attivata in vivo dagli enzimi microsomiali del fegato in 4-idrossiciclofosfamide, che è in equilibrio con la propria aldofosfamide tautomera.
L’azione citotossica della ciclofosfamide si basa sull’interazione fra i propri metaboliti alchilanti e il DNA. Tale alchilazione produce la rottura e l’accoppiamento dei filamenti del DNA e la formazione di cross-link delle proteine del DNA. Nel ciclo cellulare viene ritardato il passaggio attraverso la fase G2. L’effetto citotossico non è specifico della fase del ciclo cellulare bensì del ciclo cellulare.
Non è possibile escludere una resistenza incrociata, in particolare con citostatici strutturalmente simili come l’ifosfamide e altri agenti alchilanti.
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La ciclofosfamide è quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale.
Nell’uomo, singole iniezioni endovenose di ciclofosfamide marcata sono seguite entro 24 ore da una notevole riduzione delle concentrazioni plasmatiche della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti, sebbene livelli rilevabili possano persistere nel plasma anche per 72 ore.
La ciclofosfamide è inattiva in vitro e viene bioattivata soltanto nell’organismo.
Il periodo di dimezzamento medio del siero della ciclofosfamide è di circa 7 ore negli adulti e di circa 4 ore nei bambini. La ciclofosfamide e i suoi metaboliti vengono in gran parte escreti dai reni.
I livelli ematici dopo dosi intravena e orali sono bioequivalenti.
Tossicità acuta:
A confronto con altri citostatici, la tossicità acuta della ciclofosfamide è relativamente bassa.
Questo è stato dimostrato mediante sperimentazione su topi, cavie, conigli e cani. Dopo una singola iniezione intravena, la DL50 nel ratto era di circa 160 mg/kg, nei topi e nelle cavie 400 mg/kg, nei conigli 130 mg/kg e nei cani 40 mg/kg.
Tossicità cronica:
La somministrazione cronica di dosi tossiche ha portato a lesioni epatiche che si manifestano sotto forma di degenerazione adiposa seguita da necrosi. La mucosa intestinale non è stata interessata.
La soglia degli effetti epatotossici è 100 mg/kg nel coniglio e 10 mg/kg nel cane.
Nella sperimentazione animale, la ciclofosfamide e i suoi metaboliti attivi hanno manifestato effetti mutageni, cancerogeni e teratogenici.
Flaconi di vetro tipo III: nessuno.
Compresse rivestite: glicerolo 85%, gelatina, magnesio stearato, talco, calcio fosfato dibasico, lattosio, amido di mais, macrogol 35.000, calcio carbonato, silice colloidale, povidone, caramellosa sodica, polisorbato 20, saccarosio, titanio diossido, estere etilenglicolico dell’acido montanico.
Le soluzioni contenenti alcool benzilico possono ridurre la stabilità della ciclofosfamide.
3 anni.
Conservare il prodotto a temperatura non superiore a +25°C. La soluzione deve essere iniettata il più presto possibile dopo la preparazione.
Conservabilità della soluzione: da 2 a 3 ore.
I flaconi non devono essere conservati a temperatura superiore a quella indicata poichè in questo caso potrebbe avvenire una degradazione del principio attivo identificabile dal colorito giallastro del contenuto del flacone che può assumere l’aspetto di sostanza fusa.
Non utilizzare flaconi il cui contenuto abbia l’aspetto sopra descritto.
Flaconi in vetro bianco di tipo III con tappo in gomma butilica e ghiera in alluminio.
Blisters di PVC/PVDC/alluminio.
Confezioni:
“200 mg polvere per soluzione iniettabile” 10 flaconi vetro tipo III 200 mg;
“500 mg polvere per soluzione iniettabile” 1 flacone vetro tipo III 500 mg;
“1 g polvere per soluzione iniettabile” 1 flacone vetro tipo III 1 g;
“50 mg compresse rivestite” 5 blisters da 10 compresse rivestite 50 mg.
Preparazione della soluzione iniettabile:
Endoxan Baxter per uso endovenoso è preparato in flaconi di vetro tipo III.
Per preparare la soluzione iniettabile, alla polvere secca va aggiunta la seguente quantità di soluzione fisiologica:
| Endoxan Baxter Flaconi vetro tipo III | 200 mg | 500 mg | 1 g |
| Sostanza secca corrispondente a ciclofosfamide anidra | 213,8 mg 200,0 mg | 534,5 mg 500,0 mg | 1069 mg 1000 mg |
| Soluzione fisiologica | 10 ml | 25 ml | 50 ml |
La sostanza si scioglie facilmente se i flaconi, dopo che vi è stato immesso il solvente (soluzione fisiologica) si agitano energicamente per mezzo o un minuto.
Se la sostanza non si scioglie subito senza lasciare residui, è opportuno lasciar riposare la soluzione per alcuni minuti finché non diventa limpida.
Iniettando il solvente nel flacone si produce una iperpressione che si può evitare introducendo un secondo ago sterile nel tappo di gomma, in modo che l’aria fuoriesca dal flacone.
Baxter Oncology GmbH – Halle (Germania)
Concessionario per la vendita in Italia: Baxter S.p.A. – Viale Tiziano, 25 - Roma
Endoxan Baxter
50 mg Compresse rivestite: AIC 015628011
200 mg Polvere per soluzione iniettabile 10 flaconi vetro tipo III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Polvere per soluzione iniettabile 1 flacone vetro tipo III 500 mg: AIC 015628074
1 g Polvere per soluzione iniettabile 1 flacone vetro tipo III 1g : AIC 015628086
Prima A.I.C.: Settembre 1959.
Rinnovo A.I.C.: Giugno 2000.
01/04/2004