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Esopral Sol Ini
Ogni flaconcino contiene esomeprazolo 40 mg (come sale sodico).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
Polvere per soluzione iniettabile/infusione.
Massa porosa o polvere bianca o quasi bianca.
Esopral Sol Ini per iniezione ed infusione è indicato per il trattamento antisecretorio gastrico, quando la somministrazione orale non è possibile, nei casi di:
Malattia da reflusso gastroesofageo nei pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso.
Guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei.
Prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei nei pazienti a rischio.
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I pazienti che non possono assumere farmaci per via orale, possono essere trattati per via parenterale con esomeprazolo 20-40 mg una volta al giorno. I pazienti con esofagite da reflusso devono essere trattati con 40 mg una volta al giorno. I pazienti con malattia da reflusso sintomatica devono assumere una dose di 20 mg una volta al giorno.
Per la guarigione delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei, la dose usuale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei, i pazienti a rischio devono essere trattati con 20 mg una volta al giorno.
Usualmente la durata del trattamento per via endovenosa è breve e il passaggio alla terapia orale deve avvenire appena possibile.
Modalità di somministrazione
Iniezione
Dose da 40 mg
La soluzione ricostituita deve essere somministrata come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.
Dose da 20 mg
Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come iniezione endovenosa della durata di circa 3 minuti. La soluzione inutilizzata deve essere scartata.
Infusione
Dose da 40 mg
La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10-30 minuti.
Dose da 20 mg
Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10-30 minuti. La soluzione inutilizzata deve essere scartata.
Bambini e adolescenti
Esopral Sol Ini non deve essere impiegato nei bambini in quanto non sono disponibili dati.
Pazienti con alterata funzionalità renale
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari adattamenti di dosaggio.
In considerazione della limitata esperienza clinica, i pazienti con grave insufficienza renale devono essere trattati con cautela (vedere parte 5.2).
Pazienti con alterata funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata non è richiesto nessun adattamento della dose. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non deve essere superata la dose massima giornaliera di 20 mg di Esopral Sol Ini (vedere parte 5.2).
Anziani
Negli anziani non è necessario modificare il dosaggio.
Ipersensibilità al principio attivo esomeprazolo o verso altri sostituti benzimidazolici o a qualunque degli eccipienti della specialità medicinale.
Esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).
In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto la terapia con Esopral Sol Ini può alleviare i sintomi e ritardare una corretta diagnosi.
Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere parte 5.1)
La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.
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Influenza di esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci
Prodotti medicinali con assorbimento dipendente dal pH
La ridotta acidità intragastrica correlata al trattamento con esomeprazolo può aumentare o diminuire l’assorbimento di alcuni farmaci se il loro meccanismo di assorbimento è influenzato dall’acidità gastrica. Come osservato per altri inibitori della secrezione acida o antiacidi, l’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo può diminuire durante il trattamento con esomeprazolo.
Sono state riportate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. La rilevanza clinica e i meccanismi di tali interazioni non sono sempre noti. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono attraverso inibizione del CYP2C19. è stata riportata una diminuzione dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir quando somministrati con omeprazolo e pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata.
La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg/die) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg nei volontari sani determina una sostanziale riduzione dell’esposizione ad atazanavir (una diminuzione di circa il 75% dell’AUC, Cmax e Cmin). Un aumento della dose di atazanavir a 400 mg non compensa l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20mg/die), atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani è risultata in una diminuzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir in confronto con l’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/die senza omeprazolo 20 mg/die. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg/die) ha ridotto l’AUC, la Cmax e la Cmin medi di nelfinavir del 36–39% e l’AUC, la Cmax e la Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%. Sono stati riportati aumentati livelli sierici (80-100%) di saquinavir (in co-somministrazione con ritonavir) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg/die). Il trattamento con omeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in co-somministrazione con ritonavir) e amprenavir (in co-somministrazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con e senza co-somministrazione di ritonavir). Il trattamento con omeprazolo 40 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (in co-somministrazione con ritonavir). La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata e la co-somministrazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata a causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo.
Farmaci metabolizzati dal CYP2C19
Esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, CYP2C19. Quando esomeprazolo è associato ad altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono essere aumentate e può rendersi necessaria una riduzione delle dosi. Il trattamento concomitante orale di esomeprazolo 30 mg promuove una riduzione del 45% della clearance di diazepam, substrato del CYP2C19.
Il trattamento concomitante di 40 mg di esomeprazolo per via orale e fenitoina promuove nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli plasmatici di fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo. Omeprazolo (40 mg/die) aumenta la Cmax e l’AUCt di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.
La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo per via orale a pazienti in trattamento con warfarin ha evidenziato, in uno studio clinico, che i tempi di coagulazione rimanevano entro un range di normalità. Tuttavia, dopo la commercializzazione di esomeprazolo orale, durante il trattamento concomitante, sono stati riportati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR di rilevanza clinica. Il monitoraggio viene raccomandato all’inizio ed al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici.
Nei volontari sani, il trattamento concomitante di esomeprazolo 40 mg per via orale e cisapride promuove un innalzamento del 32% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t ½), ma non un aumento significativo dei picchi di concentrazione plasmatica di cisapride.
Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo somministrazione di cisapride non si è ulteriormente allungato con la associazione di cisapride ed esomeprazolo.
È stato dimostrato che esomeprazolo non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.
Influenza di altri farmaci sulla farmacocinetica di esomeprazolo
Esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. Il trattamento concomitante orale di esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.) promuove un raddoppio dell’esposizione (AUC) di esomeprazolo.
La somministrazione concomitante di esomeprazolo ed un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un’esposizione di esomeprazolo più che raddoppiata. Voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, innalza l’AUCt di omeprazolo del 280%. Un adattamento della dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in entrambe le sopra menzionate situazioni, tuttavia, deve essere preso in considerazione nei pazienti con funzionalità epatica gravemente alterata e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.
Per esomeprazolo sono disponibili dati limitati sull’esposizione in gravidanza.
Negli studi condotti negli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embriofetale. Studi condotti negli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, il parto e lo sviluppo postnatale. La prescrizione di Esopral Sol Ini a donne in gravidanza deve avvenire con cautela.
Non è noto se esomeprazolo sia escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi nelle donne che allattano, pertanto Esopral Sol Ini non deve essere usato durante l’allattamento.
È improbabile che Esopral Sol Ini influenzi la capacità di guidare o usare macchinari.
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate o sospettate durante gli studi clinici condotti con esomeprazolo somministrato per via orale o endovenosa e dopo la commercializzazione della formulazione orale. Le reazioni sono state classificate in base alla frequenza (Comuni >1/100, <1/10; Non comuni >1/1000, <1/100; Rare >1/10000, <1/1000, Molto rare <1/10000).
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:
Rare: leucopenia, trombocitopenia.
Molto rare: agranulocitosi, pancitopenia.
Alterazioni del sistema immunitario:
Rare: reazioni di ipersensibilità quali ad esempio febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
Non comuni: edema periferico.
Rare: iponatriemia.
Disturbi psichiatrici:
Non comuni: insonnia.
Rare: agitazione, confusione, depressione.
Molto rare: aggressività, allucinazioni.
Alterazioni del sistema nervoso:
Comuni: cefalea.
Non comuni: capogiri, paraestesia, sonnolenza.
Rare: disturbi del gusto.
Disturbi oculari:
Non comuni: offuscamento della vista.
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare:
Non comuni: vertigini.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino:
Rare: broncospasmo.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
Comuni: dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito.
Non comuni: secchezza della bocca.
Rare: stomatite, candidosi gastrointestinale.
Alterazioni del sistema epatobiliare:
Non comuni: innalzamento dei valori degli enzimi epatici.
Rare: epatiti con o senza ittero.
Molto rare: insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica preesistente.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni: dermatiti, prurito, rash, orticaria.
Rare: alopecia, fotosensibilizzazione.
Molto rare: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN).
Alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e osseo
Rare: artralgia, mialgia.
Molto rare: debolezza muscolare.
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Molto rare: nefrite interstiziale.
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella.
Molto rare: ginecomastia.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Rare: malessere, aumentata sudorazione.
Compromissione visiva irreversibile è stata riportata in casi isolati di pazienti, gravemente malati che hanno ricevuto omeprazolo (forma racemica) per iniezione endovenosa, specialmente in dosi elevate, ma non è stata stabilita alcuna relazione di causalità con il farmaco.
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L’esperienza sul deliberato sovradosaggio è molto limitata. Sintomi gastrointestinali e debolezza sono stati descritti in relazione all’assunzione orale di 280 mg. Dosi singole orali di 80 mg di esomeprazolo e dosi endovenose di 100 mg non hanno causato conseguenze.
Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile. Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della pompa acida.
Codice ATC: A02BC05.
Esomeprazolo è l’isomero–S di omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione specifico e selettivo. Esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a livello della cellula parietale. Entrambi gli isomeri di omeprazolo, R- e S-, hanno attività farmacodinamica simile.
Sito e meccanismo di azione
Esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K+-ATPasi - pompa acida promuovendo un’inibizione della secrezione acida basale e stimolata.
Effetti sulla secrezione acida gastrica
Dopo 5 giorni di somministrazione orale con esomeprazolo 20 mg e 40 mg il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. L’effetto osservato è simile indipendentemente dalla somministrazione orale o endovenosa di esomeprazolo.
È stata dimostrata una correlazione tra l’esposizione orale al farmaco e l’inibizione della secrezione acida usando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica.
Effetti terapeutici sull’inibizione acida
Esomeprazolo 40 mg per via orale determina la guarigione dell’esofagite da reflusso in circa il 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane.
Altri effetti correlati all’inibizione acida
Durante il trattamento con farmaci antisecretori è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di gastrina in risposta alla diminuita secrezione acida.
Un aumento del numero delle cellule ECL, possibilmente correlato ad un aumento dei livelli della gastrinemia, è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo per via orale.
Durante il trattamento orale a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche che rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida. Dette formazioni sono di natura benigna e appaiono reversibili.
La riduzione dell’acidità gastrica dovuta a qualsiasi motivo, compreso gli inibitori di pompa protonica, innalza la carica batterica gastrica, di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica puo’ portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter.
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Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente allo steady-state nei soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.
Metabolismo ed eliminazione
Esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo di esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione di idrossi- e desmetil metaboliti di esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfonato che rappresenta il principale metabolita plasmatico.
I parametri sotto riportati riflettono principalmente le farmacocinetiche negli individui rapidi metabolizzatori forniti di un enzima CYP2C19 ben funzionante.
La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 l/h dopo una singola dose e pari a circa 9 L/h dopo somministrazioni ripetute. L’emivita di eliminazione plasmatica di esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute. L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose dipendente e promuove una relazione non lineare dose-AUC dopo somministrazioni ripetute. Questa dose-dipendenza e tempo-dipendenza sono dovute alla diminuzione del primo passaggio metabolico e alla clearance sistemica ed è probabilmente dovuta all’inibizione dell’enzima CYP2C19 causata da esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfonato. Nell’intervallo di tempo tra le somministrazioni esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma e non ha tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno.
Il picco di concentrazione plasmatica media, a seguito della somministrazione ripetuta di iniezioni endovenose di esomeprazolo 40 mg, è di circa 13,6 micromol/l. Il picco di concentrazione plasmatica media, dopo una dose orale corrispondente, è di circa 4,6 micromol/l. Un leggero aumento (circa del 30%) può essere osservato nella esposizione totale dopo la somministrazione endovenosa rispetto alla somministrazione orale.
I maggiori metaboliti di esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida. Almeno l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreta come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci. Meno dell’1% del farmaco di origine si ritrova nelle urine.
Popolazione di pazienti particolari
Approssimativamente il 2,9+1.5% della popolazione, denominata lenti metabolizzatori, ha una funzionalità insufficiente dell’enzima CYP2C19. In questi individui è probabile che il metabolismo di esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4. Dopo somministrazioni orali giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’esposizione totale era approssimativamente più alta del 100% nei lenti metabolizzatori rispetto ai soggetti con l’enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia di esomeprazolo.
Il metabolismo di esomeprazolo non è significativamente modificato nei soggetti anziani (71-80 anni).
Dopo una singola somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’esposizione totale è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini. Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia di esomeprazolo.
Il metabolismo di esomeprazolo nei pazienti con alterata funzionalità epatica lieve o moderata può essere modificato. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica in cui è stato osservato un raddoppio dell’esposizione totale di esomeprazolo. Quindi nei pazienti con compromissione grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg. Esomeprazolo ed i suoi principali metaboliti non hanno alcuna tendenza all’accumulo quando vengono somministrati una volta al giorno.
Non sono stati condotti studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti di esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo di esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale ridotta.
Gli studi preclinici convenzionali di tossicità per dose singola o ripetuta, di tossicità embrio-fetale e di mutagenesi non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati per via orale con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modificazioni sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria all’inibizione acida e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti protratti nel tempo con gli inibitori della secrezione gastrica.
Sodio edetato, sodio idrossido.
Il prodotto non deve essere usato con altri farmaci ad eccezione di quelli menzionati nella parte 6.6.
2 anni in tutte le zone climatiche.
Periodo di validità dopo la ricostituzione
La stabilità chimica e fisica durante il periodo d’uso è stata dimostrata per 12 ore a 30° C. Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente.
Conservare nella confezione originale in modo da proteggere il prodotto dalla luce. I flaconcini possono tuttavia essere conservati nelle normali condizioni di luce interna, al di fuori dell’astuccio, fino a 24 ore. Non conservare al di sopra di 30° C.
Flaconcino da 5 ml in vetro borosilicato incolore, Tipo I. Chiusura con tappo bromobutilico privo di lattice, capsula di alluminio e coperchio in plastica e apertura a scatto.
Confezioni:
1 flaconcino
10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
La soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente, prima della somministrazione, per verificare la presenza di particelle in sospensione e un cambiamento di colore. Utilizzare esclusivamente la soluzione che si presenta limpida. Solo per uso singolo.
Quando viene utilizzata la dose di 20 mg, solo metà della soluzione ricostituita deve essere usata.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Iniezione
La soluzione iniettabile deve essere preparata aggiungendo 5 mL di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso al flaconcino contenente esomeprazolo.
La soluzione iniettabile così ricostituita si presenta limpida e da incolore a giallo molto pallido.
Infusione
La soluzione per infusione deve essere preparata dissolvendo il contenuto di un flaconcino di esomeprazolo fino al raggiungimento di un volume pari a 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.
La soluzione per infusione così ricostituita si presenta limpida e da incolore a giallo molto pallido.
Bracco S.p.A.
Via E. Folli, 50 - 20134 Milano
Esopral 40 mg polvere per soluzione iniettabile – 1 flaconcino – AIC 035433539/M
Esopral 40 mg polvere per soluzione iniettabile – 10 flaconcini – AIC 035433541/M
Dicembre 2004/ Giugno 2006
01/2010