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EPIRUBICINA AHCL
Ciascun ml contiene 2 mg di epirubicina cloridrato.
Ciascun flaconcino da 5/10/25/100 ml contiene 10/20/50/200 mg di epirubicina cloridrato.
Eccipiente: contiene sodio 3,54 mg/ml (0,154 mmol).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Soluzione iniettabile o per infusione
Soluzione trasparente rossa
L’epirubicina è usata nel trattamento di una gamma di malattie neoplastiche, tra cui:
• Carcinoma della mammella
• Tumore gastrico
Quando è somministrata per via endovescicale, l’epirubicina ha dimostrato di essere vantaggiosa nel trattamento
• Del carcinoma della vescica a cellule papillari transizionali
• Del carcinoma in-situ della vescica
• Della profilassi delle recidive del carcinoma superficiale della vescica dopo intervento di resezione transuretrale
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L’epirubicina è solo per uso endovenoso o endovescicale.
La sicurezza e l’efficacia dell’epirubicina nei bambini non è stata stabilita.
Somministrazione endovenosa
Si consiglia di somministrare l’epirubicina attraverso il deflussore di un’infusione endovenosa continua di soluzione fisiologica dopo aver controllato che l’ago sia correttamente inserito in vena. È necessario prestare attenzione per evitare lo stravaso (vedere paragrafo 4.4). In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.
Dose convenzionale
Quando l’epirubicina è utilizzata in monoterapia, la dose consigliata negli adulti è 60-90 mg/m² di superficie corporea. L’epirubicina deve essere iniettata per via endovenosa per 3-5 minuti. La dose deve essere ripetuta a intervalli di 21 giorni, a seconda dello stato ematomidollare del paziente.
Se sono presenti segni di tossicità, incluse neutropenia /febbre neutropenica e trombocitopenia severe (che potrebbero persistere al giorno 21), può essere necessaria la modifica della dose o il rinvio della dose successiva.
Dose elevata
L’epirubicina in monoterapia per il trattamento a dosi elevate del carcinoma polmonare deve essere somministrata secondo i seguenti regimi:
• Carcinoma polmonare a piccole cellule (non trattato precedentemente): 120 mg/m² giorno 1, ogni 3 settimane.
Per il trattamento a dosi elevate, epirubicina può essere somministrato in bolo endovenoso per 3-5 minuti o infusione di durata massima di 30 minuti.
Carcinoma della mammella
Nel trattamento in adiuvante delle pazienti con carcinoma della mammella iniziale con linfonodi positivi, sono consigliate dosi di epirubicina da 100 mg/m² (come singola dose il giorno 1) a 120 mg/m² (in due dosi divise i giorni 1 e 8) ogni 3-4 settimane, in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene orale (secondo le linee guida locali).
Dosi inferiori (60-75 mg/m² per il trattamento convenzionale e 105-120 mg/m² per il trattamento a dosi alte) sono consigliate per pazienti la cui funzione midollare è stata compromessa da chemioterapia o radioterapia precedente, dall’età o dall’infiltrazione midollare neoplastica. La dose totale per ciclo può essere divisa nel corso di 2-3 giorni successivi.
Le seguenti dosi di epirubicina sono in genere usate in monoterapia e in chemioterapia di associazione per vari tumori, nel modo indicato:
| | Dose di epirubicina (mg/m²)a |
| Indicazione di tumore | Monoterapia | Terapia in associazione |
| Carcinoma ovarico | 60-90 | 50-100 |
| Carcinoma gastrico | 60-90 | 50 |
| Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) | 120 | 120 |
| Carcinoma vescicale | 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in-situ) | |
| Profilassi: |
| 50 mg/50 ml alla settimana per 4 settimane, poi mensilmente per 11 mesi |
a Dosi in genere somministrate al giorno 1 o giorno 1, 2 e 3 a intervalli di 21 giorni
Terapia in associazione
Se l’epirubicina è usata in associazione con altri prodotti citotossici, la dose deve essere opportunamente ridotta. Le dosi comunemente usate sono indicate nella tabella sopra. Nello stabilire le dosi cumulative massime di epirubicina (in genere: 720-1000 mg/m²), è necessario prendere in considerazione qualsiasi terapia concomitante con farmaci potenzialmente cardiotossici.
Compromissione della funzione epatica
La principale via di eliminazione dell’epirubicina è il sistema epatobiliare. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, la dose deve essere ridotta in funzione dei livelli di bilirubina nel siero, nel modo seguente:
| Bilirubina sierica | AST* | Riduzione della dose |
| 1.4 - 3 mg/100 ml | | 50% |
| >3 mg/100 ml | >4 volte il limite superiore normale | 75% |
* AST - aspartato aminotransferasi
Funzionalità renale ridotta
Non sembra che un moderato danno renale richieda una riduzione della dose, data la quantità limitata di epirubicina escreta attraverso questa via. Nei pazienti con insufficienza renale grave (creatinina nel siero >450 mcmol/l) devono essere considerate dosi iniziali inferiori.
Somministrazione endovescicale
L’epirubicina può essere somministrata mediante somministrazione endovescicale nel trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in-situ. Non deve essere somministrata per via endovescicale nel trattamento dei tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica; in questi casi è più appropriata la terapia sistemica o la chirurgia (vedere paragrafo 4.3). L’epirubicina è stata inoltre utilizzata con successo come agente profilattico per via endovescicale dopo la resezione transuretrale dei tumori superficiali per impedirne la recidiva.
Per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica si consiglia il seguente regime, utilizzando la tabella di diluizione sotto:
• 8 instillazioni settimanali di 50 mg/50 ml (diluite in soluzione fisiologica o acqua distillata sterile).
Se si osserva tossicità locale: si consiglia di ridurre la dose a 30 mg/50 ml.
Carcinoma in-situ: fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità individuale del paziente).
Profilassi: 4 somministrazioni settimanali di 50 mg/50 ml seguite da 11 instillazioni mensili con la stessa dose.
TABELLA DELLA DILUIZIONE DELLE SOLUZIONI PER L’INSTILLAZIONE VESCICALE
| Dose richiesta di epirubicina | Volume dell’iniezione di epirubicina cloridrato 2 mg/ml | Volume dell’acqua iniettabile sterile diluente o della soluzione fisiologica allo 0,9% | Volume totale per l’instillazione vescicale |
| 30 mg | 15 ml | 35 ml | 50 ml |
| 50 mg | 25 ml | 25 ml | 50 ml |
| 80 mg | 40 ml | 10 ml | 50 ml |
La soluzione deve essere trattenuta nella vescica per 1-2 ore. Per evitare la diluizione indebita con l’urina, il paziente deve essere istruito ad evitare di bere qualsiasi liquido nelle 12 ore prima dell’instillazione. Nel corso dell’instillazione, il paziente deve essere ruotato ogni tanto e al termine del periodo di instillazione deve essere invitato a vuotare la vescica.
L’epirubicina è controindicata in:
• Pazienti che hanno mostrato ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Pazienti con marcata mielodepressione indotta da precedenti trattamenti con altri farmaci antineoplastici o radioterapia nell’area pericardiaca mediastinica e/o che ricevono il trattamento medico con farmaci potenzialmente cardiotossici (vedere paragrafo 4.5).
• Pazienti trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline come doxorubicina o daunorubicina.
• Pazienti con compromissione cardiaca e infarto miocardico in atto o pregressi.
• Infezioni sistemiche acute.
• Insufficienza epatica grave.
• Grave mucosite del cavo orale, della faringe, dell’esofago e del tratto gastrointestinale.
• Allattamento al seno.
L’epirubicina è controindicata per la somministrazione endovescicale in caso di:
• Infezioni delle vie urinarie.
• Tumori invasivi che penetrano nella vescica.
• Problemi di cateterizzazione.
• Infiammazione della vescica.
• Grande volume di urina residua.
• Contrazione della vescica.
L’epirubicina può avere effetti genotossici. Di conseguenza si consiglia ai pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina di non concepire figli durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di richiedere consigli sulla conservazione dello sperma prima della terapia a causa della possibilità di sterilità causata dalla terapia con epirubicina. Le pazienti non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con epirubicina. Sia i maschi sia le femmine devono usare un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento e per 6 mesi successivamente.
Prima di iniziare il trattamento con epirubicina i pazienti devono essersi ripresi adeguatamente da stomatite o mucosite grave.
L’epirubicina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico esperto qualificato nell’impiego di farmaci chemioterapici. Per la gestione della terapia e delle possibili complicanze dovute alla mielodepressione devono essere prontamente disponibili servizi diagnostici e terapeutici, particolarmente dopo il trattamento con dosi alte di epirubicina.
L’epirubicina può avere effetti genotossici. Di conseguenza si consiglia ai pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina di non concepire figli durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di richiedere consigli sulla conservazione dello sperma prima della terapia a causa della possibilità di sterilità causata dalla terapia con epirubicina.
Le pazienti non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con epirubicina. Sia i maschi che le femmine devono usare un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento e per 6 mesi successivamente.
Lo stravaso di epirubicina dalla vena durante l’iniezione può causare gravi lesioni e necrosi del tessuto. L’iniezione nei piccoli vasi o iniezioni ripetute nella stessa vena possono causare sclerosi venosa.
Un attento monitoraggio basale dei vari parametri di laboratorio e della funzione cardiaca deve precedere il trattamento iniziale con epirubicina
Durante il trattamento con epirubicina, le conte di globuli rossi, globuli bianchi, neutrofili e piastrine devono essere attentamente monitorate sia prima sia durante ciascun ciclo di terapia. La leucopenia e la neutropenia sono in genere transitorie con gli schemi posologici convenzionali e ad alte dosi, e raggiungono un minimo tra il 10º e il 14º giorno; i valori dovrebbero ritornare al normale entro il 21º giorno. La leucopenia e la neutropenia sono più severe con gli schemi posologici a dosi elevate.
La trombocitopenia (<100.000 piastrine/mm³) insorge in pochissimi pazienti, anche dopo dosi elevate di epirubicina.
Prima di iniziare il trattamento con epirubicina i pazienti devono essersi ripresi adeguatamente da stomatite o mucosite grave.
Nello stabilire la dose cumulativa massima di epirubicina, è necessario considerare qualsiasi terapia concomitante con farmaci potenzialmente cardiotossici. Una dose cumulativa di 900-1000 mg/m² deve essere superata soltanto con estrema cautela con dosi di epirubicina sia convenzionali che alte. Al di sopra di questo livello, aumenta considerevolmente il rischio di insufficienza cardiaca congestizia irreversibile. Si consiglia di effettuare l’elettrocardiogramma (ECG) prima e dopo ciascun ciclo di terapia. La comparsa di alterazioni del tracciato dell’elettrocardiogramma, come appiattimento o inversione dell’onda T, depressione del segmento S-T, o l’insorgenza di aritmie, in genere transitorie e reversibili, non devono essere necessariamente considerate come indicazioni per sospendere il trattamento. Con dosi cumulative di <900 mg/m², è evidente che la tossicità cardiaca si verifica raramente. La funzione cardiaca deve essere tuttavia attentamente monitorata durante la terapia per minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per le altre antracicline.
La cardiomiopatia indotta da antracicline è associata a una persistente riduzione del voltaggio del complesso QRS, al prolungamento oltre i limiti della norma dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e alla riduzione della frazione di eiezione. Il monitoraggio cardiaco del paziente in trattamento con epirubicina è molto importante ed è opportuno valutare la funzione cardiaca con tecniche non invasive, quali elettrocardiogramma, ecocardiografica e, se necessario, la misura della frazione di eiezione con angiografia con radionuclide.
L’insufficienza cardiaca può insorgere diverse settimane dopo la sospensione della terapia con epirubicina e può non rispondere alla terapia medica specifica. Il rischio potenziale di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che hanno ricevuto la radioterapia concomitante o precedente nell’area pericardiaca mediastinica e/o che ricevono il trattamento con farmaci potenzialmente cardiotossici (vedere paragrafo 4.5).
Prima di iniziare la terapia con epirubicina, e se possibile durante il trattamento, deve essere controllata la funzione epatica (SGOT, SGT, fosfatasi alcalina, bilirubina) (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con funzione renale ridotta devono essere controllati regolarmente i livelli di creatinina nel siero prima e durante il trattamento. Nei pazienti con aumento dei valori sierici di creatinina (>450 mcmol/l) deve essere considerata la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Come con altri farmaci citotossici, l’epirubicina può indurre iperuricemia secondaria a rapida lisi delle cellule neoplastiche. Deve essere quindi controllata l’uricemia per poter riconoscere e gestire correttamente questo fenomeno.
L’epirubicina può impartire un colore rosso alle urine per uno o due giorni dopo la somministrazione.
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L’epirubicina può essere usata in associazione con altri farmaci antitumorali, ma i pazienti devono essere monitorati per la tossicità additiva, particolarmente mielotossicità e tossicità gastrointestinale. L’uso concomitante di altri farmaci che possono essere cardiotossici o possono influire sulla funzione cardiaca deve essere monitorato durante tutto il trattamento. Il paclitaxel ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di epirubicina quando viene somministrato prima di epirubicina. Quando il paclitaxel è stato somministrato dopo l’epirubicina, non sono stati osservati cambiamenti rilevabili nelle concentrazioni plasmatiche di epirubicina. Con l’uso concomitante, si consiglia quindi quest’ultimo schema di somministrazione.
Interazioni farmacologiche con epirubina sono state osservate con cimetidina, dexverapamil, dexrazoxano, docetaxel, interferone α2b, paclitaxel e chinino.
Il dexverapamil può modificare la farmacocinetica di epirubicina e possibilmente aumentarne gli effetti depressivi sul midollo osseo.
La somministrazione precedente di dosi elevate (900 mg/m² e 1200 mg/m²) di dexrazoxano può aumentare la clearance sistemica dell’epirubicina e produrre una riduzione dell’AUC.
Uno studio ha trovato che, quando viene somministrato immediatamente dopo l’epirubicina, il docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell’epirubicina.
La somministrazione concomitante di interferone α2-b può causare una riduzione sia dell’emivita terminale che della clearance totale di epirubicina.
Il paclitaxel potrebbe influire sulla farmacocinetica di epirubicina e del suo metabolita epirubicinolo. In uno studio, la tossicità ematologica è risultata superiore quando il paclitaxel è stato somministrato prima dell’epirubicina invece che dopo l’epirubicina. Uno studio ha dimostrato che la clearance del paclitaxel è ridotta dall’epirubicina.
La chinina potrebbe accelerare la distribuzione iniziale di epirubicina dal sangue nei tessuti e potrebbe influire sulla ripartizione dell’epirubicina nei globuli rossi.
La cimetidina 400 mg due volte al giorno, somministrata prima dell’epirubicina 100 mg/m² ogni 3 settimane, ha dato luogo a un aumento del 50% dell’ACU dell’epirubicina e un aumento del 41% dell’AUC dell’epirubicinolo (quest’ultima p<0,05). L’AUC del 7-desossi-doxorubicinolo aglicone e il flusso ematico epatico non sono stati ridotti, e di conseguenza i risultati non sono imputabili alla ridotta attività del citocromo P-450. L’epirubicina usata in associazione con altri farmaci citotossici può produrre mielotossicità additiva.
La possibilità di un marcato disturbo della ematopoiesi deve essere considerata con un (pre-) trattamento con farmaci che influiscono sul midollo osseo (come farmaci citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati amidopirinici, farmaci antiretrovirali).
Il rischio potenziale di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che hanno ricevuto farmaci cardiotossici concomitanti (ad es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani) o radioterapia concomitante (o precedente) nella zona mediastinica.
Quando l’epirubicina viene utilizzata contemporaneamente ad altri farmaci che possono causare insufficienza cardiaca, come i bloccanti dei canali del calcio, la funzione cardiaca deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento.
L’epirubicina viene metabolizzata principalmente nel fegato; ciascun farmaco concomitante che influisce sulla funzione epatica può anche influire sul metabolismo o sulla farmacocinetica dell’epirubicina e quindi sulla sua efficacia e/o tossicità.
In genere questo farmaco è sconsigliato in associazione con vaccini vivi attenuati.
Non sono attualmente disponibili dati conclusivi per dimostrare se l’epirubicina possa influire in modo sfavorevole sulla fertilità umana o causare teratogenesi. Tuttavia, i dati sperimentali suggeriscono che l’epirubicina può nuocere al feto. Come la maggior parte degli altri farmaci antitumorali, l’epirubicina ha dimostrato proprietà mutagene e cancerogene negli animali. Sia gli uomini sia le donne che ricevono epirubicina devono essere informati sul rischio potenziale di effetti avversi sulla riproduzione. Le donne in età fertile devono ricevere tutte le informazioni sul pericolo potenziale per il feto qualora iniziassero una gravidanza durante la terapia con epirubicina.
Nella chemioterapia antitumorale, l’epirubicina non deve essere utilizzata nelle donne in stato di gravidanza o nelle donne in età fertile che possono rimanere incinte, eccetto nei casi in cui i potenziali benefici per la madre siano superiori ai possibili rischi per il feto.
L’epirubicina non deve essere normalmente somministrata a pazienti che allattano al seno.
Non è noto se l’epirubicina venga escreta nel latte materno umano. Non è possibile escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Durante il trattamento con epirubicina l’allattamento al seno deve essere interrotto.
Non ci sono state segnalazioni di eventi avversi particolari in relazione agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. L’epirubicina può causare episodi di nausea e vomito, che possono compromettere temporaneamente la capacità di guidare e di usare macchinari.
Frequenza stimata: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Esami diagnostici
Raro: aumento dei livelli delle transaminasi.
Patologie cardiache
Raro: cardiotossicità (cambiamenti dell’elettrocardiogramma (ECG), tachicardia, aritmia, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (dispnea, edema, fegato ingrossato, ascite, edema polmonare, effusione pleurica, ritmo di galoppo), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare (AV), blocco di branca) (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequenza non nota: possono insorgere mielodepressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia), emorragia e ipossia tissutale (in conseguenza di mielodepressione).
Alte dosi di epirubicina sono state somministrate senza problemi a un numero elevato di pazienti non trattati affetti da tumori solidi di varia natura e hanno causato eventi avversi che non differiscono da quelli osservati alle dosi convenzionali, fatta eccezione per neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/mm³ per <7 giorni) che è insorta nella maggior parte dei pazienti. Soltanto per alcuni pazienti è stata necessaria l’ospedalizzazione e la terapia di supporto per le complicanze infettive severe a dosi elevate.
Molto comune: l’alopecia, normalmente reversibile, si verifica nel 60-90% dei casi trattati; è accompagnata dall’assenza della crescita della barba nei maschi.
Comune: vampate di calore.
Non comune: iperpigmentazione cutanea e delle unghie. Arrossamento della pelle.
Raro: orticaria.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro: iperuricemia (quale conseguenza della lisi rapida delle cellule neoplastiche).
Infezioni ed infestazioni
Frequenza non nota:febbre, infezioni, polmonite, sepsi e shock settico possono verificarsi in seguito a mielodepressione.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune: la cistite chimica, in alcuni casi emorragica, viene osservata dopo la somministrazione endovescicale.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro: leucemia mieloide acuta secondaria con o senza una fase pre-leucemica in pazienti trattati con epirubina in associazione con farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA. Queste leucemie hanno una breve latenza (1-3 anni).
Patologie vascolari
Non comune: tromboflebite.
Frequenza non nota:si sono verificati casi coincidenti di eventi tromboembolici inclusa l’embolia polmonare (in casi isolati con esito fatale).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: la mucosite può insorgere 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento e comporta in genere stomatite con aree di erosioni dolenti, ulcerazione ed emorragie, per lo più lungo i lati della lingua e nella mucosa sublinguale.
Rossore lungo la vena di infusione. Flebite locale, flebosclerosi, dolore locale e necrosi tissutale possono verificarsi (a seguito di iniezione paravenosa accidentale).
Non comune: cefalea.
Raro: febbre, brividi, capogiri, iperpiressia, malessere, debolezza.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni allergiche dopo la somministrazione endovescicale.
Non comune: fotosensibilizzazione o ipersensibilizzazione in casi di radioterapia (“fenomeno di recall da radiazione”).
Raro: anafilassi (anafilassi/reazioni anafilattoidi con o senza shock, comprendenti eruzione cutanea, prurito, febbre e brividi).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro: Amenorrea, azoospermia.
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Si prevede che singole dosi molto alte di epirubicina causino degenerazione miocardica acuta entro 24 ore e severa mielodepressione entro 10-14 giorni.
Il trattamento ha lo scopo di supportare il paziente durante questo periodo, con impiego di misure come trasfusioni sanguigne e procedure di isolamento inverso. Con le antracicline è stata osservata insufficienza cardiaca tardiva fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti devono essere osservati attentamente e trattati secondo linee convenzionali, se insorgono segni di insufficienza cardiaca. L’epirubicina non è dializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: antracicline e sostanze correlate.
Codice ATC: L01D B03.
Il meccanismo d’azione dell’epirubicina è correlato alla sua capacità di legarsi al DNA. Gli studi sulle colture cellulari hanno dimostrato una rapida penetrazione cellulare, la localizzazione nel nucleo e l’inibizione della sintesi e della mitosi degli acidi nucleici. L’epirubicina si è dimostrata attiva su un ampio spettro di tumori sperimentali, fra cui leucemie (L1210 e P388), sarcomi (SA180 - forme solide e ascitiche), melanoma (B16), carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis e carcinoma del colon (38). Ha inoltre dimostrato attività contro i tumori umani trapiantati nei topi nudi atimici (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico e ovarico).
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In pazienti con funzione epatica e renale normali, i livelli plasmatici dopo la somministrazione endovenosa di 60-150 mg/m² del farmaco seguono un andamento decrescente triesponenziale con una prima fase molto rapida e una fase terminale lenta con un’emivita di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di valori di clearance plasmatica sia di percorso metabolico. I principali metaboliti che sono stati identificati sono epirubicinolo (13-OH epirubicina) e i glucuronidi di epirubicina e epirubicinolo.
In uno studio farmacocinetico di pazienti con carcinoma in-situ della vescica, i livelli plasmatici di epirubicina dopo la somministrazione endovescicale sono risultati in genere bassi (<10 ng/ml). Non si presume quindi un riassorbimento sistemico significativo. Nei pazienti con lesioni delle membrane mucose vescicali (ad es. tumore, cistite, operazioni) si può prevedere un aumento della velocità di riassorbimento.
La 4'-O-glucuronidazione distingue l’epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare l’eliminazione più veloce di epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH derivato (epirubicinolo) sono consistentemente più bassi e virtualmente paralleli a quelli del farmaco non modificato.
L’epirubicina viene eliminata principalmente attraverso il fegato; alti valori di eliminazione plasmatica (0,9 l/min) indicano che questa eliminazione lenta è dovuta alla vasta distribuzione nei tessuti.
L’escrezione urinaria è responsabile di circa il 9-10% della dose somministrata in 48 ore. L’escrezione biliare rappresenta la via principale di eliminazione; circa il 40% della dose somministrata viene recuperato nella bile dopo 72 ore. Il farmaco non attraversa la barriera ematoencefalica.
Seguendo la somministrazione di dosi ripetute di epirubicina, gli organi bersaglio nel ratto, nel coniglio e nel cane sono risultati il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, i reni, il fegato e gli organi riproduttivi.
L’epirubicina è inoltre risultata cardiotossica nel ratto, nel coniglio e nel cane.
Come altre antracicline, l’epirubicina è risultata genotossica, embriotossica e cancerogena nei ratti.
Non sono state osservate malformazioni nei ratti o nei conigli, ma come le altre antracicline e i farmaci citotossici, l’epirubicina deve essere considerata potenzialmente teratogena.
Uno studio della tollerabilità locale in ratti e topi ha dimostrato che lo stravaso di epirubicina provoca la necrosi tessutale.
Sodio cloruro
Acido cloridrico (per la regolazione del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
Il contatto prolungato del farmaco con qualsiasi soluzione con pH alcalino (incluse le soluzioni contenenti sodio bicarbonato) deve essere evitato; il contatto provoca l’idrolisi (degradazione) del principio attivo. Devono essere utilizzati soltanto i diluenti specificati al paragrafo 6.6.
Né la soluzione per iniezione né qualsiasi soluzione diluita devono essere miscelate con qualsiasi altro farmaco. È stata segnalata una incompatibilità fisica con eparina.
L’epirubicina non deve essere mescolata con altri farmaci.
Periodo di validità del prodotto nella confezione per la vendita:
2 anni.
Periodo di validità dopo l’apertura del contenitore
I flaconi sono solo monouso e qualsiasi porzione inutilizzata deve essere smaltita dopo l’uso. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima penetrazione del tappo in gomma. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione durante l’uso.
Periodo di validità dopo la diluizione della soluzione iniettabile
Epirubicina Cloridrato 2 mg/ml Iniezione può essere ulteriormente diluito, in condizioni asettiche, in glucosio 5% o sodio cloruro 0,9% e somministrato come infusione endovenosa. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore, e non dovrebbero normalmente superare le 24 ore a 2-8°C, salvo che la diluizione abbia luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.
Conservare in frigorifero (2 °C - 8°C). Non congelare.
Conservare il flaconcino nel cartone esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Per la conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.
Flaconcini da 5 e 10 ml: Flaconcino di vetro tubolare (tipo I) con tappo in gomma rivestito in Teflon e ghiera di alluminio flip-off di colore bianco.
Flaconcino da 25 ml: Flaconcino di vetro tubolare (tipo I) con tappo in gomma rivestito in Teflon e ghiera di alluminio flip-off di colore bianco/blu reale.
Flaconcino da 100 ml: Flaconcino di vetro stampato incolore (tipo I) con tappo in gomma rivestito in Teflon e ghiera di alluminio flip-off di colore bianco/blu reale.
Dimensioni della confezione: 1 flaconcino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Epirubicina Cloridrato 2 mg/ml Iniezione può essere ulteriormente diluito in glucosio 5% o sodio cloruro 0,9% e somministrato come infusione endovenosa. Per le informazioni sulla stabilità delle soluzioni per infusione, vedere il paragrafo 6.3.
La soluzione iniettabile o per infusione non contiene conservanti e qualsiasi porzione inutilizzata del flacone deve essere smaltita immediatamente in conformità alle normative locali.
Linee guida per la manipolazione e per lo smaltimento sicuri degli agenti antineoplastici:
1. La preparazione di una soluzione per infusione deve essere effettuata in condizioni asettiche da personale addestrato.
2. La preparazione di una soluzione per infusione deve essere effettuata in un’area asettica designata.
3. Il personale addetto deve indossare guanti monouso, occhiali protettivi, camice e maschera protettiva adeguati.
4. Adottare precauzioni per evitare che il farmaco venga accidentalmente a contatto con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, irrigarli con abbondanti quantità d’acqua e/o una soluzione di sodio cloruro 0,9%. Consultare poi un medico.
5. In caso di contatto del farmaco con la pelle, lavare abbondantemente la parte interessata con acqua e sapone o soluzione di sodio bicarbonato. Non abradere tuttavia la pelle con una spazzola abrasiva. Lavare sempre le mani dopo aver rimosso i guanti.
6. Trattare le eventuali dispersioni o perdite con soluzione diluita di sodio ipoclorito (cloro disponibile 1%), preferibilmente saturandole, e poi con acqua. Tutti i materiali utilizzati per la pulizia devono essere smaltiti nel modo specificato sotto.
7. Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalla preparazione dei preparati citotossici.
8. Adottare le misure e le precauzioni adeguate nello smaltimento degli articoli (siringhe, aghi, ecc.) utilizzati per ricostituire e/o diluire i farmaci citotossici. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Accord Healthcare Limited,
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex, HA1 4HF,
Regno Unito
AIC n. 039244013/M - 1 flaconcino in vetro da 5 ml
AIC n. 039244025/M - 1 flaconcino in vetro da 10 ml
AIC n. 039244037/M - 1 flaconcino in vetro da 25 ml
AIC n. 039244049/M - 1 flaconcino in vetro da 100 ml
Novembre 2009