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EPREX 2.000 UI/ML
Epoetina alfa*………………………………………2,000 IU/ml (16.8 mcg per ml)
Una siringa preriempita da 0.5 ml contiene 1,000 UI (8.4 mcg ) di epoetina alfa
*prodotta con tecnologia da DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Soluzione iniettabile in siringhe preriempite.
Soluzione limpida, incolore.
- Trattamento dell’anemia sintomatica associata a insufficienza renale cronica (IRC) in pazienti adulti e pediatrici:
- Trattamento dell'anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti e pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale.
- Trattamento dell'anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi.
- Trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all’inizio della chemioterapia).
- EPREX può essere usato per aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione. L’uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi di eventi tromboembolici. Il trattamento è indicato solo in pazienti con anemia di grado moderato (Hb 10-13 g/dl [ 6.2 – 8.1 mmol/l], nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne o 5 o più unità per gli uomini).
- EPREX può essere usato per ridurre l’esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusione. L’uso deve essere limitato ai pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10-
13 g/dl), per i quali non sia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml).
Nel peri-operatorio devono sempre essere seguite le pratiche di buona gestione del sangue.
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Modalità di somministrazione
Come per altri prodotti iniettabili, controllare che non vi siano particelle nella soluzione o variazioni di colore.
(a) Somministrazione per via endovenosa: deve avvenire in almeno 1-5 minuti a seconda della dose totale.
In pazienti emodializzati, l'iniezione in bolo può essere effettuata, durante la dialisi, attraverso un adeguato accesso venoso nella linea di dialisi.
In alternativa, l’iniezione può essere fatta al termine della dialisi, attraverso l’accesso alla fistola, seguita da somministrazione di 10 ml di soluzione fisiologica per sciacquare le vie di accesso ed assicurare una soddisfacente immissione del prodotto nel circolo ematico.
In pazienti che hanno presentato reazioni di tipo influenzale, è preferibile una somministrazione più lenta.
Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci.
b) Somministrazione per via sottocutanea: non si deve generalmente superare il volume massimo di 1 ml per ciascun sito di iniezione. In caso di volumi maggiori si deve scegliere più di un sito di iniezione.
Le iniezioni devono essere fatte negli arti o nella parete addominale anteriore.
Nel caso in cui il medico ritenga che il paziente o la persona che lo assiste siano in grado di somministrare EPREX per via sottocutanea in modo sicuro ed appropriato, devono essere fornite le istruzioni per un corretto dosaggio e somministrazione.
Vedere paragrafo 3. Come usare EPREX (istruzioni per effettuare l’iniezione) del foglio illustrativo.
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica (IRC):
In pazienti con insufficienza renale cronica in cui gli accessi venosi sono disponibili di routine (pazienti in emodialisi), è preferibile l’utilizzo della via di somministrazione endovenosa.
Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili (pazienti non ancora sottoposti a dialisi o in dialisi peritoneale), EPREX può essere somministrato per via sottocutanea.
Sintomi e sequele dell’anemia possono variare in base al sesso, all’età e alle comorbidità in atto; è necessaria la valutazione da parte del medico delle condizioni cliniche del singolo paziente.
EPREX deve essere somministrato in modo da raggiungere una concentrazione di emoglobina non superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un incremento di emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane deve essere evitato. In caso accadesse, deve essere affettuato un appropriato aggiustamento di dose.
A causa della variabilità intra-paziente, si possono osservare nei singoli pazienti valori di emoglobina superiori o inferiori al target desiderato. Tale variabilità deve essere gestita attraverso aggiustamenti di dose, nel rispetto del range di emoglobina target compreso fra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Nei pazienti pediatrici il target di emoglobina raccomandato è compreso tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deve essere evitato un livello di emoglobina costantemente superiore a 12 g/dl (7,5 mmol). Se l'emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, ridurre la dose di epoetina alfa del 25-50%. Se l’emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l) sospendere la terapia finchè non ritorni a 12 g/dl (7,5 mmol/l) e poi continuare epoetina alfa a dosi inferiori del 25% delle precedenti.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare che la dose più bassa autorizzata di Eprex venga utilizzata per assicurare l’adeguato controllo dell’anemia e dei sintomi correlati.
Prima e durante il trattamento, deve essere valutata la situazione del ferro che, se necessario, può essere integrato. Inoltre, prima di iniziare la terapia con epoetina alfa, si devono escludere altre cause di anemia quali carenza di vitamina B12 o folati. Una mancanza di risposta alla terapia con epoetina alfa deve far subito ricercare i fattori responsabili. Questi includono: carenza di ferro, folati o vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdita di sangue occulto, emolisi, fibrosi del midollo osseo di qualsiasi origine.
Pazienti adulti in emodialisi:
In pazienti in emodialisi in cui gli accessi venosi sono immediatamente disponibili, è preferibile l’utilizzo della via di somministrazione endovenosa.
Il trattamento è diviso in due fasi:
- Fase di correzione:
50 UI/kg di peso 3 volte la settimana.
Se è necessario un aggiustamento della dose, questo deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane. Ad ogni variazione, l'aumento o la diminuzione della dose deve essere pari a 25 UI/kg 3 volte la settimana.
- Fase di mantenimento:
Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato:
Hb tra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).
La dose settimanale totale raccomandata è fra 75 e 300 UI/kg.
I dati clinici disponibili suggeriscono che quei pazienti il cui livello iniziale di emoglobina è molto basso (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più alte di quelli con un grado iniziale di anemia meno grave (> 8 g/dl o > 5 mmol/l).
Pazienti pediatrici in emodialisi:
Il trattamento è diviso in due fasi:
- Fase di correzione:
50 UI/kg di peso 3 volte la settimana per via endovenosa. Se è necessario un aggiustamento della dose, questo deve avvenire gradualmente con incrementi di 25 UI/kg 3 volte la settimana ad intervalli di almeno 4 settimane finché si raggiunga il valore desiderato.
- Fase di mantenimento:
Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato:
Hb tra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Generalmente bambini con peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento superiori a quelle dei bambini con peso superiore a 30 kg e a quelle degli adulti. Ad esempio, in studi clinici, dopo 6 mesi di trattamento, sono state osservate le seguenti dosi di mantenimento:
| | Dose (UI/kg 3 volte la settimana) |
| Peso (kg) | Mediana | Dose abituale di mantenimento |
| <10 | 100 | 75-150 |
| 10-30 | 75 | 60-150 |
| >30 | 33 | 30-100 |
I dati clinici disponibili suggeriscono che quei pazienti il cui livello iniziale di emoglobina è molto basso (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più alte di quelli con un grado iniziale di anemia meno grave (> 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).
Pazienti adulti con insufficienza renale non ancora sottoposti a dialisi:
Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea.
Il trattamento è diviso in due fasi:
- Fase di correzione
La dose iniziale è di 50 UI/kg 3 volte la settimana, seguita, se necessario, da un aumento di dose con incrementi di 25 UI/kg, 3 volte la settimana, finché si raggiunga il valore desiderato (ciò deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane).
- Fase di mantenimento
Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (la dose di mantenimento è compresa fra 17 e 33 UI/kg 3 volte la settimana).
Il dosaggio massimo non deve superare 200 UI/kg 3 volte la settimana.
Pazienti adulti in dialisi peritoneale
Nei pazienti in cui gli accessi venosi non sono immediatamente disponibili, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea.
Il trattamento è diviso in due fasi:
- Fase di correzione
La dose iniziale è di 50 UI/kg, 2 volte la settimana.
- Fase di mantenimento
Aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (la dose di mantenimento è compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte la settimana, ripartite in 2 somministrazioni uguali).
Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia
EPREX deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (concentrazione di emoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e sequele dell’anemia possono variare in base all’età, al sesso, e alla situazione generale della malattia; è necessaria la valutazione da parte del medico delle condizioni cliniche del singolo paziente.
A causa della variabilità intra-paziente, si possono osservare nei singoli pazienti valori di emoglobina superiori o inferiori al target desiderato. Tale variabilità deve essere gestita attraverso aggiustamenti di dose, nel rispetto del range di emoglobina target compreso fra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Deve essere evitato un livello di emoglobina costantemente superiore a 12 g/dl (7,5 mmol); Le istruzioni per un corretto aggiustamento della dose nel caso in cui l'emoglobina raggiungesse valori superiori a 12 g/dl (7,5 mmol) sono riportate qui di seguito.
La somministrazione di epoetina alfa deve continuare ancora per un mese dopo la fine della chemioterapia.
La dose iniziale è 150 UI/kg, somministrata per via sottocutanea, 3 volte la settimana.
In alternativa, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/Kg una volta alla settimana.
Se, dopo 4 settimane di trattamento l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore ≥ 40.000 cellule/mcl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 150 UI/kg 3 volte la settimana o di 450 UI/Kg 1 volta a settimana. Se l'aumento di emoglobina è < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e quello della conta dei reticolociti è < 40.000 cellule/mcl rispetto ai valori basali, aumentare la dose a 300 UI/kg 3 volte la settimana. Se, dopo altre 4 settimane di terapia a 300 UI/kg 3 volte la settimana, l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore ≥ 40.000 cellule/mcl, la dose deve rimanere a 300 UI/kg 3 volte la settimana.
Tuttavia, se l'aumento di emoglobina è stato < 1g/dl (< 0,62 mmol/l) e l'incremento dei reticolociti < 40.000 cellule/mcl rispetto ai valori basali, significa che probabilmente non ci sarà risposta e il trattamento deve essere sospeso. Il dosaggio proposto è descritto nella seguente tabella:
| Dose iniziale | Per 4 settimane | Aumento reticolociti | | Aumento Emoglobina | Target Emoglobina | |
| 150 UI/kg 3 volte per settimana o 450 UI/kg 1 volta per settimana | ≥ 40000/mcl | o | ≥ 1 g/dl | Circa 12 g/dl | Mantenere dose iniziale |
| <40000/mcl | e | < 1 g/dl | | Aumentare dose a 300 UI/kg 3 volte per settimana |
| | | | | | |
| Dose aumentata | | | | | |
| 300 UI/kg 3 volte per settimana | ≥ 40000/mcl | o | ≥ 1 g/dl | | Mantenere dose 300 UI/kg 3 volte per settimana |
| <40000/mcl | e | < 1 g/dl | | Sospendere la terapia |
I pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurare che venga utilizzata la dose più bassa autorizzata dell’agente stimolante l’eritropoiesi (ESAs) per un adeguato controllo dei sintomi dell’anemia.
Aggiustamento della dose per mantenere i livelli di emoglobina compresi tra 10 g/dl e 12 g/dl:
Se l'emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, o se il livello di emoglobina supera i 12 g/dl (7,5 mmol/l), ridurre la dose di epoetina alfa del 25-50%. Se l’emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l) sospendere la terapia fino a tornare a valori inferiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) e poi continuare epoetina alfa a dosi inferiori del 25% delle precedenti.
Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo:
Deve essere usata la via di somministrazione endovenosa. Al momento della donazione di sangue, epoetina alfa deve essere somministrata dopo aver completato la procedura di donazione.
Pazienti lievemente anemici (ematocrito fra 33-39%) che richiedono un predeposito di 4 o più unità di sangue, devono essere trattati con 600 UI/kg di epoetina alfa, 2 volte la settimana, durante le 3 settimane precedenti l'intervento. Usando questo regime, è stato possibile ottenere 4 o più unità di sangue dall'81% dei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo.
La terapia con epoetina alfa ha ridotto del 50% il rischio di uso di sangue omologo rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto epoetina alfa.
Durante il trattamento con epoetina alfa, tutti i pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di ferro (es. 200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). La somministrazione del ferro deve iniziare appena possibile, anche parecchie settimane prima di iniziare il predeposito, per ottenere alte riserve di ferro prima di iniziare la terapia con epoetina alfa.
Pazienti adulti candidati ad interventi di chirurgia ortopedica elettiva
Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea.
Il regime posologico raccomandato è di 600 UI/Kg di epoetina alfa, somministrata una volta la settimana durante le tre settimane precedenti l’intervento (-21 giorni, -14 giorni e –7 giorni) ed il giorno dell’intervento. Qualora vi sia la necessità da un punto di vista medico di ridurre il tempo di attesa prima dell’intervento chirurgico ad un periodo inferiore alle tre settimane, la dose di 300 UI/kg di epoetina alfa deve essere somministrata giornalmente per 10 giorni consecutivi prima dell’intervento, il giorno dell’intervento e nei 4 giorni immediatamente successivi ad esso. Nell’effettuare gli esami ematologici nel periodo pre-operatorio, qualora l’emoglobina raggiunga un valore pari o superiore a 15 g/dl, la somministrazione di epoetina alfa deve essere sospesa ed ulteriori dosi non devono essere più somministrate.
Verificare con cura che all’inizio del trattamento i pazienti non presentino carenze di ferro.
Durante il trattamento con epoetina alfa tutti i pazienti devono ricevere un’adeguata integrazione di ferro (200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). Se possibile, l’integrazione di ferro deve iniziare prima della terapia con epoetina alfa al fine di ottenere adeguate riserve di ferro.
I pazienti che sviluppano Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) a seguito del trattamento con qualsiasi eritropoietina, non devono essere trattati con EPREX o con altre eritropoietine (vedere paragrafo 4.4 PRCA).
Ipertensione non controllata.
Devono essere tenute presenti, nei pazienti trattati con epoetina alfa, tutte le controindicazioni associate al programma di predeposito di sangue autologo.
Ipersensibilità verso il principio attivo o gli eccipienti.
L’impiego di epoetina alfa in pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva e non facenti parte di un programma di predonazione autologa, è controindicato in presenza di gravi disturbi vascolari a livello coronarico, arterioso periferico, carotideo o cerebrale. L’impiego è altresì controindicato in pazienti con recenti episodi di infarto del miocardio o altre complicazioni cerebro-vascolari.
Pazienti candidati ad interventi chirurgici che per qualunque motivo non possano ricevere una adeguata profilassi antitrombotica.
Generali
In tutti i pazienti che ricevono epoetina alfa, la pressione deve essere attentamente monitorata e controllata come necessario. Epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in modo inadeguato o difficilmente controllabile. Può essere necessario iniziare o intensificare un trattamento antiipertensivo. Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con epoetina alfa deve essere interrotto.
Epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di epilessia ed insufficienza epatica cronica.
In pazienti con insufficienza renale cronica ed in pazienti oncologici trattati con epoetina alfa i livelli di emoglobina devono essere misurati regolarmente fino al raggiungimento di un livello costante e successivamente con cadenza periodica.
In tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati i livelli di emoglobina a causa di un potenziale aumento del rischio di eventi tromboembolici ed esiti fatali quando i pazienti vengono trattati a livelli di emoglobina superiori al livello target indicato.
Durante il trattamento con epoetina alfa si può verificare un moderato aumento dose-dipendente, seppure entro la norma, della conta piastrinica. Questo fenomeno regredisce nel corso della terapia. Inoltre, è stata riportata trombocitemia superiore al range considerato normale. Si raccomanda di monitorare regolarmente le piastrine durante le prime 8 settimane di terapia.
Tutte le possibili cause di anemia (carenza di ferro, emolisi, perdita di sangue, carenza di vitamina B12 o folati) devono essere valutate e trattate prima di iniziare il trattamento con epoetina alfa. Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all'aumento dei valori di ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale ad epoetina alfa, devono essere assicurate adeguate riserve di ferro:
• Terapia integrativa con ferro per via orale, ad esempio 200-300 mg/die (100-200 mg/die nei pazienti pediatrici) è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale cronica con livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ml.
• Terapia sostitutiva con ferro per via orale di 200-300 mg/die, è raccomandata in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
Ognuno di questi fattori che contribuisce alla comparsa dell’anemia, deve essere considerato prima di aumentare la dose di epoetina alfa nei pazienti affetti da cancro.
Al fine di migliorare la tracciabilità dell’ agente stimolante l’eritropoiesi (ESAs) devono essere intraprese tutte le possibili misure (ad esempio, devono essere documentate in modo appropriato le informazioni circa il prodotto utilizzato).
Inoltre, i pazienti devono essere sottoposti al cambio di terapia da un ESA ad un altro solo sotto un’appropriata supervisione.
Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA)
Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) mediata da anticorpi è stata riscontrata dopo mesi o anni di trattamento per via sottocutanea con epoetina.
In pazienti che mostrano una perdita improvvisa di efficacia, definita come diminuzione dei valori di emoglobina (da 1 a 2 g/dl al mese) con un incremento della necessità di trasfusioni, deve essere effettuata una conta dei reticolociti e devono essere valutate le cause note che impediscono la risposta (come carenza di ferro, folati e Vitamina B12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdite di sangue, emolisi).
In caso di bassi valori della conta reticolocitaria (< 20.000/mm³, < 20.000/ mcL, < 0,5%) per anemia, e in concomitanza di normalità della conta piastrinica e leucocitaria con mancata identificazione di altre cause per la perdita di efficacia, devono essere determinati gli anticorpi antieritropoietina e deve essere considerata l’esecuzione di un esame del midollo osseo per la diagnosi di PRCA.
In caso di sospetta PRCA mediata da anticorpi anti eritropoietina, il trattamento con EPREX deve essere immediatamente interrotto. Non deve essere iniziato alcun trattamento con altri agenti eritropoietici a causa del rischio di reattività crociata. Possono essere effettuate terapie appropriate come trasfusioni di sangue, quando sono indicate.
Trattamento dell’anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica (IRC): In pazienti con insufficienza renale cronica per ridurre i rischi di aumenti pressori, l'emoglobina deve aumentare di circa 1 g/dl/mese (0,62 mmol/l) e non deve superare 2 g/dl/mese (1,25 mmol/l).
In pazienti con insufficienza renale cronica la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il valore massimo della concentrazione di emoglobina stabilito come target, come riportato al paragrafo 4.2. Negli studi clinici è stato osservato un aumentato rischio di mortalità e di eventi cardiovascolari seri associato alla somministrazione di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs) con un target emoglobinico superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/ml).
Studi clinici controllati non hanno evidenziato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine quando la concentrazione di emoglobina supera il livello necessario per il controllo dei sintomi dell’anemia e per evitare trasfusioni di sangue.
I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con EPREX per via sottocutanea devono essere monitorati regolarmente per perdita di efficacia, intesa come assenza o diminuzione della risposta a EPREX nei pazienti che precedentemente presentavano risposta al trattamento. Questo fenomeno è caratterizzato da una persistente diminuzione dei valori di emoglobina a fronte di un incremento del dosaggio di EPREX.
Possono presentarsi trombosi degli accessivascolari, specialmente in pazienti con tendenza all'ipotensione e con complicanze delle fistole arterovenose (es. stenosi, aneurismi, ecc.). In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo degli accessi vascolari e una profilassi della trombosi con somministrazione ad es. di acido acetilsalicilico.
In casi isolati è stata osservata iperkaliemia. In pazienti con insufficienza renale cronica, la correzione dell’anemia può condurre ad un aumento dell’appetito e dell’assunzione di potassio e proteine. Le dialisi prescritte possono necessitare di un adattamento periodico per mantenere urea, creatinina e potassio nel range desiderato. Gli elettroliti sierici devono essere monitorati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Qualora si osservino valori elevati (o crescenti) del livello sierico di potassio, deve essere considerata la possibilità di interrompere la somministrazione di epoetina alfa finché non sia stata corretta l'iperkaliemia.
Frequentemente durante l'emodialisi è richiesto un aumento della dose di eparina in seguito all'aumento del valore di ematocrito. Se l'aggiustamento delle dosi di eparina non è ottimale, si può verificare l'occlusione del dializzatore.
In base ai dati finora disponibili la correzione dell'anemia con epoetina alfa in pazienti adulti con insufficienza renale cronica non ancora sottoposti a dialisi non accelera la progressione dell'insufficienza renale.
Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia
Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano essenzialmente la produzione dei globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste preoccupazione teorica che le eritropoietine possano stimolare la crescita tumorale.
In molti studi clinici controllati le eritropoietine non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale o di ridurre il rischio di progressione tumorale nei pazienti con anemia associata a tumore.
In studi clinici controllati l’uso di EPREX e di altri agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs) ha dimostrato:
- ridotto controllo locoregionale in pazienti con tumore avanzato testa-collo in radioterapia quando somministrati a target emoglobinici superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l);
- ridotta sopravvivenza globale e aumento di mortalità attribuibile a progressione della malattia a 4 mesi in pazienti con tumore metastatico della mammella in trattamento chemioterapico, quando somministrati a target emoglobinici tra 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);
- aumentato rischio di mortalità quando somministrati a target emoglobinici di 12 g/dl (7,5 mmol/l); in pazienti con neoplasia attiva non in trattamento chemio e/o radioterapico. Il trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs) non è indicato in questa popolazione di pazienti.
Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l’intervallo di 2-3 settimane che intercorre tra la somministrazione e la comparsa dei globuli rossi indotti dall’ESA deve essere attentamente considerato per la valutazione dell’appropriatezza della terapia con epoetina alfa (pazienti a rischio di trasfusione).
Dato che un aumento dell’incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) è stato osservato in pazienti oncologici trattati con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs) (vedere paragrafo 4.8 ), questo rischio deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio derivante dal trattamento (con epoetina alfa) particolarmente nei pazienti oncologici con elevato rischio di eventi trombotici vascolari quali pazienti obesi, e pazienti con pregressi episodi di TVE (quali trombosi venose profonde e embolia polmonare). Uno studio clinico (studio BEST) condotto su donne con cancro alla mammella metastatico è stato disegnato per determinare se il trattamento con epoetina alfa esteso oltre la correzione dell’anemia potesse migliorare i risultati del trattamento. In questo studio l’incidenza di eventi tromboembolici fatali è stata superiore nelle pazienti in trattamento con epoetina alfa rispetto a quelle in trattamento con placebo.
Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione di sangue autologo
Devono essere rispettate tutte le avvertenze e le precauzioni speciali associate al programma di predonazione di sangue autologo, specialmente la sostituzione di routine del volume.
Pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva
In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva la causa di anemia deve essere stabilita e trattata di conseguenza, ove possibile, prima dell’inizio del trattamento con epoetina alfa. Gli eventi trombotici possono costituire un rischio in questa popolazione e tale evenienza deve essere attentamente valutata in rapporto al beneficio atteso in questo gruppo di pazienti.
I pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva devono ricevere un’adeguata profilassi antitrombotica, poiché eventi trombotici e vascolari possono manifestarsi in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, specialmente in quelli con disturbi cardiovascolari di base. Inoltre, devono essere assunte speciali precauzioni nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di Trombosi Venose Profonde (TVP). Inoltre, in pazienti con un’emoglobina basale > 13 g/dl, la possibilità che un trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi post-operatori trombotici vascolari non può essere esclusa. Pertanto, epoetina alfa non deve essere impiegata in pazienti con emoglobina basale > 13 g/dl.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, per cui è sostanzialmente privo di sodio.
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Non è provato che il trattamento con epoetina alfa alteri il metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché la ciclosporina si lega ai globuli rossi, può esistere un'interazione con questo farmaco. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questa aggiustata in base all'aumento di ematocrito.
Non risultano interazioni in vitro fra G-CSF, GM-CSF ed epoetina alfa per quanto riguarda la differenziazione ematologica o la proliferazione in vitro di campioni bioptici tumorali.
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza:
• In pazienti con insufficienza renale cronica epoetina alfa deve essere usata in gravidanza solo se il beneficio atteso supera i rischi potenziali per il feto.
• L'uso di epoetina alfa non è raccomandato in donne in gravidanza o in allattamento candidate ad interventi chirurgici, che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo.
Non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Generali
Nei pazienti oncologici e nei pazienti con insufficienza renale cronica la più frequente reazione avversa al farmaco durante il trattamento con epoetina alfa è un aumento dose-dipendente della pressione, o l'aggravamento di ipertensione preesistente.
Si raccomanda di monitorare l'andamento pressorio particolarmente all'inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). Altre comuni reazioni avverse al farmaco osservate negli studi clinici con epoetina alfa sono trombosi venose profonde, embolia polmonare, convulsioni, diarrea, nausea, cefalea, sintomi simil-influenzali, piressia, rash e vomito. Sintomi simil-influenzali compresi cefalea, artralgia, mialgia e piressia insorgono prevalentemente all’inizio della terapia. La frequenza può variare in base alle indicazioni (vedere tabella sottostante).
Reazioni avverse gravi al farmaco comprendono trombosi venose ed arteriose ed embolie (comprese alcune ad esito fatale), quali trombosi venose profonde, embolia polmonare, trombosi arteriosa, (compreso infarto del miocardio e ischemia del miocardio), trombosi retiniche e trombosi delle vie di accesso vascolare (compreso il sistema di dialisi). Inoltre, negli studi clinici con epoetina alfa, sono stati riportati episodi di accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto cerebrale) e attacchi ischemici transitori.
Sono stati riportati casi di aneurisma.
Sono stati riportate reazioni di ipersensitività, compresi casi di rash, orticaria, reazioni anafilattiche e angioedema.
Si sono manifestate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni che richiedono pronto intervento medico e cure intensive in pazienti ipotesi o normotesi in trattamento con epoetina alfa. È necessario valutare attentamente improvvise emicranie pulsanti che devono essere considerate come un possibile segnale di allarme.
Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa anticorpo-mediata (eritroblastopenia) è stata riportata molto raramente < 1/10.000 casi per paziente anno dopo mesi o anni di trattamento con EPREX (vedere paragrafo 4.4).
Il profilo di sicurezza generale di EPREX è stato valutato in 142 soggetti affetti da Insufficienza Renale Cronica (IRC) e in 765 pazienti oncologici che hanno partecipato agli studi clinici registrativi controllati in doppio cieco verso placebo.
Le reazioni avverse al farmaco riportate da ≥ 0,2% di pazienti trattati con EPREX in questi studi e nell’esperienza post-marketing vengono elencate qui di seguito per classi di sistemi ed organi (SOC) e per frequenza.
La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro <1/10.000). Una frequenza viene definita come non nota quando la reazione avversa non è stata riportata nell’ambito di uno studio clinico registrativo in doppio cieco controllato con placebo o quando la frequenza stessa non possa essere rilevata dai dati disponibili.
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune | Trombocitemia (pazienti oncologici) |
| Frequenza non nota | Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa anticorpo-mediata¹ |
| Trombocitemia (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Disturbi del sistema immunitario | Frequenza non nota | Reazione anafilattica |
| Ipersensibilità |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea (pazienti oncologici) |
| Comune | Convulsioni (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Cefalea (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Non comune | Emorragia cerebrale² |
| Convulsioni (pazienti oncologici) |
| Frequenza non nota | Accidenti cerebrovascolari² |
| Encefalopatia ipertensiva |
| Attacchi ischemici transitori |
| Patologie dell’occhio | Frequenza non nota | Trombosi retinica |
| Patologie vascolari | Comune | Trombosi venose profonde² (pazienti oncologici) |
| Ipertensione |
| Frequenza non nota | Trombosi venose profonde² (pazenti con insufficienza renale cronica) |
| Trombosi arteriose |
| Crisi ipertensive |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Embolia polmonare² (pazienti oncologici) |
| Frequenza non nota | Embolia polmonare (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea |
| Comune | Diarrea (pazienti oncologici) |
| Vomito |
| Non comune | Diarrea (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash |
| Frequenza non nota | Angioedema |
| Orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Artralgia (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Comune | Artralgia (pazienti oncologici) |
| Non comune | Mialgia (pazienti oncologici) |
| Frequenza non nota | Mialgia (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Patologie congenite, familiari e genetiche | Frequenza non nota | Porfiria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Piressia (pazienti oncologici) |
| Sindrome simil-influenzale (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Comune | Sindrome simil-influenzale (pazienti oncologici) |
| Frequenza non nota | Inefficacia del farmaco |
| Edema periferico |
| Piressia (pazienti con insufficienza renale cronica) |
| Reazioni al sito di iniezione |
| Esami diagnostici | Frequenza non nota | Positività agli anticorpi anti-eritropoietina |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Comune | Trombosi delle vi di accesso vascolare (compreso il sistema di dialisi) |
¹ la frequenza non può essere stimata dagli studi clinici
² compresi i casi ad esito fatale
Pazienti con Insufficienza Renale Cronica
In pazienti con Insufficienza Renale Cronica, livelli di emoglobina superiori a 12 g/dl possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, inclusa la morte (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti in emodialisi si sono manifestate trombosi degli accessi vascolari , specialmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o con complicanze delle fistole arterovenose (es. stenosi, aneurismi, ecc.) (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti oncologici
Un aumento dell’incidenza di eventi tromboembolici è stato rilevato in pazienti oncologici in trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs), compresa epoetina alfa (vedere paragrafo 4.4)
Pazienti chirugici
In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva, con un’emoglobina basale da 10 a 13 g/dl, l’incidenza di eventi trombotici vascolari (la maggior parte dei quali sono TVP), in tutta la popolazione di pazienti arruolata negli studi clinici, è apparsa simile nei gruppi di pazienti trattati con diversi dosaggi di epoetina alfa e nel gruppo placebo. L’esperienza clinica è comunque limitata.
Inoltre, in pazienti con un’emoglobina basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio post-operatorio di eventi trombotici vascolari.
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Il margine terapeutico di epoetina alfa è molto ampio. Il sovradosaggio con epoetina alfa può produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell’ormone. Una flebotomia può essere effettuata se risultano livelli eccessivamente alti di emoglobina.
Ulteriori cure di supporto devono essere fornite come richiesto dalle condizioni del paziente.
Classificazione ATC: Sangue ed organi emopoietici B03XA01
Eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la differenziazione, stimola la formazione di eritrociti da precursori del compartimento delle cellule staminali.
Il peso molecolare apparente dell'eritropoietina è fra 32.000 e 40.000 daltons. La frazione proteica costituisce circa il 58% della molecola e consiste di 165 aminoacidi. Le 4 catene di carboidrati sono legate alla proteina attraverso 3 legami N-glicosidici e uno O-glicosidico. L'epoetina alfa ottenuta con la tecnologia genetica è glicosilata ed è identica, nella composizione in aminoacidi e carboidrati, all'eritropoietina endogena umana isolata dalle urine dei pazienti anemici.
Epoetina alfa è caratterizzata dalla massima purezza possibile, secondo l'attuale stato dell'arte. In particolare, alle concentrazioni attive nell'uomo, non è rilevabile alcun residuo della linea cellulare impiegata per la produzione.
L'efficacia biologica di epoetina alfa è stata dimostrata in vivo in vari modelli animali (ratti normali e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di epoetina alfa il numero di eritrociti, i valori di Hb e la conta dei reticolociti aumentano proporzionalmente all'incorporazione del 59Fe.
Dopo incubazione con epoetina alfa, è stato riscontrato in vitro (coltura di cellule spleniche di topo) un aumento dell'incorporazione di ³H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza.
In colture di cellule di midollo osseo umano, è stato dimostrato che epoetina alfa stimola specificamente l'eritropoiesi e non influenza la leucopoiesi. Non è stato rilevato effetto citotossico di epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo.
Tre studi controllati vs placebo hanno coinvolto un totale di 721 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 mieloma multiplo, 144 linfoma non-Hodgkin e 24 altre neoplasie ematologiche) e 332 con tumori solidi (172 mammella, 64 ginecologici, 23 polmone, 22 prostata, 21 gastrointestinali e 30 altri tipi di tumore).
In due studi allargati effettuati in condizioni aperte sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammella, 260 polmone, 174 ginecologici, 300 gastrointestinali e 478 tumori di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche.
In uno studio prospettico doppio cieco, randomizzato e controllato vs placebo su 375 pazienti anemici con tumori non mieloidi in trattamento chemioterapico non a base di platino, è stata rilevata una significativa riduzione della sintomatologia correlata all’anemia (come astenia, affaticamento e riduzione dell’attività), misurata con le seguenti scale di valutazione: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale; FACT-An fatigue scale and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Altri due studi randomizzati e controllati vs placebo condotti su un numero inferiore di pazienti, non hanno dimostrato alcun miglioramento dei parametri di Qualità di Vita secondo le scale EORTC-QLQ-C30 e CLAS.
L’eritropoietina è un fattore di crescita che stimola essenzialmente la produzione dei globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali.
Sopravvivenza e progressione tumorale sono state esaminate in cinque studi controllati di grandi dimensioni per un totale di 2.833 pazienti, di cui quattro condotti in doppio cieco controllati verso placebo e uno in aperto. Gli studi hanno arruolato pazienti sia in trattamento chemioterapico (due studi) chepazienti nei quali l’uso di ESAs non era indicato: pazienti anemici oncologici non in trattamento chemioterapico e pazienti con tumore testa-collo in trattamento radioterapico. La concentrazione target di emoglobina in due studi era >13 g/dl; nei restanti tre studi era 12-14 g/dl. Nello studio in aperto non c’erano differenze in termini di sopravvivenza tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i controlli. Nei quattro studi controllati l’hazard ratio per la sopravvivevenza globale era compreso tra 1.25 e 2.47 in favore dei controlli. Questi studi hanno dimostrato uninspiegabile aumento, statisticamente significativo, della mortalità dei pazienti anemici oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto ai controlli. L’esito della sopravvivenza globale dei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto al controllo non poteva essere spiegato in modo soddisfacente dalla differenza nell’incidenza delle trombosi e delle complicanze ad esse correlate.
È stata inoltre effettuata una revisione sistematica con il coinvolgimento di 9000 pazienti oncologici partecipanti a 57 studi clinici. La meta-analisi dei dati di sopravvivenza globale ha prodotto un hazard ratio stimata di 1.08 a favore dei controlli (95% CI: 0.99, 1.18; 42 studi clinici e 8.167 pazienti). Un incremento del rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1.67, 95% CI: 1.35, 2.06, 35 studi clinici e 6.769 pazienti) è stato osservato in pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante.
Esiste un aumento del rischio di eventi tromboembolici in pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante e non si può escludere un impatto negativo sulla sopravvivenza. Data la scarsa presenza di pazienti con tali caratteristiche nei dati analizzati, non è chiaro quanto questi risultati si possano applicare a pazienti oncologiciin chemioterapia, trattati con eritropoietina umana ricombinante per raggiungere concentrazioni di emoglobina < 13 g/dl.
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• Via di somministrazione e.v.
L'emivita di epoetina alfa dopo somministrazioni ripetute, è di circa 4 ore nei volontari sani, mentre è pari a circa 5 ore in pazienti affetti da insufficienza renale. Nei bambini è stata riportata un'emivita di circa 6 ore.
• Via di somministrazione s.c.
Dopo somministrazione sottocutanea i livelli sierici sono molto più bassi di quelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono il picco fra la 12a e la 18a ora. Le concentrazioni massime sono sempre molto più basse di quelle raggiunte per via endovenosa (approssimativamente 1/20).
Non si verificano fenomeni di accumulo: i livelli rimangono gli stessi, sia che vengano determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l'ultima iniezione.
L'emivita per somministrazione sottocutanea è difficilmente valutabile ed è di circa 24 ore.
La biodisponibilità della eritropoietina iniettata per via sottocutanea è molto più bassa di quella per via endovenosa: circa il 20%.
In alcuni studi tossicologici in cani e ratti, ma non nelle scimmie, la terapia con epoetina alfa è stata associata ad una condizione subclinica di fibrosi del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell'insufficienza renale cronica nell'uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario oppure essere determinata da fattori ignoti. In uno studio su pazienti emodializzati trattati con epoetina alfa per 3 anni, l'incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata superiore a quella del gruppo di pazienti dializzati di controllo non trattati con epoetina alfa).
In studi condotti su animali, a dosi settimanali pari a circa 20 volte la dose raccomandata nell’uomo, è stato dimostrato che epoetina alfa diminuisce il peso fetale, ritarda l'ossificazione e aumenta la mortalità fetale. Questi effetti sono considerati come secondari ad un ridotto incremento di peso materno.
Epoetina alfa non ha evidenziato proprietà mutagene sia nelle colture cellulari batteriche e di mammifero, sia nel test del micronucleo in vivo nei topi.
Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenesi. In letteratura sono riportati risultati conflittuali relativamente alla possibilità che le eritropoietine svolgano una attività di proliferazione sulle cellule tumorali. Queste osservazioni derivano da dati in vitro da campioni di tumori umani, ma sono di incerto significato nella pratica clinica.
Polisorbato 80
Glicina
Acqua per preparazioni iniettabili.
Eccipienti con azione o effetto noti (presenti in questo prodotto ad una concentrazione <1 mmol
Sodio fosfato monobasico diidrato
Sodio fosfato bibasico diidrato
Sodio cloruro
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
18 mesi.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tale range di temperatura deve essere garantito fino al momento della somministrazione al paziente.
Conservare nel contenitore originale per proteggere il prodotto dalla luce.
Non congelare o agitare.
Per uso ambulatoriale. EPREX può essere tirato fuori dal frigorifero ma deve essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola volta e per un periodo massimo di 3 giorni.
0.5 ml (1000 UI) di soluzione iniettabile in una siringa preriempita (vetro tipo I) con stantuffo (gomma rivestita con teflon) e ago con custodia (gomma con rivestimento in polipropilene) e dispositivo di sicurezza per l’ago (copoliestere e policarbonato) attaccati alla siringa – confezione da 1.
Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci.
Prima dell’uso, togliere la siringa dal frigo e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente. Questo di solito richiede 15-30 minuti.
Il prodotto non deve essere utilizzato e deve essere gettato in caso di:
- confezione manomessa;
- soluzione colorata o in presenza di particelle;
- avvenuto congelamento (anche sospetto);
- guasto al frigorifero.
Prodotto monouso. Non somministrare più di una dose per siringa dopo aver eliminato la quantità di soluzione non desiderata dalla siringa. Vedere paragrafo 3. Come usare EPREX (istruzioni per effettuare l’iniezione) del foglio illustrativo.
Le siringhe preriempite sono dotate di un dispositivo di sicurezza per l’ago in modo da preveniere il rischio di puntura da ago. Il foglio illustrativo contiene tutte le informazioni per l’impiego e la manipolazione delle siringhe preriempite.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
JANSSEN-CILAG SpA, via M.Buonarroti, 23 - 20093 Cologno Monzese (MI)
Confezione da 1 siringa preriempita con dispositivo di sicurezza per l’ago da1000 UI/0,5 ml 027015142/M
Maggio 1989
Rinnovo AIC: 4 Agosto 2008
Giugno 2009