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EPIRUBICINA EBEWE
Ogni millilitro (ml) contiene 2 mg di epirubicina cloridrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedi Paragrafo 6.1.
- 1 flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 10 mg di epirubicina cloridrato.
- 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 50 mg di epirubicina cloridrato.
- 1 flaconcino da 50 ml di soluzione contiene 100 mg di epirubicina cloridrato.
- 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 200 mg di epirubicina cloridrato.
Il farmaco contiene 0,154 mmol/l (3,54 mg/ml) di sodio.
- 1 flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 0,77 mmol (17,70 mg) di sodio.
- 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 3,85 mmol (88,52 mg) di sodio.
- 1 flaconcino da 50 ml di soluzione contiene 7,70 mmol (177,02 mg) di sodio.
- 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 15,40 mmol (354,05 mg) di sodio.
Soluzione iniettabile e per infusione.
Descrizione del prodotto: soluzione limpida, rossa.
L’epirubicina è usata in una serie di condizioni neoplastiche che comprendono:
• carcinoma della mammella
• cancro gastrico
Somministrata per via intravescicale, l’epirubicina si è dimostrata utile nel trattamento di:
• carcinoma papillare della vescica a cellule transizionali
• carcinoma in situ della vescica
• profilassi intravescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica dopo resezione transuretrale.
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L’epirubicina va somministrata esclusivamente per via endovenosa o intravescicale.
Sicurezza ed efficacia dell’epirubicina nei bambini non sono state dimostrate.
Somministrazione endovenosa
È consigliabile somministrare l’epirubicina attraverso il tubolare di una fleboclisi di soluzione fisiologica, dopo essersi accertati che l’ago sia perfettamente in vena. Occorre evitare con cura lo stravaso (vedi Paragrafo 4.4). In caso di stravaso, la somministrazione va immediatamente arrestata.
Dose convenzionale
Quando l’epirubicina è usata in monoterapia, la dose raccomandata è 60-90 mg/m² di superficie corporea. L’epirubicina va iniettata endovena in 3-5 minuti. La somministrazione va ripetuta a intervalli di 21 giorni, a seconda dello stato ematologico e della funzione midollare del paziente.
Se si verificano segni di tossicità, incluse neutropenia/neutropenia febbrile e piastrinopenia severe (che al giorno 21 possono essere ancora presenti), può essere necessario modificare la dose o rimandare la successiva somministrazione.
Alte dosi
Nel trattamento ad alte dosi, l’epirubicina può essere somministrata endovena in bolo in 35 minuti oppure per infusione della durata fino a 30 minuti.
Cancro della mammella
Nel trattamento adiuvante del cancro della mammella iniziale con linfonodi positivi, sono consigliate dosi di epirubicina endovena variabili da 100 mg/m² (quale dose unica al giorno 1) a 120 mg/m² (in due dosi divise ai giorni 1 e 8), ogni 3-4 settimane, in combinazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile endovena e tamoxifene orale.
Dosi più basse (60-75 mg/m² per il trattamento convenzionale, e 105-120 mg/m² per quello ad alte dosi) sono consigliate nei pazienti con funzione midollare compromessa da precedenti chemio- o radioterapie, dall’età, o da infiltrazione neoplastica. La dose totale per ciclo può essere suddivisa in 2-3 giorni successivi.
Dosaggi per la somministrazione endovenosa
Le seguenti dosi di epirubicina sono comunemente usate in monoterapia e in chemioterapia di associazione per vari tumori:
| Indicazione | Dose di epirubicina (mg/m²) |
| Monoterapia | Terapia di associazione |
| Cancro gastrico | 60-90 | 50 |
Le dosi sono somministrate in genere al giorno 1 o ai giorni 1, 2 e 3, a intervalli di 21 giorni
Terapia di combinazione
Se l’epirubicina è usata in associazione con altri farmaci citotossici, la dose va ridotta di conseguenza. Le dosi usate comunemente sono mostrate nella tabella qui sopra.
Nel determinare le dosi cumulative massime di epirubicina (in genere: 720-1000 mg/m²), bisogna tener conto di qualsiasi terapia concomitante con farmaci potenzialmente cardiotossici.
Funzione epatica compromessa
La principale via di eliminazione dell’epirubicina è il sistema epatobiliare. Nei pazienti con funzione epatica compromessa, la dose deve essere ridotta, sulla base dei livelli sierici di bilirubina, come segue:
| Bilirubinemia | Riduzione della dose |
| 24-51 mcmol/l | 50% |
| >51 mcmol/L | 75% |
Funzione renale compromessa
Una moderata compromissione della funzione renale non sembra richiedere una riduzione della dose, data la quantità limitata di epirubicina escreta attraverso questa via. Tuttavia, un aggiustamento posologico può essere necessario nei pazienti con creatinina sierica >5 mg/dl.
Somministrazione intravescicale
L’epirubicina può essere somministrata per via intravescicale nel trattamento del cancro superficiale e del carcinoma in situ della vescica. Essa non va somministrata per via intravescicale nel trattamento di tumori invasivi che sono penetrati nella parete della vescica, nelle quali condizioni sono più appropriati la terapia sistemica o l’intervento chirurgico (vedi Paragrafo 4.3).
L’epirubicina intravescicale è stata usata con successo anche dopo resezione transuretrale di tumori superficiali quale agente profilattico per prevenire la recidiva.
Dosi per la somministrazione intravescicale
| Cancro della vescica | Monoterapia |
| 50 mg/50 ml oppure 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) |
| Profilassi |
| 50 mg/50 ml una volta la settimana, per 4 settimane, poi una volta al mese per 11 mesi |
Nel trattamento del cancro superficiale della vescica è consigliato il seguente regime, usando la tabella delle diluizioni sottostante: 8 instillazioni settimanali di 50 mg/50 ml (diluiti con soluzione fisiologica o acqua distillata sterili).
Se si osserva tossicità locale: è consigliata una riduzione della dose a 30 mg/50 ml. Carcinoma in situ: fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità del singolo paziente)
Nella profilassi: 4 somministrazioni settimanali di 50 mg/50 ml, seguite da 11 somministrazioni mensili con la stessa dose.
TABELLA DELLE DILUIZIONI PER LE SOLUZIONI DA INSTILLARE IN VESCICA
| Dose di epirubicina necessaria | Volume di epirubicina 2 mg/ml da iniettare | Volume di diluente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica 0,9% sterile) | Volume totale da instillare in vescica |
| 30 mg | 15 ml | 35 ml | 50 ml |
| 50 mg | 25 ml | 25 ml | 50 ml |
| 80 mg | 40 ml | 10 ml | 50 ml |
La soluzione deve essere trattenuta nella vescica per 1-2 ore. Per evitare una indebita diluizione con urina, il paziente va istruito a non bere alcun liquido nelle 12 ore che precedono l’instillazione.
Durante l’instillazione, il paziente deve essere a volte ruotato, e va istruito a urinare alla fine del periodo della instillazione.
L’epirubicina è controindicata nei pazienti:
• con ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• con marcata mielodepressione indotta da precedenti trattamenti con altri farmaci antitumorali e dalla radioterapia;
• trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline quali doxorubicina o daunorubicina;
• con compromissione cardiaca in atto o pregressa [tra cui insufficienza cardiaca di grado IV della New York Heart Association (NYHA), infarto miocardico acuto o pregresso infarto con residuata insufficienza cardiaca di grado III e IV NYHA, cardiopatie infiammatorie acute, aritmia con conseguenze emodinamiche gravi];
• con infezioni sistemiche acute;
• con grave compromissione epatica;
• con mucosite severa della bocca, della faringe, dell’esofago, e del tratto gastrointestinale;
• che allattano al seno.
Per somministrazione intravescicale, l’epirubicina è controindicata:
• nelle infezioni delle vie urinarie;
• nei tumori invasivi che infiltrano la vescica;
• quando esistono difficoltà di cateterizzazione;
• nelle infiammazioni della vescica;
• in presenza di un voluminoso residuo urinario;
• nella vescica contratta.
L’epirubicina va somministrata solo con la supervisione di un medico qualificato, con esperienza nell’uso di farmaci chemioterapici. Devono essere prontamente disponibili attrezzature diagnostiche e di trattamento per la gestione della terapia e delle possibili complicanze dovute alla mielodepressione, specialmente dopo impiego di alte dosi di epirubicina.
Durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua fine, sia gli uomini che le donne devono usare un efficace metodo contraccettivo (vedi paragrafo 4.6).
Lo stravaso di epirubicina dalla vena durante l’iniezione può causare gravi lesioni e necrosi dei tessuti. Può verificarsi flebosclerosi in seguito a iniezione nei piccoli vasi o a ripetute iniezioni nella stessa vena.
Un accurato monitoraggio basale di vari parametri di laboratorio e della funzione cardiaca deve precedere il trattamento iniziale con epirubicina.
Durante il trattamento con epirubicina, vanno accuratamente monitorati globuli rossi, globuli bianchi, neutrofili e piastrine, sia prima che durante ogni ciclo di terapia. Leucopenia e neutropenia sono di solito transitorie con gli schemi convenzionali e ad alte dosi, raggiungendo un massimo tra il 10° e il 14° giorno, e al 21° giorno i valori devono essere tornati normali; esse sono più severe con gli schemi ad alte dosi. La piastrinopenia (<100.000/mm³) è presente in pochissimi pazienti, anche dopo alte dosi di epirubicina.
Prima di iniziare il trattamento con epirubicina, i pazienti devono avere recuperato in maniera adeguata da stomatite e mucosite gravi.
Nello stabilire le dosi cumulative massime di epirubicina occorre tener presenti le eventuali terapie concomitanti con altri farmaci potenzialmente cardiotossici. Una dose cumulativa di 900-1000 mg/m² va superata solo con estrema cautela sia con le posologie di epirubicina convenzionali che con quelle elevate. Oltre questi livello, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia irreversibile aumenta notevolmente. Si raccomanda di eseguire un ECG prima e dopo ogni ciclo di trattamento. Alterazioni del tracciato ECG, quali appiattimento inversione dell’onda T, depressione del segmento S-T, o comparsa di aritmia, generalmente transitorie e reversibili, non vanno prese necessariamente come indicazioni per interrompere il trattamento. Con dosi cumulative <900 mg/m², è dimostrato che raramente si verifica cardiotossicità. Tuttavia, per ridurre al minimo il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per altre antracicline, la funzione cardiaca va attentamente monitorata. In caso di insufficienza cardiaca, il trattamento con epirubicina va sospeso.
La cardiomiopatia indotta dalle antracicline si associa a riduzione persistente del voltaggio del QRS, ad aumento oltre i limiti normali del tempo di intervallo sistolico [PEP/LVET, Pre-Ejection Phase/Left Ventricle Ejection Fraction (Fase di pre-eiezione/Tempo di eiezione del ventricolo sinistro)] e a una diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Il monitoraggio cardiaco dei pazienti trattati con epirubicina è di grande importanza, ed è consigliabile valutare la funzione cardiaca con tecniche non invasive. Le modificazioni elettrocardiografiche (ECG) possono essere indicative di cardiomiopatia indotta dalle antracicline, ma l’ECG non è un metodo sensibile e specifico per seguire la cardiotossicità correlata a queste sostanze. Il rischio di grave compromissione cardiaca può essere ridotto con il regolare monitoraggio della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF, Left Ventricle Ejection Fraction) nel corso del trattamento, interrompendo prontamente l’epirubicina al primo segno di alterata funzione. Il metodo preferibile per determinazioni ripetute della funzione cardiaca è la valutazione della LVEF mediante angiografia radioisotopica multigated (MUGA, MUltiGated radioisotopic Angiography) o ecocardiografia. Specialmente nei pazienti con fattori di rischio di aumentata cardiotossicità, si consiglia una valutazione cardiaca basale con un ECG e una angiografia MUGA o un ecocardiogramma. Soprattutto per le dosi cumulative più elevate di antracicline vanno eseguite determinazioni ripetute MUGA ed ecocardiografiche. La tecnica di valutazione impiegata deve essere la stessa nel corso dell’intero follow-up. Nei pazienti con fattori di rischio, particolarmente prima di impiegare un’antraciclina o un antracenedione, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere particolarmente stretto.
Al pari di altri farmaci citotossici, l’epirubicina può indurre iperuricemia secondaria a rapida lisi delle cellule neoplastiche. I livelli ematici di acido urico vanno quindi controllati, in modo che questo fenomeno possa essere riconosciuto e adeguatamente trattato. Il potenziale rischio di cardiotossicità può aumentare nei pazienti contemporaneamente o precedentemente trattati con radioterapia in sede mediastinica pericardica e/o in terapia medica con farmaci potenzialmente cardiotossici (vedi Paragrafo 4.5).
Prima di iniziare la terapia con epirubicina, e se possibile nel corso del trattamento, va valutata la funzione epatica (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, bilirubina) (vedi Paragrafo 4.2).
L’epirubicina può conferire alle urine un colore rosso per 1-2 giorni dopo la somministrazione.
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Si sconsiglia di miscelare con altri medicinali l’epirubicina cloridrato 2 mg/ml per iniezioni.
Tuttavia, l’epirubicina può essere usata in associazione con altri farmaci antitumorali.
Interazioni farmacologiche con l’epirubicina sono state osservate con cimetidina, dexverapamil, dexrazoxano, docetaxel, interferone alfa-2b, paclitaxel e chinina.
Il dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell’epirubicina, e forse aumentare i suoi effetti mielodepressivi.
La precedente somministrazione di dosi più elevate (900 mg/m² e 1200 mg/m²) di dexrazoxano può aumentare la clearance sistemica dell’epirubicina e causare una diminuzione dell’AUC.
Uno studio ha trovato che il docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell’epirubicina, quando viene somministrato immediatamente dopo di questa.
La contemporanea somministrazione di interferone alfa-2b può causare sia la riduzione dell’emivita di eliminazione terminale che quella della clearance totale dell’epirubicina.
Il paclitaxel può influenzare la farmacocinetica dell’epirubicina e del suo metabolita epirubicinolo. In uno studio, la tossicità ematologica era maggiore quando il paclitaxel veniva somministrato prima dell’epirubicina, rispetto a quando veniva somministrato dopo.
Uno studio ha dimostrato che la clearance del paclitaxel è ridotta dall’epirubicina.
La chinina può accelerare la distribuzione iniziale dell’epirubicina dal sangue ai tessuti e influenzarne la ripartizione nei globuli rossi.
La cimetidina (400 mg, 2 volte al giorno) somministrata prima dell’epirubicina (100 mg/m² ogni 3 settimane) ha prodotto un aumento del 50% dell’AUC dell’epirubicina e del 41% di quella dell’epirubicinolo (in quest’ultimo caso, P<0,05). L’AUC dell’aglicone 7-desossidoxorubicinolo e il flusso sanguigno epatico non erano ridotti, e pertanto i risultati non sono spiegati da una ridotta attività del citocromo P-450.
L’epirubicina impiegata in associazione con altri agenti citotossici può dare origine a una tossicità additiva.
In caso di (pre-) trattamento con farmaci che influenzano il midollo osseo (cioè, composti citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati aminopiridinici, agenti antiretrovirali) va tenuta presente la possibilità di un marcato disturbo dell’ematopoiesi.
Il potenziale rischio di cardiotossicità può aumentare nei pazienti trattati contemporaneamente con agenti cardiotossici (ad es., 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani) o con radioterapia sull’area mediastinica.
Se l’epirubicina viene usata contemporaneamente ad altri farmaci che possono causare insufficienza cardiaca, ad es. a calcioantagonisti, allora la funzione cardiaca va monitorata nel corso dell’intero trattamento. L’epirubicina viene metabolizzata principalmente nel fegato; qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente che influenzi la funzione epatica può influenzarne anche metabolizzazione o farmacocinetica e, di conseguenza, efficacia e/o tossicità.
Questo farmaco è in genere sconsigliato in associazione con vaccini vivi attenuati.
Mancano informazioni definitive su eventuali influenze negative dell’epirubicina sulla fertilità umana o sulla sua teratogenicità. Dati sperimentali indicano tuttavia che l’epirubicina può risultare dannosa per il feto (vedi paragrafo 5.3). Al pari della maggior parte degli altri farmaci antitumorali, l’epirubicina ha dimostrato negli animali proprietà mutagene e carcinogene. Uomini e donne trattati con epirubicina devono essere informati del rischio potenziale di effetti avversi sulla riproduzione, e durante il trattamento e nei successivi 6 mesi devono usare un metodo contraccettivo efficace. Ai pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina deve essere consigliato di non concepire figli durante il trattamento e nei 6 mesi successivi, e di chiedere informazioni, prima del trattamento, riguardo alla conservazione dello sperma, a causa della possibilità di infertilità dovuta alla terapia con epirubicina. Le donne potenzialmente fertili devono essere pienamente informate dei possibili rischi per il feto, e se dovessero rimanere incinte durante la terapia con epirubicina va presa in considerazione la consulenza genetica. Nella chemioterapia dei tumori, l’epirubicina non deve essere usata nelle donne gravide o in quelle potenzialmente fertili che potrebbero diventarlo, a meno che i benefìci potenziali per la madre non superino i possibili rischi per il feto.
Prima e durante la terapia con Epirubicina Ebewe 2 mg/ml iniettabile, l’allattamento al seno va interrotto.
Non ci sono state segnalazioni di eventi avversi particolari che siano in relazione con gli effetti dell’epirubicina sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Le frequenze degli effetti avversi sono state classificate come segue: molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, ≤1/10); non comuni (>1/1000, ≤1/100); rari (>1/10.000, ≤1/1000); molto rari (≤1/10.000, incluse le segnalazioni isolate).
Esami diagnostici
Rari: aumento dei livelli delle transaminasi.
Patologie cardiache
Rare: cardiotossicità [modificazioni ECG, tachicardia, aritmia, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (dispnea, edemi, epatomegalia, ascite, edema polmonare, versamento pleurico, ritmo di galoppo), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrio-ventricolare, blocco di branca] (vedi Paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuni: mielodepressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, piastrinopenia, anemia). Possono verificarsi emorragie e ipossia tessutale (quale risultato della mielodepressione). Dosi elevate di epirubicina sono state somministrate in sicurezza in un gran numero di pazienti non trattati con vari tumori solidi, e hanno causato eventi avversi che non sono differenti da quelli osservati alle dosi convenzionali, ad eccezione della neutropenia febbrile reversibile (<500 neutrofili>/m³ per <7 giorni), che si è verificata nella maggior parte dei pazienti. Solo in pochi pazienti trattati con alte dosi si sono resi necessari il ricovero in ospedale e la terapia di supporto per gravi complicanze infettive.
Non comuni: piastrinopenia.
Patologie gastrointestinali
Comuni: nausea, vomito, diarrea, che possono causare disidratazione, perdita dell’appetito e dolori addominali. Possono verificarsi anche esofagite e iperpigmentazione della mucosa orale.
Patologie renali e urinarie
Molto comuni: cromaturia (urine di colore rosso).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni: alopecia, in genere reversibile, si manifesta nel 60-90% dei casi trattati; nei maschi essa si accompagna ad assenza di crescita della barba.
Comuni: vampate di calore.
Non comuni: iperpigmentazione della cute e delle unghie. Arrossamento cutaneo.
Rare: orticaria.
Infezioni e infestazioni
Frequenza non nota: febbre, infezioni, polmonite, sepsi e shock settico possono verificarsi quale risultato della mielodepressione.
Traumatismi, avvelenamenti e complicazioni da procedura
Comuni: dopo somministrazione intravescicale è stata osservata cistite chimica, talora emorragica.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Rari: leucemia mieloide acuta secondaria, con o senza fase preleucemica, in pazienti trattati con epirubicina in combinazione con farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA.
Queste leucemie hanno una breve (13 anni) latenza.
Patologie vascolari
Non comuni: tromboflebite
Frequenza non nota: occasionalmente si sono verificati eventi tromboembolici fortuiti [tra cui embolia polmonare (ad esito fatale in casi isolati)].
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni: mucosite - può comparire 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento, e usualmente comporta stomatite con aree di erosioni dolenti, ulcerazione e sanguinamento, principalmente ai lati della lingua e nella mucosa sublinguale.
Comuni: arrossamento lungo le vena in cui viene praticata l’infusione. Flebite locale, flebosclerosi. Possono verificarsi dolore locale e necrosi dei tessuti (dopo iniezione accidentale paravenosa).
Non comuni: cefalea.
Rari: febbre, brividi, disturbi dell’equilibrio, amenorrea, azoospermia, iperuricemia (conseguenza della rapida lisi delle cellule neoplastiche). Sono stati descritti anche iperpiressia, malessere, debolezza e aumento dei livelli delle transaminasi.
Disturbi del sistema immunitario
Comuni: reazioni allergiche dopo somministrazione intravescicale.
Non comuni: fotosensibilità o ipersensibilità in caso di radioterapia (“recall phenomenon”).
Rari: anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock, comprendenti rash, prurito, febbre e brividi).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Rare: amenorrea, azoospermia.
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Ci si può aspettare che dosi singole molto elevate di epirubicina possano causare degenerazione acuta del miocardio entro 24 ore, e grave mielodepressione entro 10-14 giorni. Il trattamento deve mirare a sostenere il paziente durante questo periodo e deve utilizzare misure quali trasfusioni di sangue e isolamento. Con le antracicline, è stata osservata una insufficienza cardiaca ritardata fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti vanno sorvegliati attentamente e, qualora si manifestino segni di scompenso, trattati in maniera convenzionale. L’epirubicina non è dializzabile.
Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antineoplastici. Codice ATC: L01D B03
L’epirubicina è un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline.
Il meccanismo d’azione dell’epirubicina è connesso alla sua capacità di legarsi al DNA.
Studi in colture cellulari ne hanno dimostrato la rapida penetrazione nelle cellule, la localizzazione nel nucleo, e l’inibizione della sintesi degli acidi nucleici e della mitosi.
L’epirubicina si è dimostrata attiva su un ampio spettro di neoplasie sperimentali, tra cui le leucemie L1210 e P388, i sarcomi SA180 (forme solida e ascitica), il melanoma B16, il carcinoma mammario, il carcinoma polmonare di Lewis e il carcinoma del colon 38. Essa ha mostrato anche attività contro tumori umani trapiantati in topi nudi atimici (melanoma e carcinomi mammario, polmonare, prostatico e ovarico).
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In pazienti con funzione epatica e renale normali, i livelli plasmatici dopo iniezione endovenosa di 60-150 mg/m² del farmaco seguono un pattern decrescente triesponenziale con una prima fase assai rapida e una terminale lenta, con una emivita di circa 40 ore.
Queste dosi sono nei limiti della linearità farmacocinetica in termini sia di valori della clearance plasmatica che di via metabolica. Tra 60 e 120 mg/m² c’è una estesa farmacocinetica lineare; 150 mg/m² sono al margine della linearità di dose. I principali metaboliti identificati sono l’epirubicinolo (13-OH epirubicina) e i glucuronidi di epirubicina ed epirubicinolo.
Negli studi di farmacocinetica condotti in pazienti con carcinoma in situ della vescica, i livelli plasmatici di epirubicina dopo instillazione intravescicale sono tipicamente bassi (<10 ng/ml), e pertanto non si può presumere un riassorbimento sistemico significativo. In pazienti con lesioni della mucosa vescicale (ad es., tumori, cistiti, interventi chirurgici), ci si può attendere un maggiore riassorbimento.
La 4’-O-glucuronidazione differenzia l’epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare la più rapida eliminazione dell’epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH-derivato (epirubicinolo) sono costantemente più bassi e pressoché paralleli a quelli del farmaco immodificato.
L’epirubicina è eliminata principalmente attraverso il fegato; elevati valori della clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che questa lenta eliminazione è dovuta a un’estesa distribuzione nei tessuti.
L’escrezione urinaria spiega circa il 9-10% della dose somministrata in 48 ore. L’escrezione biliare rappresenta la principale via di eliminazione, il 40% circa della dose somministrata essendo recuperata nella bile in 72 ore. Il farmaco non attraversa la barriera emato-encefalica.
Dopo somministrazioni ripetute di epirubicina nel ratto, nel coniglio e nel cane si è evidenziato che gli organi bersaglio dell’epirubicina sono il sistema emolinfopoietico, il tratto gastrointestinale, il rene, il fegato e gli organi riproduttivi. L’epirubicina si è dimostrata anche cardiotossica nel ratto, nel coniglio e nel cane.
Al pari delle altre antracicline, nel ratto l’epirubicina è risultata mutagena, genotossica, embriotossica e cancerogena.
In ratti o conigli non sono state osservate malformazioni, ma, al pari di altre antracicline e farmaci citotossici, l’epirubicina va considerata potenzialmente teratogena.
Uno studio sulla tolleranza locale in ratti e topi ha dimostrato che lo stravaso di epirubicina provoca necrosi tessutale.
Sodio cloruro di, acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
Va evitato il contatto prolungato del farmaco con qualsiasi soluzione a pH alcalino: ciò provocherà l’idrolisi (degradazione) della sostanza attiva. È stata segnalata una incompatibilità fisica del farmaco con l’eparina. Questo prodotto non va mischiato con altri farmaci, tranne quelli menzionati nella Paragrafo 6.6.
Validità del farmaco confezionato per la vendita: 2 anni
Validità dopo diluizione: la stabilità chimica e fisica del prodotto pronto per l’uso è stata dimostrata per 7 giorni alla temperatura di 2 - 8 °C in glucosio 5% o in sodio cloruro 0,9%.
Prodotto pronto per l’uso: da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione del preparato pronto per l’uso sono responsabilità di chi lo utilizza, e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C.
Conservare a 2-8 °C.
Flaconcini in vetro tipo 1 con tappo in gomma (clorobutilica) con/senza un rivestimento protettivo in plastica (ONKO-SAFE).
Confezioni da:
- 1, 5 o 10 flaconcini contenenti 5 ml di soluzione.
- 1, 5 o 10 flaconcini contenenti 25 ml di soluzione.
- 1, 5 o 10 flaconcini contenenti 50 ml di soluzione.
- 1, 5 o 10 flaconcini contenenti 100 ml di soluzione.
Non tutte le confezioni possono essere messe in commercio.
L’epirubicina cloridrato 2 mg/ml per iniezioni può essere ulteriormente diluita in glucosio 5% o sodio cloruro 0,9%, e somministrata per infusione endovenosa. La soluzione per infusione va preparata immediatamente prima dell’uso.
La soluzione per infusione non contiene conservanti e ogni parte non usata del flaconcino va immediatamente scartata.
Linee-guida per la manipolazione e lo smaltimento sicuri degli agenti antitumorali
1. Se occorre preparare una soluzione per infusione, ciò deve essere eseguito da personale addestrato e in condizioni di asepsi.
2. La preparazione di una soluzione per infusione va eseguita in una apposita area asettica.
3. Devono essere indossati guanti, occhiali, camici e maschere protettivi.
4. Occorre adottare precauzioni per evitare che il prodotta venga accidentalmente in contatto con gli occhi. Qualora ciò dovesse avvenire, lavare con abbondante acqua e/o di soluzione di sodio cloruro 0,9%.
5. In caso di contatto con la cute, lavare con cura l’area colpita con acqua e sapone o di bicarbonato di sodio. Non abradere però la cute usando una spazzola. Dopo essersi tolti i guanti, lavarsi sempre le mani.
6. Le perdite o le fuoriuscite devono essere trattate con una soluzione diluita di sodio ipoclorito (1% di cloro disponibile), preferibilmente immergendovele, e poi con acqua. Tutti i materiali usati per la pulizia vanno smaltiti come indicato sotto.
7. Il personale in stato di gravidanza non deve manipolare preparati citotossici.
8. Adeguate precauzioni vanno prese per quanto riguarda lo smaltimento dei dispositivi (siringhe, aghi, etc.) usati per ricostituire e/o diluire i farmaci citotossici. Qualsiasi prodotto non usato o materiale di rifiuto deve essere smaltito in osservanza delle norme locali.
Ebewe Italia S.r.l.
Via Viggiano 90, 00178 Roma
Italia
Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 1 flaconcino di vetro da 5 ml AIC n. 038462014/M
AIC n. 038462026/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 5 flaconcini di vetro da 5 ml
AIC n. 038462038/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 10 flaconcini di vetro da 5 ml
AIC n. 038462040/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 1 flaconcino di vetro da 25 ml
AIC n. 038462053/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 5 flaconcini di vetro da 25 ml
AIC n. 038462065/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 10 flaconcini di vetro da 25 ml
AIC n. 038462077/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 1 flaconcino di vetro da 50 ml
AIC n. 038462089/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 5 flaconcini di vetro da 50 ml
AIC n. 038462091/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 10 flaconcini di vetro da 50 ml
AIC n. 038462103/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 1 flaconcino di vetro da 100 ml
AIC n. 038462115/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 5 flaconcini di vetro da 100 ml
AIC n. 038462127/M - Epirubicina Ebewe 2 Mg/Ml Soluzione iniettabile e per infusione 10 flaconcini di vetro da 100 ml
Febbraio 2009