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EPIRUBICINA KABI
Ogni flaconcino contiene 2 mg/ml di epirubicina cloridrato.
Un flaconcino da 25 ml contiene 50 mg di epirubicina cloridrato.
Un flaconcino da 100 ml contiene 200 mg di epirubicina cloridrato.
Eccipienti
1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,5 mg di sodio.
1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 88,5 mg di sodio.
1 flaconcino da 100 ml contiene 354,1 mg di sodio.
Per la lista completa degli eccipienti, vedi sezione 6.1.
Soluzione iniettabile o per infusione.
Una soluzione rossa.
pH della soluzione: da 2,5 a 3,5.
Osmolalità della soluzione: non meno di 275 e non più di 325 milliosmoli/kg H2O.
L’epirubicina è utilizzata nel trattamento di un ampio spettro di condizioni neoplastiche comprendenti:
• Carcinoma della mammella
• Carcinoma gastrico
Quando viene somministrata per via endovescicale, l’epirubicina si è dimostrata essere di beneficio nel trattamento di:
• Carcinoma della vescica a cellule transizionali papillari
• Carcinoma in situ della vescica
• Profilassi endovescicale delle recidive di carcinoma superficiale della vescica a seguito di resezione transuretrale
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Epirubicina Kabi è utilizzata solo per via endovenosa ed endovescicale.
L’epirubicina non è attiva quando viene somministrata per via orale e non deve essere iniettata per via intramuscolare o intratecale.
La sicurezza ed efficacia dell’epirubicina nei bambini non sono stabilite.
Somministrazione endovenosa
È consigliabile somministrare il farmaco attraverso il catetere di una fleboclisi continua di soluzione fisiologica dopo essersi accertati che l’ago sia perfettamente in vena. Questo metodo riduce il pericolo di stravaso del farmaco e assicura il lavaggio della vena con soluzione salina dopo la somministrazione del farmaco. Lo stravaso di epirubicina dalla vena durante l’iniezione può portare a lesioni tissutali gravi fino alla necrosi. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere fermata subito. L’iniezione eseguita in piccoli vasi o ripetuta nella stessa vena può causare sclerosi venosa.
Dosi convenzionali:
Quando l’epirubicina è utilizzata come unico agente, la dose raccomandata negli adulti è da 60 mg/m² a 90 mg/m² di superficie corporea; il farmaco deve essere iniettato per via endovenosa in 3-5 minuti e, a seconda delle condizioni ematomidollari del paziente, la dose deve essere ripetuta a intervalli di 21 giorni.
Se si manifestano segni di tossicità, inclusa febbre grave da neutropenia e trombocitopenia (che potrebbe persistere al giorno 21), può essere necessaria una modifica della dose o la posticipazione della somministrazione successiva.
Dosi elevate
L’epirubicina come monoterapia per il trattamento del carcinoma alla mammella con dosi elevate deve essere somministrata secondo il regime seguente.
Per il trattamento a dose elevata, l’epirubicina può essere somministrata in bolo endovenoso in 3-5 minuti o in infusione fino a 30 minuti.
Carcinoma alla mammella
Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario allo stadio iniziale con linfonodi positivi sono raccomandate dosi endovenose di epirubicina da 100 mg/m² (come dose singola in 1 giorno) a 120 mg/m² (in due dosi divise nei giorni 1 e 8) ogni 3-4 settimane, in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale.
Il farmaco deve essere somministrato in bolo endovenoso in 3-5 minuti o come infusione endovenosa fino a 30 minuti. Dosi inferiori (da 60 mg/m² fino a 75 mg/m² per il trattamento convenzionale e da 105 mg/m² fino a 120 mg/m² negli schemi posologici per dosi elevate) sono raccomandate per pazienti la cui funzione midollare è già stata compromessa da una precedente chemioterapia o radioterapia, dall’età o da infiltrazione neoplastica midollare. La dose totale per ciclo può essere divisa in 2-3 giorni successivi.
Le seguenti dosi di epirubicina sono comunemente usate in monoterapia e chemioterapia di associazione per diversi tumori, come mostrato:
| Indicazione per il cancro | Dose di epirubicina (mg/m² )a |
| | Monoterapia | Terapia combinata |
| Carcinoma gastrico | 60-90 | 50 |
a Dosi generalmente somministrate in 1 giorno o giorni 1, 2 e 3 ad intervalli di 21 giorni.
Terapia combinata
Se l’epirubicina è utilizzata in associazione con altri agenti citotossici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi utilizzate comunemente sono mostrate nella tabella sopra.
Gruppi speciali di pazienti
Pazienti anziani
Si raccomanda di ridurre la dose nei pazienti anziani.
Funzionalità epatica ridotta
La principale via di eliminazione di epirubicina è il sistema epatobiliare.
In pazienti con funzione epatica compromessa la dose deve essere ridotta in base ai livelli di bilirubina nel siero come segue:
| Bilirubina nel siero | AST (aspartato aminotransferasi) | Riduzione della dose |
| 1,4-3 mg/100 ml | 2-4 volte il limite più elevato normale | Riduzione della dose del 50% |
| >3 mg/100 ml | >4 volte il limite normale | Riduzione della dose del 75% |
Funzione renale compromessa
La compromissione moderata della funzione renale non sembra richiedere una riduzione di dose in vista della quantità limitata di epirubicina escreta attraverso questa via. Tuttavia, nei pazienti con creatinina sierica >5 mg/dl può essere necessario un aggiustamento della dose.
Somministrazione endovescicale
Per le istruzioni prima della somministrazione vedere anche il paragrafo 6.6.
L’epirubicina può essere somministrata per via endovescicale per il trattamento del cancro superficiale alla vescica e per il carcinoma in sito. Non deve essere usata in questo modo per il trattamento dei tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica in cui sono più appropriate la terapia sistemica o chirurgica. L’epirubicina è stata impiegata con esito positivo anche per via endovescicale come agente profilattico dopo la resezione transuretrale di tumori superficiali per prevenire recidive.
Per il trattamento del cancro superficiale della vescica è raccomandato il seguente regime, utilizzando la tabella di diluizione sottostante: instillazioni di 50 mg/50 ml da ripetere per 8 settimane (diluite con soluzione fisiologica o acqua distillata sterile). Se viene osservata tossicità locale: è consigliata una riduzione di dose a 30 mg/50 ml.
Carcinoma in situ: fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità individuale del paziente).
Per la profilassi: somministrazione di 50 mg/50 ml da ripetere per 4 settimane seguite da instillazioni mensili della stessa dose per 11 mesi.
TABELLA DI DILUIZIONE PER SOLUZIONI DA INSTILLAZIONE NELLA VESCICA
| Dose di epirubicina richiesta | Volume di iniezione di epirubicina 2 mg/ml | Volume di diluente acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica sterile allo 0,9% | Volume totale per l’instillazione nella vescica |
| 30 mg | 15 ml | 35 ml | 50 ml |
| 50 mg | 25 ml | 25 ml | 50 ml |
| 80 mg | 40 ml | 10 ml | 50 ml |
La soluzione deve essere trattenuta nella vescica per 1-2 ore. Per evitare la diluizione inopportuna con urina, il paziente non deve bere liquidi per 12 ore prima dell’instillazione. Durante l’instillazione il paziente deve essere girato di tanto in tanto e deve essere istruito a svuotare la vescica alla fine del tempo di instillazione.
Istruzioni per la somministrazione
Per le istruzioni del prodotto prima della somministrazione, vedere anche paragrafo 6.6.
Epirubicina Kabi è controindicata in caso di:
• Ipersensibilità all’epirubicina, alle antracicline/antracenoidi o a uno qualsiasi degli eccipienti
• Mielosoppressione marcata indotta da un precedente trattamento con altri farmaci antineoplastici o a causa di una precedente radioterapia
• Pazienti trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline come la doxorubicina e la daunorubicina
• Presenza o anamnesi di cardiopatie (inclusa insufficienza cardiaca di classe IV della New York Hearth Association (NYHA), infarto miocardico acuto e infarto precedente con insufficienza cardiaca residua di classe III o IV della NYHA, cardiopatie infiammatorie acute, aritmia con conseguenze emodinamiche gravi)
• Infezione sistemica acuta
• Insufficienza epatica grave
• Grave mucosite alla bocca, faringe, esofago e al tratto gastrointestinale
• Pazienti che stanno allattando (vedere anche paragrafo 4.6)
Per la somministrazione endovescicale, l’epirubicina è controindicata in caso di:
• Infezioni del tratto urinario
• Tumori invasivi che penetrano la vescica
• Problemi di cateterizzazione
• Infiammazione alla vescica
• Grande volume di urina residua
• Vescica contratta
Epirubicina Kabi deve essere somministrata solo sotto la sorveglianza dei medici qualificati con esperienza negli antiblastici e nella terapia citotossica.
Il trattamento deve avvenire preferibilmente in centri con esperienza di queste terapie diagnostiche e devono essere prontamente disponibili attrezzature per il trattamento per gestire la terapia e le possibili complicazioni dovute a mielosoppressione, specialmente a seguito del trattamento con le dosi di epirubicina più elevate.
L’epirubicina non deve essere somministrata per via subcutanea e intramuscolare.
Lo stravaso di epirubicina dalla vena durante l’iniezione può causare gravi lesioni al tessuto e necrosi. L’iniezione in piccole vene o iniezioni ripetute nella stessa vena possono causare sclerosi venosa. In caso di stravaso di una dose viene sospesa la somministrazione in quella vena particolare e ripresa in un posto diverso. È stata impiegata con vario grado di successo l’infiltrazione locale con corticosteroidi, con o senza l’associazione con una soluzione di sodio bicarbonato (8,4%) e l’applicazione di dimetil sulfossido e di impacchi. Se necessario consultare un chirurgo plastico.
Prima del trattamento iniziale con epirubicina è richiesto un accurato monitoraggio di base di diversi esami di laboratorio e della funzione cardiaca.
Se l’epirubicina viene somministrata in infusione continua, ciò deve avvenire preferibilmente attraverso un catetere in una vena centrale. Nausea, vomito e mucosite sono spesso molto gravi: è necessaria la somministrazione di un trattamento appropriato.
Durante ogni ciclo di trattamento con epirubicina, i pazienti devono essere attentamente e frequentemente monitorati. Sia prima che durante ogni ciclo di terapia deve essere eseguita accuratamente la conta dei globuli rossi e bianchi, dei neutrofili e delle piastrine. Leucopenia e neutropenia sono generalmente temporanee sia con schemi di posologia convenzionali sia a dosi elevate, raggiungono il livello più basso tra il 10° e 14° giorno e ritornano a valori normali dal 21° giorno; esse sono più gravi con schemi di posologia a dosi elevate. Anche l’anemia e la trombocitopenia sono passeggere e si manifestano nello stesso modo. Molto pochi pazienti, perfino se ricevono dosi elevate, hanno mostrato trombocitopenia (<100000 piastrine/mm³).
Prima di iniziare un trattamento con epirubicina i pazienti devono essersi ripresi adeguatamente dalla stomatite o mucosite.
L’epirubicina viene eliminata principalmente per via epatica. Perciò è necessario valutare la funzione epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina) prima del trattamento e di nuovo durante il trattamento. In pazienti con un livello elevato di bilirubina o AST la clearance della epirubicina può essere ritardata e ciò può causare un aumento della tossicità generale. Per questi pazienti è raccomandata una riduzione della dose (vedere anche paragrafo 4.2). I pazienti con gravi disturbi della funzione epatica non devono utilizzare l’epirubicina (vedere anche il paragrafo 4.3).
Nei pazienti con funzione renale ridotta il livello di creatinina nel siero deve essere monitorato regolarmente prima e durante il trattamento. Per i pazienti con il livello di creatinina del siero aumentato (>450 mcmol/l) si raccomanda di ridurre la dose (vedere anche paragrafo 4.2).
Si può verificare un’insufficienza cardiaca in particolare nei pazienti ai quali è stata somministrata una dose cumulativa di 900 mg/m² o una dose cumulativa inferiore nei pazienti che hanno ricevuto radiazioni nell’area mediastinale. Con dosi cumulative <900 mg/m² c’è evidenza che la tossicità cardiaca si verifica raramente. Tuttavia, la funzione cardiaca deve essere monitorata attentamente durante il trattamento per minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per le altre antracicline. In caso di insufficienza cardiaca, il trattamento con epirubicina deve essere interrotto. Con la dose totale di epirubicina somministrata deve essere tenuta in considerazione anche la terapia precedente con antracicline simili, come doxorubicina o daunorubicina, o con derivati antracenedionici. I pazienti anziani, i bambini e i pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca hanno anche un maggiore rischio di cardiotossicità.
Nello stabilire le dosi cumulative massime di epirubicina deve essere presa in considerazione qualsiasi terapia concomitante con farmaci potenzialmente cardiotossici. Una dose cumulativa da 900 mg/m² a 1000 mg/m² deve essere superata solo con estrema cautela, sia con dosi convenzionali sia con dosi elevate. Oltre questo livello il rischio di insufficienza cardiaca congestizia irreversibile aumenta di molto.
Prima e dopo ogni ciclo di trattamento è raccomandato un ECG. Alterazioni nel tracciato dell’ECG come un appiattimento o inversione dell’onda T, depressione del tratto S-T, o l’insorgenza di aritmie, generalmente temporanei e reversibili, non comportano necessariamente la sospensione del trattamento. Con dosi cumulative <900 mg/m² c’è evidenza che raramente si manifesta cardiotossicità. Tuttavia la funzione cardiaca deve essere monitorata accuratamente durante il trattamento per minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per le altre antracicline. In caso di insufficienza cardiaca, il trattamento con epirubicina deve essere sospeso.
La cardiomiopatia indotta da antracicline è associata a una persistente riduzione del voltaggio del complesso QRS, a un incremento oltre il normale limite dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e a una riduzione della frazione di eiezione ventricolare. Una diagnosi clinica precoce di insufficienza cardiaca indotta da agenti citostatici sembra essenziale per un trattamento efficace con digitale, diuretici, vasodilatatori periferici, dieta con basso contenuto di sodio e sufficiente riposo a letto.
Il monitoraggio cardiaco dei pazienti che ricevono il trattamento con epirubicina è molto importante ed è consigliabile valutare la funzione cardiaca mediante una tecnica non invasiva come l’ECG. Modifiche dell’elettrocardiogramma possono essere indicative di una cardiomiopatia indotta da antracicline, ma l’ECG non è un metodo sensibile o specifico per seguire la cardiotossicità correlata alle antracicline. Il rischio di insufficienza cardiaca seria può essere diminuito mediante un monitoraggio regolare della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) durante il corso di trattamento con una rapida sospensione della somministrazione di epirubicina al primo segno di funzione compromessa. Il metodo preferito per la valutazione della funzionalità cardiaca è la valutazione della misura di LVEF mediante angiografia con nucleotide di tipo MUGA o l’ecocardiografia (ECHO). Una valutazione cardiaca di base con un ECG e una MUGA scan o una ECHO è raccomandata, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per l’aumento della tossicità cardiaca. Devono essere fatte determinazioni ripetute MUGA o ECHO della LVEF in particolare con dosi più elevate e cumulative di antracicline. La tecnica usata per la valutazione deve essere la medesima durante il follow-up. Nei pazienti con fattori di rischio, in particolare prima dell’uso di antracicline o antracenedioni, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere particolarmente attento.
L’insufficienza cardiaca può manifestarsi alcune settimane dopo la sospensione della terapia con Epirubicina e può non rispondere a uno specifico trattamento medico. Il rischio potenziale di cardiotossicità può aumentare nei pazienti che hanno ricevuto in concomitanza, o in precedenza, una radioterapia nell’area pericardica mediastinale e/o sono sotto trattamento con medicinali potenzialmente cardiotossici (vedere paragrafo 4.5).
Come altri agenti citotossici, l’epirubicina può indurre iperuricemia causata da una rapida lisi delle cellule neoplastiche. I livelli di acido urico nel sangue devono quindi essere controllati così che questo fenomeno possa essere riconosciuto e propriamente gestito. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo per prevenire l’iperuricemia possono ridurre al minimo le complicazioni potenziali della sindrome da lisi tumorale.
L’epirubicina può dare una colorazione rossa all’urina per 1 o 2 giorni dopo la somministrazione.
Sia gli uomini che le donne devono usare misure contraccettive, sia durante che per 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini che desiderano avere figli devono essere informati sulla possibilità della crioconservazione (vedere anche paragrafo 4.6).
Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per ml di soluzione iniettabile o per infusione. Ciò deve essere preso in considerazione dai pazienti che seguono una dieta a sodio controllato.
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Con l’epirubicina sono state osservate interazioni farmacologiche con cimetidina, dexverapamil, dexrazoxano, docetaxel, interferone α-2b, paclitaxel e chinina.
Il dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell’epirubicina e possibilmente incrementare gli effetti di depressione sul midollo osseo.
Una precedente somministrazione di dosi maggiori (da 900 mg/m² a 1200 mg/m²) di dexrazoxano può aumentare la clearance sistemica dell’epirubicina e causare una diminuzione dell’AUC.
Uno studio ha dimostrato che il docetaxel può aumentare la concentrazione plasmatica dei metaboliti dell’epirubicina quando viene somministrato subito dopo l’epirubicina.
La co-somministrazione di interferone α-2b può causare sia una diminuzione del tempo di dimezzamento sia della clearance totale dell’epirubicina.
Il paclitaxel può influenzare la farmacocinetica di epirubicina e del suo metabolita, epirubicinolo. È stato dimostrato che, quando viene somministrato prima dell’epirubicina, il paclitaxel aumenta le concentrazioni plasmatiche di epirubicina. Quando il paclitaxel viene somministrato dopo l’epirubicina non sono rilevati cambiamenti nella concentrazione plasmatica di epirubicina. Quindi con l’uso concomitante è raccomandato il secondo schema di somministrazione .
In uno studio, la tossicità ematologica era maggiore quando il paclitaxel era somministrato prima dell’epirubicina rispetto a quando era somministrato dopo.
Uno studio ha dimostrato che la clearance del paclitaxel è ridotta dall’epirubicina.
La chinina può accelerare la distribuzione iniziale dell’epirubicina dal sangue nel tessuto e può avere un’influenza sulla suddivisione dei globuli rossi dell’epirubicina.
La cimetidina 400 mg 2 volte al giorno somministrata prima dell’epirubicina 100 mg/m² ogni 3 settimane ha causato un aumento del 50% dell’AUC dell’epirubicina e un aumento del 41% dell’AUC dell’epirubicinolo (quest’ultima p<0,05). L’AUC del 7-desossidoxorubicinolo aglicone e il flusso ematico nel fegato non sono diminuiti, per cui i risultati non si spiegano con l’attività ridotta del citocromo P-450.
L’epirubicina utilizzata in associazione con altri agenti citotossici può causare una mielotossicità aggiuntiva.
La possibilità di disturbi evidenti dell’ematopoiesi necessita di tenere in mente un pretrattamento con farmaci che influenzano il midollo osseo (cioè agenti citostatici, sulfamidici, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati dell’amidopirina, antiretrovirali).
La cardiotossicità dell’epirubicina è potenziata da alcuni trattamenti radioterapici e da un precedente o concomitante utilizzo di altri derivati delle antracicline (per es. mitomicina-C, dacarbazina, dactinomicina e in alcuni casi ciclofosfamide) o altri agenti cardiotossici (per es. 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani). L’epirubicina può potenziare l’effetto delle radiazioni nell’area mediastinale.
I medicinali che inducono l’enzima citocromo P-450 (come rifampicina e barbiturici) possono aumentare il metabolismo dell’epirubicina, causando una riduzione dell’efficacia.
Se l’epirubicina è utilizzata in concomitanza con altri farmaci che possono causare insufficienza cardiaca, per es. i bloccanti i canali del calcio, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata attraverso il corso del trattamento.
L’epirubicina è metabolizzata principalmente nel fegato; ogni medicazione concomitante che influenza la funzione epatica può influenzare anche il metabolismo o la farmacocinetica dell’epirubicina e, conseguentemente, la sua efficacia e/o tossicità.
Questo prodotto generalmente non è raccomandato in associazione con vaccini vivi attenuati a causa del rischio di una malattia sistemica possibilmente fatale. Questo rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunosoppressi dalla loro malattia principale.
Utilizzare un vaccino inattivato dove esiste (poliomielite).
L’uso concomitante con ciclosporine può causare un’eccessiva immunosoppressione.
Fertilità
L’epirubicina può avere effetti genotossici. Perciò ai pazienti maschi trattati con epirubicina è sconsigliato di avere figli durante e per sei mesi dopo il trattamento con epirubicina e di seguire l’avvertenza di conservare lo sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità dovuta alla terapia con epirubicina.
Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento con epirubicina. Gli uomini e le donne devono usare un metodo efficace di contraccezione durante il trattamento e per sei mesi dopo.
Gravidanza
L’epirubicina è un potenziale teratogeno e se somministrato alle donne gravide può causare aborto spontaneo, embriotossicità e morte del feto. Durante la gravidanza, in particolare il primo trimestre, i farmaci citostatici devono essere usati solo sotto stretta indicazione e quando i potenziali benefici per la madre sono stati valutati contro il possibile rischio di effetti avversi sulla riproduzione. Le donne che potenzialmente potrebbero diventare gravide devono essere pienamente informate del possibile pericolo per il feto se entrano in gravidanza durante la terapia con l’epirubicina e di usare un metodo contraccettivo sicuro durante il trattamento con epirubicina.
Allattamento
Non si sa se l’epirubicina viene escreta nel latte umano. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con epirubicina.
Non ci sono evidenze di particolari reazioni avverse correlate alla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. L’epirubicina può causare episodi di nausea e vomito che possono temporaneamente portare a una riduzione della capacità di guidare e usare macchinari.
Le frequenze degli effetti indesiderati sono state divise nelle seguenti classi:
Molto comuni (≥1/10),
Comuni (≥1/100, <1/10),
Non comuni (≥1/1000, <1/100),
Rari (≥1/10.000, <1/1000),
Molto rari (<1/10000),
Non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Il trattamento con epirubicina spesso causa effetti indesiderati, alcuni dei quali molto gravi. Quindi è necessaria un’attenta osservazione dei pazienti. La frequenza e natura degli effetti indesiderati sono influenzate dalla velocità di somministrazione e dalla dose. La depressione del midollo osseo (generalmente di natura temporanea) e la cardiotossicità sono effetti indesiderati che limitano le dosi elevate.
Esami diagnostici
Rari: sono stati riportati aumenti del livello delle transaminasi.
Patologie cardiache
Rare: cardiotossicità modifiche dell’ECG, tachicardia, aritmia (appiattimento del T-top, depressione del segmento ST), cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (dispnea, edema, ingrossamento del fegato, ascite, edema polmonare, effusioni della pleura, ritmo galoppante), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV, blocco di branca (vedere paragrafo 4.4).
Il rischio di insorgenza dell’insufficienza cardiaca congestizia aumenta con la dose cumulativa totale di epirubicina e con una terapia precedente con antracicline analoghe come doxorubicina e daunorubicina o i derivati dell’antracene. I pazienti anziani e i bambini sono a rischio elevato di sviluppare cardiomiopatia. I pazienti con anamnesi di cardiopatie hanno anche un maggiore rischio di cardiotossicità. I pazienti devono essere osservati attentamente e devono essere trattati nel modo convenzionale ai primi segni di insufficienza cardiaca (vedere anche paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comuni: mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, anemia). Possono manifestarsi emorragie e ipossia del tessuto (come risultato della mielosoppressione). In un gran numero di pazienti non trattati che avevano diversi tumori solidi, dosi elevate di epirubicina sono state somministrate in sicurezza e hanno causato effetti indesiderati non diversi da quelli visti a dosi convenzionali con l’eccezione della neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/mm³ per meno di 7 giorni) che si è manifestata nella maggioranza dei pazienti. Solo pochi pazienti hanno richiesto ospedalizzazione e una terapia di supporto per gravi complicazioni infettive a dosi elevate.
Comuni: trombocitopenia
Patologie gastrointestinali
Comuni: si può manifestare mucosite 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento e generalmente comprende stomatite con erosioni dolorose, frequentemente su tutta la lingua e sulla mucosa sublinguale. Nausea e vomito spesso si manifestano entro le prime 24 ore (in quasi tutti i pazienti), diarrea che può causare disidratazione, anoressia, perdita di appetito, dolore addominale.
Rare: esofagite. Si è verificata anche iperpigmentazione della mucosa orale.
Patologie renali e urinarie
Molto comuni: cromaturia (urina di colore rosso). Nei pazienti che sono stati trattati con dosaggi elevati è stata segnalata proteinuria.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni: nel 60-90% dei casi trattati si manifesta alopecia, normalmente reversibile: è accompagnata dalla perdita di crescita della barba negli uomini.
Comuni: vampate di calore, lo stravaso può causare cellulite grave, formazione di vescicole, e necrosi del tessuto locale che richiede misure chirurgiche (incluso il trapianto di cute). Il rischio può essere ridotto a seguito di un metodo corretto di somministrazione (attraverso infusione continua)
Non comuni: perpigmentazione della pelle e delle unghie. Arrossamento della pelle.
Rari:: orticaria.
Infezioni e infestazioni
Frequenza non nota: possono verificarsi febbre, infezioni, polmonite, sepsi e shock da sepsi come risultato della mielosoppressione.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comuni: in seguito alla somministrazione endovescicale è stata osservata cistite chimica, a volte emorragica.
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)
Rari: leucemia mieloide acuta secondaria con o senza una fase preleucemica, in pazienti trattati con epirubicina in associazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA. Queste leucemie hanno una breve latenza (1-3 anni).
Patologie vascolari
Comuni: arrossamento lungo la vena d’infusione, dolore locale. Flebite locale, flebosclerosi.
Non comuni: tromboflebite.
Frequenza non nota: si sono verificati casi coincidenti di eventi tromboembolici (inclusa embolia polmonare, in casi isolati con esito fatale).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni: con la somministrazione endovescicale si possono verificare reazioni locali (cistite chimica, a volte emorragie).
Non comuni: mal di testa.
Rari: febbre, brividi, capogiri, iperuricemia (causata da una lisi rapida delle cellule neoplastiche). Sono stati segnalati anche iperpiressia, malessere e debolezza.
Disturbi del sistema immunitario
Comuni: reazioni allergiche a seguito di somministrazione endovescicale.
Non comuni: sensibilità alla luce o ipersensibilità in caso di radioterapia (fenomeno di richiamo)
Rari: anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock inclusi eruzione cutanea, prurito, febbre e brividi).
Patologie del sistema nervoso
Sono stati segnalati effetti sul sistema nervoso, come mal di testa, vertigini e neuropatia periferica (con dosi elevate)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Rari: amenorrea, azoospermia.
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Ci si può aspettare che la somministrazione di un dose singola molto elevata di epirubicina causi una degenerazione acuta del miocardio entro 24 ore e una grave mielosoppressione entro 10 -14 giorni. Il trattamento deve avere lo scopo di sostenere il paziente durante questo periodo e deve impiegare misure quali la trasfusione del sangue e l’isolamento.
Con le antracicline si è osservata insufficienza cardiaca ritardata fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti devono essere attentamente osservati e, se compaiono segni di insufficienza cardiaca, devono essere trattati con le misure convenzionali. L’epirubicina non è dializzabile.
Gruppo farmaterapeutico: Agenti antineoplastici - Antibiotici citotossici e sostanze correlate: antracicline e sostanze correlate
Codice ATC: L01DB03.
Il meccanismo d’azione dell’epirubicina è in relazione alla sua capacità di legarsi al DNA. Studi su cellule in coltura hanno dimostrato una rapida penetrazione nella cellula, localizzazione nel nucleo e inibizione della sintesi di acidi nucleici e della mitosi. L’epirubicina si è dimostrata attiva su un ampio spettro di tumori sperimentali incluse le leucemie L1210 e P388, i sarcomi SA180 (forme solide e ascitiche), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma al polmone di Lewis e colon carcinoma 38. È stata anche dimostrata un’attività contro tumori umani trapiantati nel topo nudo atimico (melanoma, carcinoma alla mammella, al polmone, prostatico e ovarico).
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Nei pazienti con funzione epatica e renale normale, i livelli plasmatici dopo iniezione EV di 60-150 mg/m² del farmaco seguono un modello tri-esponenziale decrescente con una prima fase molto veloce e una fase terminale lenta con una emivita media di circa 40 ore. Queste dosi sono entro i limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di valori di clearance plasmatica sia di via metabolica.
In studi di farmacocinetica in pazienti con carcinoma in situ della vescica i livelli plasmatici di epirubicina dopo instillazione intravescicale sono generalmente bassi (<10 ng/ml). Pertanto non può essere assunto un significativo riassorbimento sistemico. Nei pazienti con lesioni della mucosa della vescica (ad esempio tumore, cistite, operazioni) può essere previsto un più alto tasso di riassorbimento.
Biotrasformazione
I principali metaboliti che sono stati identificati sono l’epirubicinolo (13-OH-epirubicina) e i glucuronidi di epirubicina e epirubicinolo. La 4'-O-glucuronidazione distingue l’epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare l’eliminazione più veloce dell’epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH derivato (epirubicinolo) sono sempre più bassi e praticamente paralleli con quellidel farmaco immodificato.
Escrezione
L’epirubicina è eliminata principalmente attraverso il fegato; elevati valori di clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che questa lenta eliminazione è dovuta alla ampia distribuzione nei tessuti.
L’escrezione urinaria rappresenta circa il 9-10% della dose somministrata in 48 ore. L’escrezione biliare rappresenta la via principale di eliminazione, circa il 40% della dose somministrata può essere rintracciata nella bile entro 72 ore. Disturbi della funzione epatica possono causare più elevati livelli plasmatici e richiedere una riduzione della dose.
Il farmaco non attraversa la barriera ematoencefalica.
I principali organi bersaglio nel ratto, coniglio e cane a seguito di dosi ripetute sono stati il sistema emolinfopoietico, tratto GI, rene, fegato e organi riproduttivi. L’epirubicina è stata studiata anche in test specifici di cardiotossicità.
L’epirubicina, come altre antracicline, è risultata mutagena, genotossica, cancerogena ed embriotossica nei ratti.
Non sono state osservate malformazioni nei ratti o conigli, ma come le altre antracicline e farmaci citotossici, epirubicina deve essere considerata potenzialmente teratogena.
Studi peri/postnatali nei ratti indicano effetti nocivi sulla prole a dosi cliniche. Non è noto se l’epirubicina venga escreta nel latte materno.
Gli studi sugli animali indicano che l’epirubicina ha un indice terapeutico più favorevole e una minore tossicità cardiaca e sistemica della doxorubicina.
Uno studio di tollerabilità locale nei ratti e nei topi ha mostrato che lo stravaso di epirubicina causa necrosi dei tessuti.
Acido cloridrico, per regolare il pH
Sodio cloruro
Acqua per preparazioni iniettabili.
Non è raccomandato di miscelare Epirubicina Kabi 2 mg/ml soluzione iniettabile con altri medicinali. Tuttavia, l’epirubicina può essere utilizzata in associazione con altri farmaci antitumorali.
Il contatto con soluzioni a pH alcalino deve essere evitato, dato che causa idrolisi del medicinale. L’epirubicina non deve essere miscelata con eparina a causa di incompatibilità chimica che provoca precipitazione.
Contenitore chiuso: 18 mesi
Dopo la prima apertura del contenitore: i flaconcini sono esclusivamente monouso e ogni porzione inutilizzata dopo l’uso deve essere smaltita. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la perforazione del tappo di gomma. Se non viene usato immediatamente, i tempi di stoccaggio e le condizioni d’uso sono responsabilità degli utilizzatori.
Conservare in frigorifero (2-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione esterna per proteggere dalla luce.
La conservazione della soluzione iniettabile in condizioni refrigerate può causare la formazione di un prodotto gelificato. Questo prodotto gelificato ritornerà in uno stato da leggermente viscoso fino a una soluzione liquida dopo due o massimo 4 ore di esposizione a temperatura ambiente (15-25°C).
Flaconcino di vetro incolore, chiaro (tipo I) da 25 ml e 100 ml con tappi in gomma clorobutilica rivestiti di un fluoropolimero e una chiusura in alluminio e polipropilene di tipo flip off.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.
Somministrazione endovenosa : l’epirubicina deve essere somministrata nel catetere di una fleboclisi di soluzione fisiologica a flusso libero (sodio cloruro 0,9% o glucosio al 5%).
La preparazione della soluzione per infusione deve essere fatta da personale addestrato, in condizioni di asepsi.
La preparazione di una soluzione per infusione deve essere fatta in un’area asettica dedicata.
Il personale che lavora con Epirubicina Kabi 2 mg/ml deve usare guanti protettivi, occhiali di sicurezza e una maschera.
Epirubicina Kabi 2 mg/ml non contiene conservanti e perciò è per un solo utilizzo.
Dopo l’uso la soluzione rimasta deve essere smaltita in conformità con le normative per gli agenti citostatici.Vedere anche “smaltimento”.
L’inattivazione del medicinale eventualmente fuoriuscito può essere ottenuta con una soluzione di sodio ipoclorito 1% o semplicemente con un tampone fosfato (pH>8) fino a che la soluzione viene decolorata. Tutti i materiali per la pulizia vanno smaltiti come indicato nel paragrafo “smaltimento”.
Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con agenti citostatici.
Le escrezioni e il vomito devono essere ripuliti con attenzione.
Un flaconcino danneggiato deve essere trattato con le stesse precauzioni e deve essere considerato come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere conservati in appropriati contenitori per rifiuti appositamente identificati. Vedere sotto “smaltimento”.
Smaltimento
Il prodotto non utilizzato, tutti i materiali usati per la preparazione e somministrazione o che sono stati in contatto in qualsiasi modo con l’epirubicina, devono essere smaltiti in accordo alle normative locali.
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road, Bordon, Hampshire, GU35 0NF, Regno Unito
AIC n. 039358015/M - 1 flaconcino di vetro da 50 mg/25 ml
AIC n. 039358027/M - 1 flaconcino di vetro da 200 mg/100 ml
24 Novembre 2009