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ERBITUX 5 mg/ml soluzione per infusione
Ogni ml di soluzione per infusione contiene 5 mg di cetuximab. Ogni flaconcino contiene 10 ml, 20 ml, 50 ml o 100 ml.
Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 prodotto in una linea cellulare di mammifero (Sp2/0) mediante tecniche di DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione.
Soluzione incolore.
Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wild-type)
• in combinazione con chemioterapia;
• in monoterapia nei pazienti nei quali sia fallita la terapia a base di oxaliplatino e irinotecan e che siano intolleranti a irinotecan.
Erbitux è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose di testa e collo
• in combinazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata
• in combinazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica.
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Erbitux deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici. È richiesto uno stretto controllo durante l’infusione e per almeno un’ora dopo la fine dell’infusione. Deve essere assicurata la disponibilità di attrezzature per la rianimazione.
Posologia
Prima della prima infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e un corticosteroide. Questa premedicazione è raccomandata prima di tutte le infusioni successive.
Erbitux viene somministrato una volta alla settimana in tutte le indicazioni. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per m² di superficie corporea. Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg di cetuximab per m² ciascuna.
Carcinoma del colon-retto
Nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, cetuximab è utilizzato in combinazione con chemioterapia o in monoterapia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di effettuare la ricerca dello stato mutazionale del gene KRAS presso un laboratorio competente che utilizzi un metodo di analisi validato.
Per il dosaggio o le modifiche posologiche raccomandate degli agenti chemioterapici usati in combinazione, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi medicinali. Tali medicinali non devono essere somministrati prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.
Si raccomanda di continuare il trattamento con cetuximab fino a che non vi sia progressione della malattia.
Carcinoma a cellule squamose di testa e collo
Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato, cetuximab è utilizzato in concomitanza con radioterapia. Si raccomanda di iniziare la terapia con cetuximab una settimana prima della radioterapia, proseguendo la terapia fino al termine del periodo previsto per la radioterapia.
Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo ricorrente e/o metastatico, cetuximab è utilizzato in combinazione con chemioterapia a base di platino, seguita da cetuximab come terapia di mantenimento fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). La chemioterapia non deve essere somministrata prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab.
Modo di somministrazione
Erbitux 5 mg/ml viene somministrato per via endovenosa mediante una pompa per infusione, fleboclisi a goccia o una pompa a siringa (per le istruzioni per l’impiego, vedere paragrafo 6.6).
Per la dose iniziale, il tempo di infusione raccomandato è di 120 minuti. Per le dosi settimanali successive, il tempo di infusione raccomandato è di 60 minuti. La velocità massima di infusione non deve superare i 10 mg/min.
Popolazioni speciali
Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafo 4.4).
Cetuximab non è stato studiato in pazienti con alterazioni ematologiche preesistenti (vedere paragrafo 4.4).
Negli anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose, tuttavia l’esperienza nei pazienti di età pari a 75 anni o superiore è limitata.
Popolazione pediatrica
Non c’è esperienza sull’uso di Erbitux nei bambini (vedere paragrafo 4.4).
Erbitux è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità grave (grado 3 o 4) a cetuximab.
Prima di iniziare il trattamento combinato, si devono esaminare le controindicazioni relative agli agenti chemioterapici usati in combinazione o quelle relative alla radioterapia.
Reazioni correlate all’infusione
Se si verifica una reazione correlata all’infusione da lieve a moderata, la velocità di infusione può essere diminuita. Si raccomanda che la velocità di infusione rimanga al valore ridotto anche per tutte le infusioni successive.
Sono state riportate reazioni gravi correlate all’infusione in pazienti trattati con cetuximab (vedere paragrafo 4.8). I sintomi di solito si sono verificati durante la prima infusione e fino ad un’ora dopo il termine dell’infusione, ma possono verificarsi anche dopo diverse ore o con le infusioni successive. Si raccomanda di avvertire i pazienti della possibilità di insorgenza tardiva dei sintomi, e di istruirli a contattare il medico nel caso si verifichino sintomi di reazione correlata all’infusione. Il verificarsi di una reazione grave correlata all’infusione richiede l’interruzione immediata e permanente del trattamento con cetuximab e può rendere necessario un trattamento di emergenza.
Un’attenzione particolare è raccomandata nei pazienti con performance status ridotto e malattie cardiopolmonari preesistenti.
Alterazioni dell’apparato respiratorio
Sono stati riportati casi singoli di alterazioni polmonari interstiziali, la cui correlazione causale con cetuximab non è nota. Se si diagnostica una malattia polmonare interstiziale, la somministrazione di cetuximab deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato in maniera appropriata.
Reazioni cutanee
Se si verifica una reazione cutanea grave (≥ grado 3; US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), la terapia con cetuximab deve essere sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo se la reazione si è ridotta al grado 2 (vedere paragrafo 4.8).
Se la reazione cutanea grave si è verificata per la prima volta, il trattamento può essere ripreso senza cambiamenti di dosaggio.
Se si verificano reazioni cutanee gravi una seconda o terza volta, la terapia con cetuximab deve essere nuovamente sospesa. Il trattamento può essere ripreso solo a un dosaggio più basso (200 mg/m² dopo la seconda volta e 150 mg/m² dopo la terza), se la reazione si è ridotta al grado 2.
Se reazioni cutanee gravi si verificano una quarta volta o non si riducono al grado 2 durante la sospensione del trattamento, è necessaria l’interruzione permanente della terapia con cetuximab.
Alterazioni elettrolitiche
Si verificano frequentemente riduzioni progressive dei livelli di magnesio nel siero che possono portare fino a ipomagnesiemia grave. L’ipomagnesiemia è reversibile dopo l’interruzione del trattamento con cetuximab. Inoltre, come conseguenza della diarrea può insorgere ipokaliemia. È anche possibile che insorga ipocalcemia; in particolare, in combinazione con chemioterapia a base di platino, è possibile un aumento della frequenza di ipocalcemia grave.
Si raccomanda di controllare il livello degli elettroliti nel siero prima e, periodicamente, durante il trattamento con cetuximab. Si consiglia una terapia di ripristino degli elettroliti, a seconda della necessità.
Neutropenia e complicazioni infettive associate
Pazienti che ricevono cetuximab in combinazione con chemioterapia a base di platino presentano un rischio maggiore di insorgenza di neutropenia grave, che può portare a successive complicazioni infettive quali neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Si raccomanda di monitorare attentamente questi pazienti, in particolare quelli che mostrano lesioni cutanee, mucosite o diarrea, che possono facilitare l’insorgenza di infezioni (vedere paragrafo 4.8).
Popolazioni speciali
Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi ≤ 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore di normalità).
Cetuximab non è stato studiato in pazienti con uno o più dei seguenti valori di laboratorio:
• emoglobina < 9 g/dl
• leucociti < 3.000/mm³
• neutrofili < 1.500/mm³
• piastrine < 100.000/mm³
Vi è un’esperienza limitata nell’uso di cetuximab in combinazione con radioterapia nel carcinoma del colon-retto.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di cetuximab in pazienti pediatrici con età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.
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In combinazione con chemioterapia a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia grave o di neutropenia grave; rispetto alla chemioterapia a base di platino in monoterapia, questo può provocare un aumento della frequenza di complicazioni infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite e sepsi (vedere paragrafo 4.4).
In combinazione con 5-fluorouracile infusionale, la frequenza di ischemia cardiaca, ivi incluso infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, e la frequenza della sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) sono risultate aumentate rispetto a quelle osservate con 5-fluorouracile infusionale.
Uno studio specifico di interazione ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab rimangono inalterate dopo cosomministrazione di una singola dose di irinotecan (350 mg/m² di superficie corporea). Analogamente, la farmacocinetica di irinotecan non si modificava dopo cosomministrazione di cetuximab.
Non sono stati eseguiti altri studi specifici di interazione con cetuximab nell’uomo.
L’EGFR è coinvolto nello sviluppo fetale. Un numero limitato di osservazioni negli animali indicano un passaggio placentare di cetuximab, ed è stato riscontrato che altri anticorpi IgG1 attraversano la barriera placentare. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni. Tuttavia, dipendentemente dalla dose, è stato osservato un aumento dell’incidenza di aborti (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sufficienti su donne in gravidanza o durante l’allattamento.
In caso di gravidanza, o nelle donne che non impiegano metodi contraccettivi adeguati, si raccomanda vivamente la somministrazione di Erbitux solo se il beneficio atteso per la madre giustifica un potenziale rischio per il feto.
Si raccomanda che le donne non allattino durante il trattamento con Erbitux e per due mesi dopo l’ultima dose, poiché non è noto se cetuximab viene escreto nel latte materno.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Se si verificano sintomi correlati al trattamento che alterano la capacità di concentrazione e reazione, si raccomanda che il paziente non guidi veicoli o usi macchinari fino a remissione dei sintomi.
I principali effetti indesiderati di cetuximab sono reazioni cutanee, che si verificano in più dell’80% dei pazienti, ipomagnesiemia, che si osserva in più del 10% dei pazienti, e reazioni correlate all’infusione, che si manifestano con sintomi da lievi a moderati in più del 10% dei pazienti e con sintomi gravi in più dell’1% dei pazienti.
Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Un asterisco (*) indica che informazioni aggiuntive sull’effetto indesiderato sono riportate in calce alla tabella.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4).
Comune: disidratazione, in particolare come conseguenza di diarrea o di mucosite; ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4); anoressia, che può causare riduzione del peso corporeo.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Patologie dell’occhio
Comune: congiuntivite.
Non comune: blefarite, cheratite.
Patologie vascolari
Non comune: trombosi venosa profonda.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: embolia polmonare.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea, vomito.
Patologie epatobiliari
Molto comune: incremento dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT, AP).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: reazioni cutanee*.
Frequenza non nota: superinfezionedelle lesioni cutanee*.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: reazioni lievi o moderate correlate all’infusione*; mucosite da lieve a moderata, che può condurre fino all’epistassi.
Comune: reazioni gravi correlate all’infusione*, affaticamento.
Altre informazioni
Complessivamente, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi.
Reazioni correlate all’infusione
Sono molto comuni le reazioni lievi o moderate correlate all’infusione, comprendenti sintomi quali febbre, brividi, capogiro o dispnea, che si manifestano prevalentemente in stretta relazione temporale alla prima infusione di cetuximab.
Reazioni gravi correlate all’infusione possono verificarsi comunemente e in rari casi con esito letale. In genere si manifestano durante o entro un’ora dall’infusione iniziale di cetuximab, ma possono anche verificarsi dopo diverse ore o in occasione di infusioni successive. Sebbene il meccanismo sottostante non sia stato identificato, alcune di queste reazioni possono essere di natura anafilattoide/anafilattica e includere sintomi quali broncospasmo, orticaria, aumento o riduzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza o shock. In casi rari sono stati osservati angina pectoris, infarto miocardico o arresto cardiaco.
Per la gestione clinica delle reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafo 4.4.
Reazioni cutanee
Si possono verificare reazioni cutanee in più dell’80% dei pazienti; si manifestano principalmente come rash acneiforme e/o, meno di frequente, come prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni a carico delle unghie (per es. paronichia). Circa il 15% delle reazioni cutanee sono gravi, inclusi singoli casi di necrosi cutanea. La maggior parte delle reazioni cutanee si sviluppano entro le prime tre settimane di terapia. Se si eseguono gli aggiustamenti della dose raccomandati (vedere paragrafo 4.4), generalmente esse si risolvono senza sequele nel periodo successivo alla sospensione del trattamento. Secondo i criteri NCI-CTC, le reazioni cutanee di grado 2 sono caratterizzate da rash che interessa fino al 50% della superficie corporea, mentre quelle di grado 3 interessano il 50% o più della superficie corporea.
Le lesioni cutanee indotte da cetuximab possono predisporre i pazienti a superinfezioni (ad es. da S. aureus), che possono portare a complicazioni, ad es. cellulite, erisipela oppure, con possibile esito letale, sindrome stafilococcica della cute ustionata o sepsi.
Trattamento combinato
Quando cetuximab viene usato in combinazione con agenti chemioterapici, fare riferimento anche alle informazioni relative al rispettivo prodotto.
In combinazione con chemioterapia a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia grave o di neutropenia grave; rispetto alla chemioterapia a base di platino in monoterapia, questo può provocare un aumento della frequenza di complicazioni infettive, quali neutropenia febbrile, polmonite e sepsi (vedere paragrafo 4.4).
In combinazione con 5-fluorouracile infusionale, la frequenza di ischemia cardiaca, ivi incluso infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, e la frequenza della sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) sono risultate aumentate rispetto a quelle osservate con 5-fluorouracile infusionale.
In combinazione con radioterapia locale dell’area della testa e del collo, sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati tipici della radioterapia (ad es. mucosite, dermatite da radiazioni, disfagia o leucopenia, che si manifesta prevalentemente come linfocitopenia). In uno studio clinico controllato randomizzato condotto su 424 pazienti, i tassi osservati di grave dermatite acuta da radiazione e mucosite nonché di eventi tardivi correlati a radioterapia sono risultati leggermente superiori nei pazienti sottoposti a radioterapia in combinazione con cetuximab rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia.
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Ad oggi esiste un’esperienza limitata con dosi singole superiori a 400 mg/m² di superficie corporea o somministrazioni settimanali di dosi superiori a 250 mg/m² di superficie corporea. In studi clinici condotti con dosi fino a 700 mg/m² somministrate ogni 2 settimane, il profilo di sicurezza è stato conforme al profilo descritto nel paragrafo 4.8.
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC06
Meccanismo d’azione
Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 specificamente diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).
Le vie di trasduzione del segnale dipendenti dall’EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell’angiogenesi, della migrazione cellulare e dell’invasione/metastasi cellulare.
Cetuximab si lega all’EGFR con un’affinità che è circa 5-10 volte più alta di quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame con i ligandi endogeni dell’EGFR, inibendo così la funzione del recettore. Esso inoltre induce l’internalizzazione dell’EGFR, il che può provocare la down-regulation dell’EGFR stesso. Cetuximab inoltre indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC).
Cetuximab non si lega ad altri recettori facenti parte della famiglia HER.
Il prodotto proteico del proto-oncogene KRAS (omologo dell’oncogene virale del sarcoma 2 di Kirsten nel ratto) è un trasduttore centrale del segnale a valle per l’EGFR. Nei tumori, l’attivazione del gene KRAS da parte dell’EGFR contribuisce ad un aumento della proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori pro-angiogenici mediate da EGFR.
Il gene KRAS è uno degli oncogeni attivati più di frequente nei tumori umani. Le mutazioni del gene KRAS in determinati “punti caldi” (principalmente i codoni 12 e 13) comportano l’attivazione costitutiva della proteina KRAS indipendentemente dai segnali dell’EGFR.
Effetti farmacodinamici
In esperimenti sia in vitro che in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi di cellule tumorali umane che esprimono l’EGFR. In vitro cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali, e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo cetuximab inibisce l’espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e causa una riduzione della neo-vascolarizzazione tumorale e delle metastasi.
Immunogenicità
Lo sviluppo di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) è un effetto di classe degli anticorpi monoclonali chimerici. I dati attuali sullo sviluppo degli anticorpi HACA sono limitati. Nel complesso, titoli misurabili di HACA sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti studiati, con incidenza compresa tra 0% e 9,6% negli studi condotti nelle indicazioni in oggetto. Ad oggi non sono disponibili dati conclusivi circa l’effetto neutralizzante di HACA su cetuximab. La comparsa di HACA non è stata correlata al verificarsi di reazioni di ipersensibilità o di qualsiasi altro effetto indesiderato di cetuximab.
Carcinoma del colon-retto
Per determinare l’espressione dell’EGFR nel materiale tumorale è stato utilizzato un test diagnostico immunoistochimico (EGFR pharmDx). Il tumore veniva considerato esprimente l’EGFR se poteva essere identificata almeno una cellula colorata. Circa il 75% dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto selezionati per gli studi clinici presentavano un tumore esprimente l’EGFR ed erano quindi considerati idonei ad essere trattati con cetuximab. L’efficacia e la sicurezza di cetuximab non sono state documentate in pazienti con tumori in cui l’EGFR non è stato determinato.
Nel carcinoma metastatico del colon-retto, l’incidenza delle mutazioni del gene KRAS è compresa tra il 30 e il 50%. Dati recenti dimostrano che i pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto indotto dal gene KRAS non mutato hanno una possibilità significativamente maggiore di trarre beneficio dal trattamento con cetuximab o da una combinazione di cetuximab e chemioterapia.
Cetuximab in monoterapia o in combinazione con chemioterapia è stato valutato in 5 studi clinici controllati randomizzati e in diversi studi di supporto. I 5 studi randomizzati sono stati condotti con un totale di 3.734 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, con espressione rilevabile di EGFR e performance status ECOG ≤ 2. La maggior parte dei pazienti inclusi nello studio aveva un performance status ECOG ≤ 1. In tutti gli studi, cetuximab è stato somministrato come descritto nel paragrafo 4.2.
Lo stato del gene KRAS è stato riconosciuto come fattore predittivo per il trattamento con cetuximab in 4 degli studi controllati randomizzati. Lo stato mutazionale del gene KRAS era disponibile per 1.261 pazienti. Solo nello studio EMR 62 202-007 non è stato possibile eseguire un’analisi.
Cetuximab in combinazione con chemioterapia
EMR 62 202-013: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile infusionale/acido folinico (5-FU/AF) (599 pazienti) rispetto alla sola chemioterapia (599 pazienti). La proporzione di pazienti affetti da tumore con gene KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS è risultata essere del 64%.
I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:
| | Popolazione generale | Popolazione con gene KRAS non mutato |
| Variabile/statistica | Cetuximab più FOLFIRI | FOLFIRI | Cetuximab più FOLFIRI | FOLFIRI |
| (N=599) | (N=599) | (N=172) | (N=176) |
| ORR |
| % (95% CI) | 46,9 | (42,9; 51,0) | 38,7 | (34,8; 42,8) | 59,3 | (51,6; 66,7) | 43,2 | (35,8; 50,9) |
| valore p | 0,0038 | 0,0025 |
| PFS |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,85 (0,726; 0,998) | 0,68 (0,501; 0,934) |
| valore p | 0,0479 | 0,0167 |
CI = confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più 5-FU/AF infusionale, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione
EMR 62 202-047: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto trattamenti precedenti per la patologia metastatica, ha confrontato la combinazione di cetuximab e oxaliplatino più 5-fluorouracile infusionale/acido folinico (169 pazienti) rispetto alla sola chemioterapia (168 pazienti). La proporzione di pazienti affetti da tumore con gene KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS è risultata essere del 58%.
I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:
| | Popolazione generale | Popolazione con gene KRAS non mutato |
| Variabile/statistica | Cetuximab più FOLFOX | FOLFOX | Cetuximab più FOLFOX | FOLFOX |
| (N=169) | (N=168) | (N=61) | (N=73) |
| ORR |
| % (95% CI) | 45,6 | (37,9; 53,4) | 35,7 | (28,5; 43,5) | 60,7 | (47,3; 72,9) | 37,0 | (26,0; 49,1) |
| valore p | 0,064 | 0,011 |
| PFS |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,93 (0,70; 1,23) | 0,57 (0,35; 0,91) |
| valore p | 0,6170 | 0,0163 |
CI = confidence interval, intervallo di confidenza, FOLFOX = oxaliplatino più 5-FU/AF infusionale, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione
CA225006: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano già ricevuto, per la patologia metastatica, un trattamento iniziale di combinazione con oxaliplatino più fluoropirimidina, ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (648 pazienti) rispetto a irinotecan in monoterapia (650 pazienti). La proporzione di pazienti affetti da tumore con gene KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS è risultata essere del 64%.
In questo studio non è stato possibile rilevare una differenza significativa nel tempo di sopravvivenza globale. Conseguentemente alla progressione della malattia è stato iniziato un trattamento con agenti che hanno come bersaglio l’EGFR nel 50% dei pazienti nel braccio con irinotecan in monoterapia, trattamento che molto probabilmente ha influenzato i risultati sulla sopravvivenza. Il tasso di risposta obiettiva e il tempo di sopravvivenza libero da progressione sono stati significativamente migliorati con cetuximab. Comunque questi risultati devono essere interpretati con cautela, dal momento che non è stata condotta nessuna revisione indipendente dei dati di imaging.
EMR 62 202-007: questo studio randomizzato, condotto con pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto dopo fallimento del trattamento a base di irinotecan per la patologia metastatica come ultimo trattamento prima dell’inserimento nello studio, ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).
La combinazione di cetuximab e irinotecan rispetto a cetuximab in monoterapia ha ridotto il rischio complessivo di progressione della malattia del 46% e ha aumentato in misura significativa il tasso di risposta obiettiva. Nello studio randomizzato, il miglioramento del tempo di sopravvivenza globale non ha raggiunto una significatività statistica; tuttavia, nel trattamento di follow-up, quasi il 50% dei pazienti del braccio di cetuximab in monoterapia ha ricevuto cetuximab e irinotecan in combinazione dopo la progressione della malattia: ciò può aver influenzato il tempo di sopravvivenza globale.
Cetuximab in monoterapia
CA225025: questo studio randomizzato, condotto con pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano ricevuto trattamenti precedenti a base di oxaliplatino, irinotecan e fluoropirimidina per la patologia metastatica, ha confrontato l’aggiunta di cetuximab in monoterapia alla migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (287 pazienti) rispetto alla sola migliore terapia di supporto (285 pazienti). La proporzione di pazienti affetta da tumore con gene KRAS non mutato rispetto alla popolazione di pazienti valutabile per lo stato del gene KRAS è risultata essere del 59%.
L’aggiunta di cetuximab alla migliore terapia di supporto ha ridotto il rischio complessivo di decesso nella popolazione generale dello studio del 23% e il rischio complessivo di progressione della malattia del 32%. Dati preliminari da pazienti affetti da tumore con gene KRAS non mutato mostrano un effetto benefico più pronunciato di cetuximab sul tempo di sopravvivenza globale e sul tempo di sopravvivenza libera da progressione.
Carcinoma a cellule squamose di testa e collo
Non è stato eseguito nessun test immunoistochimico per la determinazione dell’espressione dell’EGFR poiché oltre il 90% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo presentano tumori che esprimono l’EGFR.
Cetuximab in combinazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata
EMR 62 202-006: questo studio randomizzato ha posto a confronto la combinazione di cetuximab e radioterapia (211 pazienti) con la sola radioterapia (213 pazienti), in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato. La somministrazione di cetuximab è iniziata una settimana prima della radioterapia alle dosi descritte nel paragrafo 4.2 fino alla fine del periodo della radioterapia.
I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:
| Variabile/statistica | Radioterapia più cetuximab | Sola radioterapia |
| | (N=211) | (N=213) |
| Controllo locoregionale |
| mesi, mediana (95% CI) | 24,4 | (15,7; 45,1) | 14,9 | (11,8; 19,9) |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,68 (0,52; 0,89) |
| valore p | 0,005 |
| OS |
| mesi, mediana (95% CI) | 49,0 | (32,8; 62,6+) | 29,3 | (20,6; 42,8) |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,74 (0,56; 0,97) |
| valore p | 0,032 |
CI = confidence interval, intervallo di confidenza; OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale; un “+” indica che, al cut-off, il limite superiore non è stato raggiunto.
Pazienti con buona prognosi, come indicato dallo stadio del tumore, dall’indice di performance status secondo Karnofsky (KPS) e dall’età, hanno ottenuto un beneficio più pronunciato quando cetuximab è stato aggiunto alla radioterapia. Non è stato possibile dimostrare alcun beneficio clinico in pazienti con KPS ≤ 80 di età pari a 65 anni o superiore.
L’uso di cetuximab in combinazione con la chemio-radioterapia non è stato finora adeguatamente valutato. Perciò, un rapporto rischio-beneficio per questa combinazione non è stato ancora stabilito.
Cetuximab in combinazione con chemioterapia a base di platino nella malattia ricorrente e/o metastatica
EMR 62 202-002: questo studio randomizzato, in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo ricorrente e/o metastatico che non avevano ricevuto alcun trattamento chemioterapico precedente per questa malattia, ha posto a confronto la combinazione di cetuximab e cisplatino o carboplatino più 5-fluorouracile infusionale (222 pazienti) con la stessa chemioterapia da sola (220 pazienti). Il trattamento nel braccio con cetuximab consisteva in chemioterapia a base di platino in combinazione con cetuximab, per un massimo di 6 cicli, seguita da cetuximab come terapia di mantenimento fino a progressione della malattia.
I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:
| Variabile/ statistica | Cetuximab più CTX | CTX |
| (N=222) | (N=220) |
| OS |
| mesi, mediana (95% CI) | 10,1 (8,6; 11,2) | 7,4 (6,4; 8,3) |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,797 (0,644; 0,986) |
| valore p | 0,0362 |
| PFS |
| mesi, mediana (95% CI) | 5,6 (5,0; 6,0) | 3,3 (2,9; 4,3) |
| Rapporto di rischio (95% CI) | 0,538 (0,431; 0,672) |
| valore p | <0,0001 |
| ORR |
| % (95% CI) | 35,6 (29,3; 42,3) | 19,5 (14,5; 25,4) |
| valore p | 0,0001 |
CI = confidence interval, intervallo di confidenza, CTX = chemioterapia a base di platino, ORR = objective response rate, tasso di risposta obiettiva, OS = overall survival time, tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time, tempo di sopravvivenza libero da progressione
Pazienti con buona prognosi, come indicato dallo stadio del tumore, dall’indice di performance status secondo Karnofsky (KPS) e dall’età, hanno ottenuto un beneficio più pronunciato quando cetuximab è stato aggiunto alla chemioterapia a base di platino. A differenza del tempo di sopravvivenza libero da progressione, non è stato possibile dimostrare alcun beneficio in pazienti con KPS ≤ 80 di età pari a 65 anni o superiore.
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La farmacocinetica di cetuximab è stata valutata in studi clinici in cui cetuximab è stato somministrato in monoterapia o in combinazione con chemioterapia o radioterapia concomitanti. Le infusioni endovenose di cetuximab hanno mostrato una farmacocinetica dose-dipendente a dosi settimanali comprese tra 5 e 500 mg/m² di superficie corporea.
Quando cetuximab è stato somministrato a una dose iniziale di 400 mg/m² di superficie corporea, il volume medio di distribuzione è risultato all’incirca equivalente allo spazio vascolare (2,9 l/m², con un range fra 1,5 e 6,2 l/m²). La Cmax media (± deviazione standard) era 185±55 mcg per ml. La clearance media era 0,022 l/h per m² di superficie corporea. Cetuximab ha una lunga emivita di eliminazione, con valori variabili da 70 a 100 ore alla dose di mantenimento.
Le concentrazioni sieriche di cetuximab raggiungevano livelli stabili dopo tre settimane in monoterapia. Le concentrazioni massime medie di cetuximab erano di 155,8 mcg per ml nella settimana 3 e 151,6 mcg per ml nella settimana 8, mentre le corrispondenti concentrazioni minime medie erano rispettivamente di 41,3 e 55,4 mcg per ml. In uno studio di cetuximab somministrato in combinazione con irinotecan, i livelli minimi medi di cetuximab erano 50,0 mcg per ml nella settimana 12 e 49,4 mcg per ml nella settimana 36.
Sono state descritte diverse vie metaboliche che possono intervenire nel metabolismo degli anticorpi. Tutte queste vie comportano la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, e cioè piccoli peptidi o amminoacidi.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Un’analisi integrata su tutti gli studi clinici ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab non sono influenzate da razza, età, sesso, funzionalità epatica o renale.
Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica ≤1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi ≤5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina ≤1,5 volte il limite superiore di normalità).
In studi di tossicità in scimmie Cynomolgus (uno studio di tossicità cronica a dosi ripetute e uno studio di sviluppo embrio-fetale), le alterazioni cutanee dose-dipendenti, a partire da livelli di dose equivalenti a quelli usati nell’uomo, sono state il principale effetto riscontrato.
Uno studio di tossicità embrio-fetale in scimmie Cynomolgus non ha rilevato segni di teratogenicità. Tuttavia, a seconda della dose, è stato osservato un aumento dell’incidenza di aborti.
Dati preclinici su genotossicità e tolleranza locale, comprendenti la somministrazione accidentale per vie diverse dall’infusione stabilita, non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo.
Non sono stati eseguiti studi specifici su animali per stabilire il potenziale cancerogeno di cetuximab o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile e femminile.
Non sono stati eseguiti studi di tossicità con cetuximab e agenti chemioterapici in cosomministrazione.
Ad oggi non sono disponibili dati preclinici sull’effetto di cetuximab sulla guarigione delle ferite. In modelli preclinici, è stato peraltro riscontrato che gli inibitori selettivi della tirosin-chinasi associata all’EGFR ritardano la guarigione delle ferite.
Sodio cloruro
Glicina
Polisorbato 80
Acido citrico monoidrato
Sodio idrossido
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Deve essere utilizzata una linea di infusione separata.
3 anni.
La stabilità chimico-fisica nelle condizioni d’uso di Erbitux 5 mg/ml è stata dimostrata per 48 ore a 25°C, se la soluzione viene preparata come descritto nel paragrafo 6.6.
Erbitux non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo l’apertura. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2 - 8°C, a meno che l’apertura sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo l’apertura vedere paragrafo 6.3.
10 ml, 20 ml, 50 ml o 100 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I), con tappo (gomma bromobutile rivestita con Flurotec) e sigillo (alluminio/polipropilene).
Confezione da 1 flaconcino.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Erbitux può essere somministrato mediante fleboclisi a goccia, pompa per infusione o pompa a siringa. Per l’infusione deve essere utilizzata una linea di infusione separata, e al termine dell’infusione la linea deve essere lavata con una soluzione sterile per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
Erbitux 5 mg/ml è compatibile
• con sacche di polietilene (PE), etil vinil acetato (EVA) o polivinil cloruro (PVC),
• con set di infusione di polietilene (PE), poliuretano (PUR), etil vinil acetato (EVA), poliolefina termoplastica (TP) o polivinil cloruro (PVC),
• con siringhe di polipropilene (PP) per pompa a siringa.
Quando si prepara l’infusione si deve prestare attenzione a garantire una manipolazione asettica.
Erbitux 5 mg/ml deve essere preparato come segue:
Per la somministrazione con pompa per infusione o fleboclisi a goccia (diluito con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)): prendere una sacca per infusione contenente soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), di volume idoneo. Calcolare il volume richiesto di Erbitux. Prelevare un volume idoneo della soluzione di cloruro di sodio dalla sacca per infusione servendosi di una siringa sterile e di un ago adatti. Prendere un’idonea siringa sterile e inserire un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino. Trasferire Erbitux nella sacca per infusione preparata precedentemente. Ripetere la procedura finché è stato raggiunto il volume calcolato. Collegare la linea di infusione, e riempire la linea con Erbitux diluito prima di iniziare l’infusione. Somministrare mediante fleboclisi a goccia o una pompa per infusione. Impostare e controllare la velocità di infusione come spiegato nel paragrafo 4.2.
Per la somministrazione con pompa per infusione o fleboclisi a goccia (non diluito): calcolare il volume richiesto di Erbitux. Prendere un’idonea siringa sterile (minimo da 50 ml) e inserire un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino. Trasferire Erbitux in un contenitore o sacca vuota sterile. Ripetere la procedura finché è stato raggiunto il volume calcolato. Collegare la linea di infusione e riempire la linea con Erbitux prima di iniziare l’infusione. Impostare e controllare la velocità di infusione come spiegato nel paragrafo 4.2.
Per la somministrazione con pompa a siringa: calcolare il volume richiesto di Erbitux. Prendere un’idonea siringa sterile e inserire un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino. Rimuovere l’ago e mettere la siringa nella pompa a siringa. Collegare la linea di infusione alla siringa, impostare e controllare la velocità come spiegato nel paragrafo 4.2 e cominciare con l’infusione dopo aver riempito la linea con Erbitux o con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Se necessario, ripetere questa procedura finché è stato infuso il volume calcolato.
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Germania
EU/1/04/281/002 - AIC n. 036584023
EU/1/04/281/003 - AIC n. 036584035
EU/1/04/281/004 - AIC n. 036584047
EU/1/04/281/005 - AIC n. 036584050
Data della prima autorizzazione: 29/06/2004
Data del rinnovo: 01/07/2009
Luglio 2009