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EPIRUBICINA TEVA 2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE
Principio attivo:
1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 2 mg di epirubicina cloridrato
- 1 flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 10 mg di epirubicina cloridrato
- 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 50 mg di epirubicina cloridrato
- 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 200 mg di epirubicina cloridrato
Eccipiente:
1 ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 3,5 mg di sodio
- 1 flaconcino da 5 ml di soluzione contiene 17,7 mg di sodio
- 1 flaconcino da 25 ml di soluzione contiene 88,5 mg di sodio
- 1 flaconcino da 100 ml di soluzione contiene 354,1 mg di sodio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile o per infusione.
Soluzione limpida di colore rosso.
Epirubicina Teva è utilizzata nel trattamento di un ampio spettro di patologie neoplastiche, incluse:
- carcinoma mammario
- carcinoma gastrico
Se somministrata per via endovescicale, l’epirubicina ha evidenziato effetti benefici nel trattamento di:
- carcinoma papillare a cellule transizionali della vescica
- carcinoma in situ
- profilassi endovescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica in seguito a resezione transuretrale.
Epirubicina Teva può essere utilizzato nell’ambito di schemi polichemioterapici.
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L’epirubicina è destinata esclusivamente all’uso per via endovenosa o endovescicale.
Somministrazione endovenosa
È consigliabile che la soluzione rossa, che deve essere limpida e trasparente, sia iniettata mediante il catetere di una infusione endovenosa continua di soluzione fisiologica o di glucosio 5% nell’arco di 30 minuti al massimo (a seconda della dose e del volume dell’infusione). L’ago deve essere adeguatamente inserito in vena. Questo metodo riduce il rischio di trombosi e di stravaso, che potrebbero provocare grave cellulite e necrosi. In caso di stravaso occorre interrompere immediatamente la somministrazione. L’iniezione in vene di piccole dimensioni e iniezioni ripetute nella stessa vena possono provocare sclerosi venosa.
Dose usuale
Se l’epirubicina è usata in monoterapia, la dose consigliata per gli adulti è 60-90 mg/m² di superficie corporea. L’epirubicina deve essere iniettata per via endovenosa nell’arco di 3-5 minuti. La stessa dose viene ripetuta con un intervallo di 21 giorni.
Nello schema posologico devono essere tenute in considerazione le condizioni emato-midollari del paziente.
Se si osservano segni di tossicità, incluse neutropenia/febbre neutropenica e trombocitopenia (che possono persistere al giorno 21), possono essere necessari la modifica della dose o il differimento della dose successiva.
Alte dosi
L’epirubicina in monoterapia ad alte dosi per il trattamento del carcinoma mammario deve essere somministrata attenendosi al seguente regime posologico:
Per il trattamento ad alte dosi, l’epirubicina può essere somministrata come bolo endovenoso nell’arco di 3-5 minuti oppure mediante un’infusione della durata massima di 30 minuti.
Carcinoma mammario
Nella terapia adiuvante di pazienti affette da carcinoma mammario allo stadio precoce con linfonodi positivi, sono raccomandate dosi di epirubicina da 100 mg/m² (in un’unica dose il giorno 1) a 120 mg/m² (in due dosi distinte i giorni 1 e 8) ogni 3-4 settimane per via endovenosa, in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa, e tamoxifene per via orale.
Per i pazienti con funzione ridotta del midollo osseo dovuta a chemioterapia o radioterapia precedenti, all’età o a un’infiltrazione neoplastica nel midollo osseo, si raccomandano dosi inferiori (60-75 mg/m² per il trattamento abituale e 105-120 mg/m² per il trattamento ad alte dosi) oppure il differimento della dose successiva. La dose completa per ciascun ciclo può essere distribuita nell’arco di 2-3 giorni consecutivi.
Le seguenti dosi di epirubicina sono comunemente utilizzate in monoterapia e nell’ambito di terapie combinate per vari tipi di tumori:
| Tipi di cancro per i quali il medicinale è indicato | Dose di epirubicina (mg/m²)* |
| | Monoterapia | Terapia combinata |
| Carcinoma gastrico | 60-90 | 50 |
| Carcinoma della vescica | 50 mg/50 ml o 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) | |
| Profilassi: 50 mg/50 ml alla settimana per 4 settimane, quindi mensilmente per 11 mesi |
* Dosi generalmente somministrate il giorno 1, oppure i giorni 1, 2 e 3 a intervalli di 21 giorni.
Chemioterapia combinata
Quando Epirubicina Teva è utilizzata in associazione con altri prodotti antiblastici, la dose deve essere ridotta di conseguenza. Le dosi comunemente utilizzate sono illustrate nella tabella soprastante.
Gruppi particolari di pazienti
Pazienti anziani
Si raccomanda di ridurre la dose nei pazienti anziani.
Bambini
La sicurezza e l’efficacia dell’epirubicina nei bambini non sono state accertate.
Compromissione della funzione epatica
L’escrezione dell’epirubicina avviene principalmente per via epatica. Nei pazienti con disturbi della funzione epatica, la dose deve essere ridotta secondo quanto indicato sotto, per evitare un aumento della tossicità generale:
| Bilirubina sierica | AST (aspartato aminotrasferasi) | Riduzione della dose |
| 1,4-3 mg/100 ml | 2-4 volte il limite superiore della norma | Riduzione della dose del 50% |
| > 3 mg/100 ml | > 4 volte il limite della norma | Riduzione della dose del 75% |
Compromissione della funzione renale
Un’insufficienza renale moderata non impone alcuna riduzione della dose, considerata la quantità limitata di epirubicina escreta per questa via. Comunque, nei pazienti con una grave insufficienza renale (creatinina sierica > 450 mcmol/l) è raccomandata la riduzione della dose.
Uso endovescicale
Per le istruzioni in merito alla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
È possibile somministrare Epirubicina Teva per via endovescicale per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in situ, nonché a scopo profilattico per prevenire le recidive in seguito a resezione transuretrale. Il medicinale non deve essere somministrato per via endovescicale per il trattamento dei tumori invasivi che sono penetrati nella parete della vescica; in queste situazioni risultano più adeguate la terapia sistemica o l’intervento chirurgico.
Si utilizzano vari schemi posologici. Le istruzioni seguenti possono essere utilizzate come linee guida:
Carcinoma superficiale della vescica: lavaggio settimanale della vescica con 50 mg/50 ml (diluiti con soluzione fisiologica o acqua sterile) per 8 settimane. Si consiglia una riduzione a 30 mg per 50 ml in caso di tossicità locale (cistite chimica).
Carcinoma in situ: fino a 80 mg/50 ml (a seconda della tollerabilità del paziente).
Profilassi delle recidive in seguito a resezione transuretrale: somministrazione 1 volta alla settimana per 4 settimane di una dose di 50 mg/50 ml, seguita da 1 instillazione mensile per 11 mesi della stessa dose.
TABELLA DI DILUIZIONE PER LE SOLUZIONI DA INSTILLARE IN VESCICA
| Dose necessaria di epirubicina | Volume di iniezione di epirubicina 2 mg/ml | Volume di diluente, acqua sterile per iniezioni o soluzione salina sterile allo 0,9% | Volume totale dell’instillazione in vescica |
| 30 mg | 15 ml | 35 ml | 50 ml |
| 50 mg | 25 ml | 25 ml | 50 ml |
| 80 mg | 40 ml | 10 ml | 50 ml |
La soluzione deve essere trattenuta in vescica per 1-2 ore. Per evitare una diluizione eccessiva con l’urina, si deve ordinare al paziente di non assumere alcun liquido nelle 12 ore precedenti l’instillazione. Durante l’installazione, il paziente deve essere girato di tanto in tanto e deve essere avvertito di urinare solo alla fine del periodo di instillazione.
Epirubicina Teva è controindicata nei seguenti pazienti:
- pazienti con ipersensibilità all’epirubicina, ad altre antracicline e/o antracenedioni o a uno qualsiasi degli eccipienti;
- pazienti con una marcata mielosoppressione indotta da una terapia farmacologica o radioterapia precedenti;
- pazienti con anamnesi attuale o pregressa di compromissioni a livello cardiaco (inclusi insufficienza cardiaca di grado 4, attacco cardiaco acuto e attacco cardiaco pregresso che hanno provocato una insufficienza cardiaca di grado 3 e 4, cardiopatie infiammatorie acute, aritmia con serie conseguenze emodinamiche);
- pazienti con infezioni sistemiche acute;
- pazienti trattati in precedenza con una dose cumulativa massima di altre antracicline o antracenedioni, come doxorubicina o daunorubicina;
- pazienti con grave disturbo della funzione epatica;
- pazienti che stanno allattando (vedere anche paragrafo 4.6).
La somministrazione endovescicale di epirubicina è controindicata in caso di:
- infezioni del tratto urinario
- tumori invasivi che sono penetrati nella vescica
- problemi di cateterizzazione
- infiammazione vescicale
- ampio volume di urina residua
- vescica contratta
Epirubicina Teva deve essere usata solo su pazienti strettamente supervisionati da un medico specializzato nell’uso di agenti oncolitici. Il trattamento deve essere eseguito preferibilmente presso centri dotati di personale esperto in questo tipo di terapia. Devono essere disponibili strutture diagnostiche e terapeutiche per la gestione della terapia e delle possibili complicazioni dovute alla mielosoppressione, in particolare dopo la terapia con epirubicina ad alte dosi.
Epirubicina Teva non deve essere somministrata per via sottocutanea o intramuscolare. Lo stravaso durante la somministrazione endovenosa provoca gravi lesioni ai tessuti e una necrosi progressiva degli stessi. Può manifestarsi sclerosi venosa in seguito a iniezione in vasi piccoli o a iniezioni ripetute nella stessa vena. In caso di stravaso, la somministrazione attraverso quella particolare vena va interrotta e ripresa in un sito diverso. L’infiltrazione locale di corticosteroidi con o senza l’associazione di una soluzione di sodio bicarbonato (8,4%), l’applicazione locale di dimetilsolfossido e impacchi freddi sono stati utilizzati con gradi variabili di successo. Se necessario, consultare un chirurgo plastico.
All’inizio della terapia è necessario istituire un attento monitoraggio basale di vari parametri di laboratorio e della funzione cardiaca.
Se l’epirubicina è somministrata mediante infusione continua, questa deve essere preferibilmente eseguita attraverso un catetere venoso centrale.
Nausea, vomito e mucosite sono spesso di entità piuttosto grave: è dunque necessario somministrare farmaci adeguati.
Durante la terapia con Epirubicina Teva è necessario monitorare attentamente le condizioni dei pazienti. Sono necessari esami ematologici (conte di globuli rossi, globuli bianchi, neutrofili e piastrine) prima e durante ciascun ciclo di terapia nei pazienti con tumori ematologici o solidi, a causa della possibile depressione del midollo osseo. In caso di utilizzo dei regimi posologici indicati, leucopenia e neutropenia sono generalmente di natura transitoria; i valori minimi sono raggiunti 10-14 giorni dopo la somministrazione. Il ritorno a valori ematologici normali solitamente si verifica entro 21 giorni dalla somministrazione; le alterazioni sono di maggiore portata in caso di regimi posologici più elevati. Anche anemia e trombocitopenia sono di natura transitoria e si verificano secondo le stesse modalità. Pochi pazienti riferiscono trombocitopenia (<100.000 piastrine/mm³), anche dopo una dose elevata.
I pazienti devono essere adeguatamente guariti da una grave stomatite o mucosite prima di iniziare la terapia con epirubicina.
L’epirubicina è eliminata principalmente per via epatica. Quindi, è necessario valutare la funzione epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina) prima del trattamento e di nuovo durante il trattamento. Nei pazienti con un livello elevato di bilirubina o di AST, la clearance dell’epirubicina può risultare ritardata, cosa che può provocare un aumento della tossicità generale. Per questi pazienti si consiglia una riduzione della dose (vedere anche paragrafo 4.2).
I pazienti con un grave disturbo della funzione epatica non devono usare epirubicina (vedere anche paragrafo 4.3).
Nei pazienti con funzione renale ridotta, il livello di creatinina sierica deve essere monitorato su base regolare prima e durante la terapia. Per i pazienti con un livello aumentato di creatinina sierica (> 450 mcmol/l) si consiglia di ridurre la dose (vedere anche paragrafo 4.2).
Può verificarsi insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti a cui è stata somministrata una dose cumulativa di 900 mg/m² o nei pazienti a cui è stata somministrata una dose cumulativa inferiore dopo una radioterapia all’area mediastinica. Con dosi cumulative <900 mg/m² si verifica raramente tossicità cardiaca. Comunque, durante la terapia va attentamente monitorata la funzione cardiaca allo scopo di minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per altre antracicline. In caso di insufficienza cardiaca è opportuno interrompere la terapia con l’epirubicina. Anche eventuali terapie pregresse con antracicline correlate, come doxorubicina, daunorubicina o derivati antracenedionici devono essere tenute in considerazione unitamente alla dose totale di epirubicina somministrata. Anche i pazienti anziani, i bambini e i pazienti con anamnesi di cardiopatia presentano un rischio maggiore di cardiotossicità.
Nello stabilire la dose cumulativa massima di epirubicina, occorre tenere in considerazione qualsiasi terapia concomitante contenente agenti potenzialmente cardiotossici. Una dose cumulativa di 900-1000 mg/m² può essere superata solo con estrema cautela, sia con dosi abituali che alte di epirubicina. Oltre questo livello, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia irreversibile aumenta notevolmente.
La funzione cardiaca deve essere controllata prima e dopo la terapia mediante ECG, ecocardiografia o strumenti di misurazione nucleare della frazione di eiezione (attraverso una angiografia con radionuclidi).
Insufficienza cardiaca e/o cardiomiopatia possono verificarsi settimane o mesi dopo l’interruzione della terapia e potrebbero non rispondere a un trattamento medico specifico. La funzione cardiaca deve essere attentamente monitorata durante la terapia per minimizzare il rischio di insufficienza cardiaca del tipo descritto per altre antracicline.
Le alterazioni sull’ECG, come un appiattimento o una inversione dell’onda T, la depressione del tratto ST o la comparsa di aritmie, sono solitamente di natura transitoria e non devono necessariamente essere considerate indicazioni per l’interruzione della terapia.
La cardiomiopatia indotta dalle antracicline determina una riduzione permanente del voltaggio QRS, un prolungamento al di fuori dei normali limiti dell’intervallo sistolico (PEP/LVET) e una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. La diagnosi clinica precoce di insufficienza cardiaca dovuta ad agenti citostatici sembra essenziale per un trattamento di successo con digitale, diuretici, vasodilatatori periferici, dieta a basso contenuto di sodio e sufficiente riposo a letto. Di conseguenza, il monitoraggio cardiaco dei pazienti che assumono l’epirubicina è molto importante ed è consigliabile valutare la funzione cardiaca mediante tecniche non invasive. Le alterazioni dell’elettrocardiogramma (ECG) possono essere indicative di una cardiomiopatia indotta da antracicline, ma l’ECG non è un metodo sensibile né specifico per appurare la cardiotossicità associata alle antracicline. Il rischio di una grave compromissione cardiaca può essere ridotto attraverso un monitoraggio regolare della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) durante la terapia, interrompendo prontamente la somministrazione di epirubicina ai primi segni di compromissione funzionale. Il metodo da preferire per le valutazioni ripetute della funzione cardiaca è la valutazione della LVEF, misurata mediante angiografia multi-gated con radionuclidi (MUGA) o ecocardiografia (ECHO). Si consiglia una valutazione cardiaca al basale mediante ECG e MUGA o ECHO, specialmente per i pazienti con fattori di rischio relativamente a una maggiore tossicità cardiaca. Vanno eseguiti MUGA o ECHO ripetuti della LVEF, in particolare con dosi di antracicline più elevate e cumulative. La tecnica utilizzata per la valutazione deve rimanere invariata durante tutto il periodo di follow-up. Nei pazienti che presentano fattori di rischio, in particolare un uso pregresso di antracicline o antracenedioni, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere particolarmente stretto.
L’insufficienza cardiaca può manifestarsi svariate settimane dopo l’interruzione della terapia con epirubicina e può non rispondere al trattamento medico specifico. Il potenziale rischio di cardiotossicità può aumentare nei pazienti sottoposti contemporaneamente o in precedenza a radioterapia dell’area mediastinica e/o in terapia medica con prodotti medicinali potenzialmente cardiotossici (vedere paragrafo 4.5).
Epirubicina Teva può provocare iperuricemia a causa di un aumento della degradazione delle cellule neoplastiche. I valori di acido urico nel sangue vanno quindi monitorati al fine di riconoscere tale fenomeno e di trattarlo nel modo adeguato. Idratazione, alcalinizzazione dell’urina e profilassi con allopurinolo allo scopo di prevenire l’iperuricemia possono minimizzare le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.
L’epirubicina può far assumere alle urine un colore rosso per 1-2 giorni dopo la somministrazione (vedere anche paragrafo 4.8).
Questo medicinale contiene 3,5 mg di sodio per ml di soluzione iniettabile o per infusione. Da tenere in considerazione in persone o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Sia gli uomini che le donne devono adottare misure contraccettive efficaci durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla terapia. Gli uomini che desiderano avere figli devono essere informati in merito alla possibilità di crioconservazione del seme (vedere anche il paragrafo 4.6).
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Sono state osservate interazioni farmacologiche fra epirubicina e dexrazoxano, docetaxel, interferone alfa-2b e chinina.
La somministrazione pregressa di dosi più alte (900 mg/m² e 1200 mg/m²) di dexrazoxano può far aumentare la clearance sistemica dell’epirubicina, provocando una riduzione dell’AUC.
Uno studio ha rilevato che il docetaxel può far aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell’epirubicina se somministrato immediatamente dopo l’epirubicina.
La somministrazione concomitante di interferone alfa-2b può provocare una riduzione dell’emivita di eliminazione terminale e della clearance totale dell’epirubicina.
La chinina può accelerare la distribuzione iniziale dell’epirubicina dal sangue ai tessuti e può influire sulla suddivisione dell’epirubicina nei globuli rossi.
La cardiotossicità dell’epirubicina è potenziata da alcuni trattamenti radioterapici e dall’uso pregresso o concomitante di altri derivati dell’antraciclina (per esempio mitomicina-C, dacarbazina, dactinomicina e forse ciclofosfamide) o altri agenti cardiotossici (per esempio 5-fluorouracile, ciclofosfamide, cisplatino, taxani). L’epirubicina può potenziare l’effetto della radioterapia effettuata nell’area mediastinica.
I medicinali che inducono gli enzimi del citocromo P-450 (come rifampicina e barbiturici) possono aumentare il metabolismo dell’epirubicina, provocando una riduzione dell’efficacia.
La cimetidina 400 mg due volte al giorno assunta prima dell’epirubicina 100 mg/m² ogni 3 settimane ha determinato un aumento del 50% dell’AUC dell’epirubicina e del 41% nell’AUC dell’epirubicinolo (quest’ultimo p<0,05). L’AUC del 7-deossi-doxorubicinolo aglicone e il flusso sanguigno nel fegato non sono risultati essere ridotti, quindi i risultati non sono attribuibili alla ridotta attività del citocromo P-450.
Il paclitaxel può influire sulla farmacocinetica dell’epirubicina e del suo metabolita epirubicinolo. Il paclitaxel ha dimostrato di innalzare le concentrazioni plasmatiche di epirubicina quando viene somministrato prima dell’epirubicina. Quando il paclitaxel è stato somministrato dopo l’epirubicina, non si sono osservate alterazioni rilevabili nelle concentrazioni plasmatiche di epirubicina. In caso di uso concomitante, si consiglia l’ultimo schema posologico descritto.
In uno studio la tossicità ematologica è stata maggiore quando il paclitaxel è stato somministrato prima dell’epirubicina, rispetto a dopo l’epirubicina.
Uno studio ha evidenziato che la clearance del paclitaxel è ridotta dall’epirubicina.
È stata accertata una interazione fra il dexverapamil (il D-isomero del verapamil) ed epirubicina.
Il dexverapamil può alterare la farmacocinetica dell’epirubicina e forse aumentare i suoi effetti mielosoppressori.
L’epirubicina utilizzata in associazione con altri agenti citotossici può provocare ulteriore mielotossicità.
La possibilità di un marcato disturbo dell’ematopoiesi deve essere tenuta presente in caso di (pre-) trattamento con farmaci che influiscono sul midollo osseo (cioè agenti citostatici, sulfonamidi, cloramfenicolo, difenildantoina, derivati dell’amidopirina, agenti antiretrovirali).
Se l’epirubicina è usata contemporaneamente ad altri farmaci che possono provocare insufficienza cardiaca, per esempio i bloccanti del canale del calcio, la funzione cardiaca deve essere monitorata per tutta la durata della terapia.
L’epirubicina è metabolizzata principalmente nel fegato. Qualsiasi medicinale assunto in concomitanza e in grado di influire sulla funzione epatica può influire anche sul metabolismo o sulla farmacocinetica dell’epirubicina e, di conseguenza, sulla sua efficacia e/o tossicità.
Si sconsiglia l’uso concomitante di vaccini vivi attenuati a causa del rischio di patologie sistemiche potenzialmente letali. Il rischio aumenta nei soggetti già immunodepressi a causa della loro patologia soggiacente.
Utilizzare vaccini inattivati, se disponibili (poliomielite).
L’uso concomitante di ciclosporina può provocare una immunosoppressione eccessiva.
Fertilità
L’epirubicina può avere effetti genotossici. Quindi, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile trattati con epirubicina di non concepire durante e fino a 6 mesi dopo la terapia, e di informarsi in merito alla possibilità di conservare lo sperma prima della terapia, a causa della possibile infertilità indotta dall’epirubicina.
Le donne non devono rimanere incinte durante la terapia con epirubicina. Uomini e donne devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per i 6 mesi successivi alla terapia.
Gravidanza
L’epirubicina è un potenziale teratogeno e se somministrato a donne gravide può provocare aborto, embriotossicità e morte fetale. Durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, gli agenti citostatici devono essere utilizzati solo se espressamente indicati e quando i potenziali benefici per la madre superano i possibili rischi di eventi avversi sulla riproduzione. Le donne in età fertile devono essere ampiamente informate del potenziale rischio per il feto nel caso in cui si instaurasse una gravidanza durante la terapia con epirubicina e devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con epirubicina.
Allattamento
Non è noto se l’epirubicina sia escreta nel latte materno umano. Non è quindi possibile escludere rischi per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con epirubicina.
Non sono stati segnalati eventi avversi particolari relativi a effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Tuttavia, l’epirubicina può provocare episodi di nausea e vomito che possono temporaneamente compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Frequenze degli effetti indesiderati:
Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100, <1/10), Non comuni (≥1/1.000, <1/100), Rari (≥1/10.000, <1/1.000), Molto rari (<1/10.000, non nota [la frequenza non può essere definita in base ai dati disponibili])
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Il trattamento con l’epirubicina spesso provoca effetti indesiderati, alcuni dei quali di grave entità. Di conseguenza è necessaria una attenta osservazione del paziente. La frequenza e la natura degli effetti indesiderati sono influenzate dalla velocità di somministrazione e dalla dose. La depressione del midollo osseo (solitamente di natura transitoria) e la cardiotossicità sono effetti indesiderati acuti dose-limitanti.
Infezioni ed infestazioni
Infezioni, polmonite, sepsi e shock settico possono verificarsi come risultato della mielosoppressione.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi):
Rari
Leucemia mieloide acuta secondaria con o senza fase pre-leucemica nei pazienti trattati con epirubicina in combinazione con agenti antineoplastici danneggianti il DNA. Queste leucemie hanno una latenza breve (1-3 anni).
Disturbi del sistema immunitario
Comuni
Reazioni allergiche in seguito a somministrazione endovescicale, fotosensibilità, ipersensibilità della parte di cute sottoposta a radioterapia in passato (“reazione da richiamo di radiazione”).
Rari
Anafilassi (reazioni anafilattiche/anafilattoidi con o senza shock, inclusi eruzione cutanea, prurito, febbre e brividi).
Patologie del sistema nervoso
Sono stati riferiti effetti sul sistema nervoso, come mal di testa, capogiri e neuropatia periferica (a dosi elevate).
Patologie cardiache
Rari
Cardiotossicità (alterazioni sull’ECG, tachicardia, aritmia (appiattimento dell’onda T, depressione del tratto ST)), cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (dispnea, edema, ingrossamento del fegato, ascite, edema polmonare, effusioni pleuriche, ritmo di galoppo), tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco AV, blocco di branca.
La cardiotossicità si può manifestare anche settimane o mesi dopo l’interruzione della terapia.
Il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia aumenta con la dose cumulativa totale di epirubicina e in caso di terapia precedente con antracicline correlate come doxorubicina, daunorubicina o derivati dell’antracene. I pazienti anziani e i bambini sono a maggior rischio di sviluppare cardiomiopatia. Inoltre, i pazienti con un’anamnesi di cardiopatia sono a maggior rischio di cardiotossicità. I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione e devono essere trattati in modo convenzionale ai primi segni di insufficienza cardiaca. (Vedere anche paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comuni
Mielosoppressione (leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia). Possono verificarsi emorragia e ipossia tissutale (provocata dalla mielosoppressione).
Alte dosi di epirubicina sono state somministrate in sicurezza a un ampio numero di pazienti non trattati affetti da diversi tipi di tumori solidi. Gli eventi avversi manifestatisi non differivano molto da quelli precedentemente rilevati in caso di tumori trattati con dosi normali, con l’eccezione di una grave neutropenia reversibile (<500 neutrofili/mm³ per <7 giorni) verificatasi nella maggior parte dei pazienti. Pochi pazienti hanno necessitato di ospedalizzazione e di una terapia di supporto per le gravi complicazioni dovute all’alta dose.
Patologie vascolari
Comuni
Arrossamento lungo la vena usata per l’infusione, dolore locale. Flebite locale, flebosclerosi.
Non comuni
Tromboflebite.
Si sono verificati casi fortuiti di eventi tromboembolici (inclusi embolia polmonare, [in casi isolati con esito letale]).
Patologie gastrointestinali
Comuni
Può verificarsi mucosite 5-10 giorni dopo l’inizio della terapia; tale disturbo solitamente implica stomatite con erosioni dolorose, spesso su tutto il lato della lingua e sulla mucosa sublinguale.
Possono comparire nausea e vomito spesso entro le prime 24 ore (in quasi tutti i pazienti), diarrea in grado di provocare disidratazione, anoressia, dolore addominale.
Rari
Esofagite. Si è verificata anche iperpigmentazione della mucosa orale.
Patologie renali e urinarie
L’epirubicina può far assumere alle urine un colore rosso. Occorre informare il paziente a tale riguardo, in modo tale che non si allarmi.
È stata segnalata proteinuria nei pazienti trattati con una dose alta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni
L’alopecia compare nel 60-90% dei casi trattati. Negli uomini determina una scarsa crescita della barba. L’alopecia è dose-dipendente e nella maggior parte dei casi reversibile.
Comuni
Vampate di calore
Lo stravaso può provocare grave cellulite, formazione di pustole e necrosi del tessuto a livello locale, la quale richiede misure di tipo chirurgico (incluso il trapianto di cute). È possibile ridurre il rischio seguendo il corretto metodo di somministrazione (mediante una infusione continua rapida).
Non comuni
Variazioni dell’aspetto di pelle e unghie (per esempio iperpigmentazione)
Rari
Orticaria, eruzione cutanea, prurito, reazioni eritematose locali lungo la vena utilizzata per l’iniezione.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Rari
Amenorrea, azoospermia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comuni
Reazioni locali (cistite chimica, a volte emorragie) possono verificarsi in caso di somministrazione endovescicale.
Rari
Febbre, brividi.
Iperuricemia (provocata dalla rapida lisi delle cellule neoplastiche). Sono stati riferiti anche iperpiressia, malessere e spossatezza.
Esami diagnostici
Rari
Sono stati segnalati livelli aumentati di transaminasi.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comuni
Dopo la somministrazione endovescicale è stata osservata cistite chimica, a volte emorragica.
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Dopo la somministrazione di una singola dose molto alta di Epirubicina Teva possono verificarsi degenerazione del miocardio entro 24 ore e grave depressione del midollo osseo entro 10-14 giorni. Durante questo periodo sono necessari una emotrasfusione e l’isolamento in camera sterile.
È stata osservata insufficienza cardiaca a insorgenza tardiva con antracicline fino a 6 mesi dopo l’interruzione della terapia. In caso di comparsa dei sintomi di un arresto cardiaco, i pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati in modo adeguato. L’epirubicina non è dializzabile.
Categoria farmacoterapeutica: antracicline e sostanze correlate. Codice ATC: L01DB03.
Il meccanismo d’azione dell’epirubicina dipende dalla sua capacità di formare complessi con il DNA. Studi sperimentali su colture cellulari hanno dimostrato che l’epirubicina penetra rapidamente nella cellula ed è rintracciabile nel nucleo, dove inibisce la sintesi dell’acido nucleico e la mitosi. L’attività dell’epirubicina è stata confermata in via sperimentale per molti tumori, fra i quali leucemie L1210 e P388, sarcoma SA 180 (forma solida e ascitica), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma del polmone di Lewis e carcinoma colon-rettale 38; è stato inoltre accertato un effetto sui tumori umani trapiantati in topi nudi atimici (melanoma e carcinoma mammario, del polmone, prostatico e ovarico).
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Nei pazienti con una funzione epatica e renale normale, il livello plasmatico di epirubicina cala dopo una iniezione endovenosa di 60-150 mg/m² in modo tri-esponenziale, con una prima fase molto rapida e un’ultima fase lenta con un’emivita media di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica per quanto concerne sia i valori di clearance plasmatica sia il metabolismo. Gli studi di distribuzione condotti sui ratti hanno dimostrato che l’epirubicina non attraversa la barriera ematoencefalica. Gli elevati valori della clearance plasmatica dell’epirubicina (0,9 l/minuto) e i lenti metodi di eliminazione indicano un ampio volume di distribuzione.
Biotrasformazione
I principali metaboliti identificati sono l’epirubicinolo (13-OH epirubicina) e i glucoronidi di epirubicina e di epirubicinolo. La 4-O-glucoronidazione distingue l’epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare la più rapida eliminazione dell’epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del più importante metabolita, l’epirubicinolo, sono sempre inferiori rispetto a quelli del prodotto immodificato e procedono praticamente paralleli.
Escrezione
Circa il 9-10% della dose somministrata è escreto nell’urina entro 48 ore. L’epirubicina viene escreta principalmente per via epatica; circa il 40% della dose somministrata è rintracciabile nella bile entro 72 ore. Un disturbo della funzione epatica provoca l’innalzamento dei livelli plasmatici e rende necessaria la riduzione della dose.
In seguito a somministrazioni ripetute di epirubicina, gli organi bersaglio del ratto, del coniglio e del cane sono stati il sistema emolinfopoietico, il tratto GI, i reni, il fegato e gli organi riproduttivi. L’epirubicina ha dimostrato cardiotossicità nel ratto, nel coniglio e nel cane.
L’epirubicina, come altre antracicline, ha evidenziato effetti mutageni, genotossici, embriotossici e carcinogeni nel ratto.
Studi peri- e post-natali condotti sul ratto indicano effetti avversi sulla progenie a dosi cliniche. Non è noto se l’epirubicina sia escreta nel latte materno.
Non sono state rilevate malformazioni nei ratti e nei conigli, ma, come altre antracicline e agenti citotossici, l’epirubicina deve essere ritenuta potenzialmente teratogena.
Gli studi condotti su animali indicano che l’epirubicina presenta un indice terapeutico più favorevole e una tossicità cardiaca e sistemica inferiore rispetto a doxorubicina.
Uno studio di tolleranza locale su ratti e topi ha dimostrato che lo stravaso di epirubicina provoca necrosi tissutale.
Sodio cloruro
Acido cloridrico per la regolazione del pH
Acqua per preparazioni iniettabili
Il contatto a lungo termine con soluzioni alcaline deve essere evitato, dato che potrebbe provocare idrolisi. Epirubicina Teva 2 mg/ml non deve essere mescolata con eparina, a causa di una possibile precipitazione.
Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
2 anni.
Epirubicina Teva 2 mg/ml può essere diluita con NaCl 0,9% soluzione o con glucosio 5% soluzione ed essere somministrata per endovena. Per la somministrazione endovescicale, il prodotto deve essere diluito con NaCl 0,9% soluzione o con acqua sterile.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a 15-25°C ± 2°C e a 2-8°C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e, di norma, non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8°C.
Conservare in frigorifero (2-8°C)
Conservare e trasportare in frigorifero
Non congelare
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito e per la conservazione dopo l’apertura, vedere il paragrafo 6.3.
La conservazione della soluzione iniettabile in frigorifero può determinare la gelificazione del prodotto. Questo prodotto gelificato passa a uno stato leggermente viscoso e quindi a uno stato normale dopo 2-4 ore di equilibrazione a temperatura ambiente controllata (15-25°C)
Epirubicina Teva è disponibile in flaconcini in vetro incolore di tipo 1 con tappo in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio e chiusura a scatto, contenenti rispettivamente 5 ml, 25 ml e 100 ml di soluzione iniettabile o per infusione.
Ogni confezione contiene 1 solo flaconcino.
Se è necessario preparare una soluzione per infusione, tale compito deve essere svolto da personale addestrato e in condizioni asettiche controllate.
La preparazione di una soluzione per infusione deve essere effettuata in un’area asettica dedicata.
Il personale che lavora con Epirubicina Teva deve indossare guanti protettivi, occhiali di sicurezza e mascherina.
Epirubicina Teva può essere diluita con NaCl 0,9% soluzione o con glucosio 5% soluzione ed essere somministrata per endovena. La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso.
Per la somministrazione endovescicale, il prodotto deve essere diluito con NaCl 0,9% soluzione o con acqua sterile. La concentrazione della diluizione deve essere pari a 0,6-1,6 mg/ml.
Epirubicina Teva non contiene conservanti e di conseguenza è da considerarsi un prodotto monouso. Dopo l’uso, il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle norme previste per gli agenti citostatici. Vedere anche il paragrafo “Smaltimento”.
È possibile inattivare il prodotto medicinale versato o fuoriuscito con sodio ipoclorito 1% soluzione o semplicemente con una soluzione tamponata con fosfato (pH >8) fino alla decolorazione della soluzione. Tutti i materiali utilizzati per la pulizia vanno smaltiti secondo quando descritto nel paragrafo “Smaltimento”.
Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con gli agenti citostatici.
Le escrezioni e il vomito vanno puliti con cautela.
Un flaconcino danneggiato va trattato con le stesse precauzioni e va considerato un rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati vanno stoccati in contenitori appositi adeguatamente contrassegnati. Vedere il paragrafo “Smaltimento”.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato, tutti i materiali usati nella preparazione e nella somministrazione o entrati in contatto con l’epirubicina in qualsiasi modo devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Teva Italia S.r.l. - Via Messina, 38 - 20154 Milano
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 5 ml AIC: 039000017/M
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 25 ml AIC: 039000031/M
2 mg/ml soluzione iniettabile per infusione 1 flaconcino da 100 ml AIC: 039000056/M
16 luglio 2009
Luglio 2009